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1、甲状腺激素及抗甲状腺药thyroid hormone and antithyroid agents,李芹 副教授基础医学院药理教研室天津医科大学,甲状腺激素甲状腺激素的生物学作用甲状腺激素的应用抗甲状腺药,内 容,人的甲状腺重2030g，是人体内最大的内分泌腺。它位于气管上端两侧，甲状软骨的下方，分为左右两叶，中间由较窄的峡部相联，呈“H”形。,甲状腺激素,甲状腺分泌的有生物活性的激素有甲状腺素（又名四碘甲腺原氨酸，thyroxine,T4）每日分泌75g三碘甲腺原氨酸（triiodothyronine,T3）每日分泌25g。,甲状腺激素,甲状腺激素是一组含碘的酪氨酸，它们以碘和酪氨酸为原料在
2、甲状腺腺细胞内合成。甲状腺腺细胞 有很强的摄取碘的能力。人体每天从饮食摄取100200g碘，其中1/3碘进入甲状腺。临床上将甲状腺摄取碘的能力作为常规检查甲状腺功能的方法之一。,甲状腺激素,每日最适宜摄碘量：成人100200g，儿童50g，婴儿2040g摄I：甲状腺腺细胞通过碘泵主动摄取血液中的碘化物，正常情况下，甲状腺中的碘化物浓度为血浆中的25倍。,甲状腺激素的合成、贮存、分泌与调节,碘化物氧化：I过氧化物酶 I2或I+酪氨酸碘化：I+酪氨酸 球蛋白 MIT 2I+酪氨酸球蛋白DIT 碘化酪氨酸的偶联DIT+DIT 过氧化物酶 T4 球蛋白 MIT+DIT 过氧化物酶 T3 球蛋白贮存于滤
3、泡腔内胶质中,合成,T3 球蛋白 蛋白水解酶 球蛋白+T3T4 球蛋白 蛋白水解酶 球蛋白+T4正常甲状腺中的激素主要为T4，T3/T4为1/10。血中T3：甲状腺分泌占20%，外周T4脱I占80%甲亢时，T3增加更为显著。,释放,分泌的调节,下丘脑 TRH 垂体 TSH 甲状腺,T3、T4,碘攝取,T3T4释放,碘化及耦合,T4口服后约50%75%被吸收，T3口服后约90%95%被吸收。与血浆蛋白结合率均高达99%以上T4的t1/2为5d，最大作用在用药后710d，T3的t1/2为2d，最大作用在用药后24h。故每日给药1次。脱碘后经肾脏排泄。可通过胎盘屏障，也可经乳汁排泄。,甲状腺激素的体
4、内过程,甲状腺激素的作用机制十分复杂基因作用 甲状腺激素与特异性的核内受体结合调节基因的转录，影响蛋白质的合成，从而产生作用，T3比T4作用强非基因作用通过与膜上的受体作用促进葡萄糖和氨基酸进入细胞膜内与线粒体膜受体结合影响能量代谢激活Na+-K+-ATP酶，增加钠、钾的转运以及氧的利用。,甲状腺激素的作用机制,RXR 维甲酸X受体,维持生长发育：促进蛋白质合成，促进中枢神经系统和骨的生长发育。-甲状腺激素促进生长发育作用最明显是在婴儿时期，在出生后头四个月影响最大。-若先天或幼年时缺乏甲状腺激素，会引起呆小病。-成人甲低，可致记忆力减退、反应迟钝。,甲状腺激素的生理药理作用,对代谢的影响产热
5、效应 甲状腺激素可提高大多数组织的耗氧量，增加产热效应。甲状腺素使基础代谢率增高，甲状腺功能亢进患者的基础代谢率可增高35%左右；而功能低下患者的基础代谢率可降低15%左右。对三大营养物质代谢的作用 正常情况下促进蛋白质的合成，糖吸收及外周组织对糖的利用；分泌过多时，使蛋白质大量分解，加速糖和脂肪代谢，因而消瘦无力。,甲状腺激素的生理药理作用,对代谢的影响甲低时，对糖、脂肪、蛋白质的分解代谢减少、产热量及基础代谢率降低，严重时组织间隙有大量粘多糖沉积，引起黏液性水肿。,甲状腺激素的生理药理作用,增强交感神经系统的活性及组织对它的敏感性可提高机体对儿茶酚胺的反应性，出现心率心肌收缩力血压急躁等,
6、甲状腺激素的生理药理作用,主要用于甲状腺功能减退症作替代治疗呆小病：先天性发育不全，发生于胎儿期，应早治。如果能在出生后不久即确诊并作连续治疗，发育可望恢复正常。常口服甲状腺片，从小剂量开始，逐渐增加至症状明显好转即为维持剂量，注意随时调整剂量。,甲状腺激素的临床应用,黏液性水肿：常口服甲状腺片，从小剂量开始，逐渐增大至足量。老年及循环系统严重疾病患者须缓慢增量，以免诱发或加重心脏病；垂体功能低下者须先给予皮质激素，再给予甲状腺激素，以防发生肾上腺皮质功能不全；黏液性水肿昏迷者，应静脉注射大量T3，至患者清醒后改为口服。,甲状腺激素的临床应用,单纯性甲状腺肿 给予适量甲状腺激素，可抑制TSH过
