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1、狼疮性肾炎病理与治疗选择,侯丕华,肾脏损害是SLE的最主要合并症,SLE肾脏受累者约占50%80%。SLE约占终末期肾脏病的1%3%。确诊SLE时，临床LN为24.24%；半年后为42.42%；一年为61.29%；二年时为72.4%；四年时高达92.31%。,LN病理分型的演变,WHO 狼疮肾炎病理类型（Appel，Silva，Pirani，1974)WHO 狼疮肾炎病理类型（Churg，1982）WHO 狼疮肾炎病理类型（Churg，1995）狼疮肾炎的病理学分型（ISN/RPS，2003）,微小系膜性LN（型）,光镜：正常免疫荧光和电镜：可见系膜区免疫复合物沉积 ISN/RPS，2003,
2、正常 A 无病变，光镜、电 镜和荧光均正常 B 光镜正常，电镜和荧光可见免疫复合物沉积 Churg，1995,系膜增生性LN（II型）,光镜：单纯的系膜区细胞或基质增生，伴系膜区免疫复合物沉积。免疫荧光或电镜：可有少量上皮下或内 皮下沉积，但光镜下上述区域无异常发现 ISN/RPS，2003,单纯性系膜增生(II型）A 轻度系膜增生 B 中度系膜增 Churg，1995,局灶性LN（III型）,活动性或非活动性病变，呈局灶性，节段性或球性血管内皮或血管外肾小球肾炎(50%的小球受累)，通常伴有局灶性内皮下免疫复合物沉积，伴或不伴系膜改变。III(A)活动性病变：局灶增生性LN。III(A/C)
3、活动性+慢性病变:局灶增生性+硬化性LNIII(C)慢性非活动性病变伴肾小球瘢痕:局灶硬化性LN ISN/RPS，2003,局灶节段性A 活动性坏死性病变B 活动性和硬化性病变C 硬化性病 Churg，1995,LN III,弥漫性LN（IV型）,活动性或非活动性之弥漫性，节段性或球性血管内皮或血管外肾小球肾炎（50%的小球受累)，通常伴有弥漫性内皮下免疫复合物沉积，伴或不伴系膜改变其中弥漫节段性LN(IV-S）是指有50%的小球存在节段性病变，节段性是指 1/2的小球血管袢受累;弥漫性球性LN（IV-G)是指50%的小球存在球性病变，包括弥漫的“白金耳”而无或少有小球增生改变者。ISN/RP
4、S，2003,弥漫性 GN，包括中重度系膜增生、毛细血管内增生、膜增生、新月体性和内皮下大量电子致密物沉积的GN Churg，1995,弥漫性LN（IV型）,IV-S(A)活动性病变:弥漫性节段性增生性LNIV-G(A)活动性病变:弥漫性球性增生性LNIV-S(A/C)活动性+慢性病变:弥漫性节段性增生性+硬化性LNIV-G(A/C)活动性+慢性病变:弥漫性球性增生性+硬化性LNIV-S(C)慢性非活动性病变伴肾小球瘢痕:弥漫性节段性硬化性LNIV-G(C)慢性非活动性病变伴肾小球瘫痕:弥漫性球性硬化性LNISN/RPS，2003,A.伴有节段性病变 A、B、C 伴有型的 A、B、C Chur
5、g，1995,LN IV型,膜性LN（V型）,球性或节段性上皮侧免疫复合物沉积的光镜及免疫荧光或电镜表现，伴或不伴系膜改变。V 型LN可合并III型或IV型LN，这时应作出复合性诊断，如V+III，V+IV等，并可进展为VI型硬化型。ISN/RPS，2003,弥漫性膜性 GN A.单纯性 B.伴有II型病变(A 或 B)(系膜增生）C.伴有III型病变(AC)（局灶节段性病变）D.伴有IV型病变(AD)（弥漫细胞增生）Churg，1995,单纯V型LN,V型IV型LN,V型III型LN,晚期的硬化性LN（VI型）,90%的小球表现为球性硬化，且不伴残余的活动性病变。2003年,50%的小球表现