7、多分泌，缓解或减少腺体增生。常与碘剂联用。不典型及亚临床型甲状腺功能减退症,甲状腺激素的临床应用,过量时可见甲亢症状，如心悸、手震颤、多汗、体重减轻、失眠等，老年及心脏病患者可诱发心绞痛、心力衰竭或心律失常等。一旦出现上述症状，应立即停药，必要时用受体阻断剂对抗。停药后一周再从小剂量开始服用。,甲状腺激素的不良反应,可用以治疗甲状腺功能亢进，暂时或长期控制症状的药物统称为抗甲状腺药。目前常用的有：硫脲类碘及碘化物放射性碘-受体阻断药,抗甲状腺药,硫脲类,化学结构,硫脲类(thioureas)是最常用的抗甲状腺药,又分为硫氧嘧啶类(thiouracils)和咪唑类(imidazoles)两大类,
8、前者有甲硫氧嘧啶(methylthiouracil,MTU)和丙硫氧嘧啶(propyl thiouracil,PTU);后者有甲巯咪唑(thiamazole)和甲亢平,甲硫氧嘧啶,丙硫氧嘧啶,甲巯咪唑,甲亢平,硫脲类,体内过程-本类药物口服吸收迅速，生物利用度约为80%，2小时可达峰值；-血浆蛋白结合率约75%，分布于全身，甲状腺浓集较多；-能通过胎盘，易进入乳汁。,硫脲类,药理作用 硫脲类的主要作用是抑制甲状腺激素的合成，它并不抑制储存在腺泡内的甲状腺激素的释放，也不能拮抗甲状腺激素的作用，故须待储存的激素消耗到一定程度才能显示疗效。,药理作用,抑制T3、T4合成与过氧化物酶结合，抑制其活性
9、，结果：（1）抑制I 氧化I2或I+（2）抑制酪氨酸I化成MIT及DIT（3）抑制MIT及DIT偶联成T3及T4丙基硫氧嘧啶及甲巯咪唑抑制外周组织T4 T3（T3活性是T4的4倍）,硫脲类药自身抗体的生成抑制自身免疫反应,抑制免疫,甲状腺增生、T3及T4生成甲亢,自身免疫异常甲状腺刺激性免疫球蛋白（TSI）生成TSI与甲状腺胞细膜TSH R结合,药理作用,注 意,控制症状较慢：用药23周开始显效12月基础代谢率才恢复正常长期用药甲状腺更肿大，血管增生，组织变软,临床应用,主要用于甲亢的治疗内科适应症：轻症或不适手术或I131治疗者 开始治疗时给予大剂量药物，当基础代谢率接近正常时，剂量可递减。
10、疗程：12年手术前准备：防止手术后甲状腺危象甲状腺危象的治疗：应用大剂量硫脲类（为一般治疗量的2倍），同时给予大剂量碘剂，疗程一般不超过一周。,感染、外伤、手术、情绪激动等应激诱因可导致大量甲状腺激素突然释放入血，使患者产生高热、心衰、肺水肿、水和电解质紊乱等，严重时可致死亡。称为甲状腺危象。,不良反应,过敏反应：最常见，为搔痒、药疹（5%）消化道反应：厌食、呕吐、腹泻等粒细胞缺乏症：发生率0.3%，注意与甲亢本身WBC总数偏低相区别。为严重不良反应甲状腺肿：长期应用后，可使血清甲状腺激素水平显著下降，反馈性增加TSH分泌而引起甲状腺增生，腺体增大、充血。妊娠、哺乳期妇女忌用结节性甲状腺肿合并
11、甲亢及甲状腺癌病人禁用。,碘和碘化物,常用复方碘溶液，又称卢戈氏液(Lugols solution)，含碘5%，碘化钾10%。也有单用碘化钾或碘化钠的，神农本草经记载用海带治“瘿瘤”，是最早用含碘食物治疗甲状腺病的文献。,小量：合成T3、T4原料食盐中加入KI或NaI可防止单纯性甲状腺肿大量：抗甲状腺作用，抑制甲状腺激素的释放，抑制其合成。还能抑制TSH使腺体增生的作用，使腺体缩小变硬，血管减少。特点：1、强2、快：12天起效，1015天达最大效应 3、不持久：15天，甲状腺摄I能力逐渐失效,【药理作用】,抑制蛋白水解酶，从而抑制T3、T4的解离与释放抑制T3、T4的合成大剂量碘能抑制提纯的甲
12、状腺过氧化物酶，进而抑制酪氨酸碘化和T3、T4合成（wolff-chaikoff效应）,【作用机制】,防止单纯性甲状腺肿：小剂量。甲亢术前准备：术前二周加用复方碘溶液，使甲状腺组织退化、血管减少，腺体缩小变韧，利于手术进行及减少出血。甲状腺危象的抢救,【临床应用】,急性反应：血管神经性水肿、上呼吸道水肿及严重喉头水肿，用药几小时内发生慢性碘中毒：口腔及喉烧灼感、唾液分泌、眼刺激症状等诱发甲亢：长期应用可诱发，孕妇、哺乳妇忌用,【不良反应】,放射性碘,化学 131I药理作用 131I主要产生射线和射线，射线射程为0.5-2mm，辐射损伤只限于甲状腺内，主要破坏甲状腺实质。破坏滤泡上皮，减少甲状腺激素的分泌。射线可在体外测到，可用于甲状腺摄碘功能测定。不良反应：甲低（补充甲状腺激素）,临床应用甲亢治疗：适用于不宜手术或手术后复发，及硫脲类无效或过敏者甲状腺功能检查：甲亢：摄碘率，高峰前移甲低：摄碘率，高峰后延,放射性碘,受体阻断药,药理作用 阻断受体，控制甲状腺功能亢进病人交感-肾上腺系统兴奋所致的症状，也能适当减少甲状腺激素的分泌应用控制甲状腺功能亢进的症状甲状腺病人手术前准备,