6、为球性硬化。1995年,狼疮性肾炎的相对发生率,IV 49.1%V 14.4%II 14.2%V+IV 11.7%III 5.6%V+III 5.0%胡伟新等.肾脏病与透析肾移植杂志.2006,15（5）:401,活动性损害与慢性损害,活动性损害与慢性损害的程度与狼疮性肾炎的治疗和预后密切相关。目前多用Austin等人1984年提出的计分方法来衡量或评价活动性损害与慢性损害程度。,肾组织活动指数评分标准,1分 2分 3分小球 细胞数(个/球)120150 151230 230 白细胞浸润(个/球)5 核碎裂(%)a 50 袢坏死(%)a 50 白金耳(%)50 透明血栓(%)50 细胞性新月体
7、(%)a 50间质细胞浸润 少量 中等 大量动脉坏死或细胞浸润 如有,计2分指病变肾小球占肾小球总数的比例。a:计分2,肾组织慢性指数评分标准,1分 2分 3分肾小球硬化()50纤维性新月体()50肾小管萎缩 轻 中 重间质纤维化 轻 中 重小动脉内膜纤维化 如有,计2分慢性指数4时，则绝大多数患者会进入终末期尿毒症。,LN病理类型与AI、CI及SLEDAI关系,病理 例数 发生率 AI CI SLEDAI类型(%)型 4 4.0 4 0.750.5 0.50.5 5.92.2型 29 29.29 4.70.99 0.80.8 11.735.35型 14 14.14 5.291.35 1.72
8、.2 14.294.54型 40 40.40 10.452.93 3.451.85 19.487.21型 11 11.11 4.211.62 2.521.50 13.45.11型 1 1.01 2 7 7 马增伟.齐齐哈尔医学院学报.2005,26(6):671,不同类型狼疮性肾炎的肾脏表现,型：尿检查及肾功能均正常型：可出现轻度蛋白尿(多小于2g/24h)，无高血压，肾功能往往正常。型：临床表现差别较大，轻者可有蛋白尿及镜下血尿 严重的可出现肾病综合征（1/3-1/4)、肾功能受损(1/4)和高血压。,不同类型狼疮性肾炎的肾脏表现,型：临床症状较重，大量蛋白尿、显著的镜下血尿或较活动的尿沉渣
9、，半数左右为肾病综合征，高血压及肾功能损害较为常见，增殖严重者或伴大量新月体形成的可发生ARF型：76%为肾病综合征VI型：以高血压，GFR下降为明显特征,LN临床表现与组织病理学类型的关系,同一病理类型者可有不同的临床表现同一临床表现者也可属于不同的病理学类型,LN临床表现与组织病理学类型的关系,组织病理学类型（%）临床表现+无肾脏病临床表现 4030 25 5有肾脏病临床表现 7 16 65 12NS伴或不伴肾功能衰竭 1 8 70 22血尿或非肾病性蛋白 10 21 63 6,LN临床表现与组织病理学类型的关系,组织病理学类型（%）临床表现+Total尿检异常 72.4 73.7 33.
10、3 25.3 56.9 44.8 44.1肾病综合症 6.3 9.2 20.6 43.0 34.9 35.8 23急性肾炎综合症0.5 9.2 13.7 8.2 0 7.5 8.7急性肾衰 1.6 3.9 27.4 20.9 4.6 10.4 17.5慢性肾衰 0 3.9 5.0 2.5 0 1.5 3正常尿 19.3 0 0 0 3.6 0 3.3 胡伟新等.肾脏病与透析肾移植杂志，2006.15(5):401,众多的研究表明，LN临床和肾脏病理改变存在显著的不均一性和多样性，应该根据肾活检病理检查对肾小球病变进行病理分型，然后制定个体化治疗方案。,LN治疗原则,1、免疫抑制治疗：根据临床表
11、现、血清学检查结果及肾脏病理类型确定。2、支持治疗：严格控制高血压和高脂血症,适时使用ACEI和ARB减少蛋白尿及延缓肾衰。,LN I型治疗,按照系统性红斑狼疮方案治疗。,LN 型治疗,根据蛋白尿量及全身狼疮活动性，采用不同免疫抑制治疗。,LN II型治疗,尿蛋白2g/d强的松1015mg/d、雷公腾(60mg/d)或Aza2550mg/d。可与ACEI/ARB合用。,LN II型治疗,尿蛋白2g/d1、口服强的松0.50.6mg/(Kgd)4wk后，渐减量至10mg/d。2、以下情况应给予大剂量激素:严重狼疮性血细胞减少(溶血性贫血、血小板减少)、心肌炎、心包炎、狼疮性肺炎或肺出血、狼疮性脑
12、病、狼疮危象等。可先给予MP0.5g 静脉滴注,每日一次,连用3天。以后口服强的松20mg/d并逐步减至10mg/d。3、维持用药:小剂量强的松+Aza。,LN III型的治疗,1、a、b型LN可选MMF方案或CTX方案(用法同型LN)。2、c型直接进入维持期治疗(方案同型LN)。,型LN,MMF方案MP与CTX双冲击疗法。,MMF方案,维持期用药方案 首选小剂量强的松(或强的松龙)1015mg/d及雷公藤多甙(TW,60mg/d),或采用强的松与硫唑嘌呤(Aza)合用。Aza 剂量2550mg/d。,MP与CTX双冲击疗法,诱导期方案1、激素用法同MMF方案。2、CTX用法:（1）、NIH方
13、案：CTX0.51.0g/1.73m2体表面积，每月1次，共6次后，改为每3月1次，总疗程2年。（2）、小剂量CTX-AZA方案：CTX0.40.5mg/12W，6个月后改为AZA 1.5mg2mg/kg，12个月后AZA 1mg1.5mg/kg。,MP与CTX双冲击疗法,维持期用药 同MMF方案。,型LN治疗,单纯型LN治疗1、尿检异常型(尿蛋白1g/d,尿蛋白电泳显示白蛋白为主,可增加ARB剂量。2、肾病综合征型(尿蛋白3g/d伴低蛋白血症),采用FK506方案（或CsA）。3、其他治疗：(1)控制血压(120/80mmhg);(2)如高脂血症持续存在,使用他丁类降脂药;(3)定期检查,注
14、意是否转型。,FK506(辅用强的松)治疗方案,1、FK506用法:初始量0.10.15mg/(Kg.d)。2、强的松口服0.6mg/(Kgd)4wk,以后逐步减量至7.5mg/d维持。以上方案连续应用6个月,如病例缓解(完全或部分缓解)可以继续应用,剂量减为0.07mg/(Kgd）连续应用半年。1年后转入维持治疗(小剂量强的松和TW)。,CsA方案,1、激素用法同MMF方案。2、CsA起始剂量为5mg/(kgd),诱导治疗3个 月,以后每月减1mg/(kgd)直至2mg/(kgd)维持。总疗程1224个月。,型LN治疗,+IV/III型LN治疗诱导期治疗:FK506:4mg/d(体重50kg
15、为3mg/d)MMF:1g/d(体重50kg为0.75g/d)激素:甲基强的松龙冲击治疗(1.5g)后,强的松 0.6g/kg/d,4周后逐渐减量至10mg/d维持期治疗 FK506(2mg/d)+MMF(0.50.75/d)+强的松(10mg/d)总疗程18个月,诱导期初定6个月,若6月未达CR,诱导期延长至9个月,LN治疗的难点,现有治疗方案对部分病人无效：大约有10%20%的重症LN患者在发病后510年内进入终末期肾功能衰竭。免疫抑制副作用：在临床上,有相当一部分重症LN患者死于治疗中的合并症。复发率高：即使在一些获得过完全缓解的病人中,仍有1/3病人会出现复发。不同肾脏组织病理类型对治
16、疗的反应存在差异：肾小球膜性病变和血管炎样病变对激素和环磷酰胺疗法反应差。,LN并肾衰的思维,II型LN和单纯V型LN伴肾衰：多数病因为药物引起的小管间质性肾炎或肾小管坏死。治疗上主要为停用致病的药物。III型、IV型、V型+III型和V型+IV型LN伴肾衰：多为严重的肾小球病变或伴有血管病变所致，少部分为药物所致。治疗上主要使用大剂量激素或激素冲击及免疫抑制剂治疗。,难治性LN的思考,1、疾病本身所致：多见于III型、IV型和V型患者。可以换用其他免疫制剂，如MMF、FK506、CsA、LEF，干细胞移植等。要注意的是如果狼疮活动弱，使用ACEI/ARB可以获得极好的降尿蛋白效果。2、LN伴乙肝病毒相关性肾炎：我院统计其发生率约11，对这类患者继续加强免疫疗法效果欠佳。在控制LN活动基础上，使用拉米夫定及ACEI/ARB可以获得良好的效果。,
