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1、硝酸酯类药物的临床应用,1879年：伦敦的William Murrell第一个用NTG在临床治疗心绞痛,硝酸酯类药物的临床应用,硝酸酯类药物的临床应用,硝酸酯类药物作为最古老的心 血管药物之一，临床应用已130 余年。在众多心血管新药不断 涌现的今天，其治疗冠心病、心绞痛疗效可靠，目前仍然是 心血管治疗中使用最为广泛的 一类药物。,硝酸酯类药物的药理作用,硝酸酯类药物具有药理活性的机制是它们具备释放NO的能力。NO通过激活鸟苷酸环化酶增加细胞内环鸟苷酸（cGMP）含量、降低Ca2浓度等途径，产生各种药理作用：（1）小剂量扩张静脉系统，减轻心脏负荷，降低心肌耗氧量；（2）中等剂量扩张传输动脉、冠
2、状动脉，缓解冠状动脉痉挛，增加血流量和侧支循环；（3）大剂量扩张阻力小动脉，降低血压，减轻心脏后负荷；（4）抗血小板作用，抑制血小板聚集和粘附，可治疗各种血栓栓塞性疾病；（5）当冠状动脉狭窄90%时，通过扩张侧支增加缺血区血流量；（6）抑制血管平滑肌的增生与肥厚，延缓心室肥厚及心室腔扩张，改善心室结构。,硝酸酯类药物的分类,硝酸甘油（nitroglycerin,NTG）二硝酸异山梨酯（isosorbide dinitrate,ISDN）-消心痛、异舒吉 单硝酸异山梨酯（isosorbide mononitrate,ISMN）-依姆多、鲁南欣康、长效心痛治、德脉宁、异乐啶,硝酸酯类药物的药理学特
3、性,药物名称 常用剂量(mg)起效时间(min)药效维持时间舌下含服NTG 0.3-0.6 2-5 20-30 min 舌下含服ISDN 2.5-10.0 5-20 45-120 min口服ISDN 10-60 bid,tid 15-45 2-6 h口服ISDN-SR 80-120 qd 60-90 10-14 h 口服ISMN 20 bid 30-60 3-6 h口服ISMN-SR 60-120 qd 60-90 10-14 h,硝酸酯类药物的适应证,一、冠心病 1急性冠状动脉综合征 2慢性稳定性心绞痛 3无症状性心肌缺血 4在PCI 手术中的应用二、心力衰竭 1急性心力衰竭 2慢性心力衰竭
4、三、高血压危象和围手术期高血压四、肺动脉高压五、ARDS,常用药物用量及用法-硝酸甘油,（1）在心绞痛发作时舌下含化硝酸甘油片能迅速缓解心绞痛的发作，提 高运动耐受量和改善心电图缺血性变化。舌下含化硝酸甘油常在3分钟内见效，持续3045分钟。也可以用于预防，当出现发作先兆或有激发心绞痛的情况时，立即舌下含化可避免发作。（2）口服：硝酸甘油在肝脏内迅速代谢，存在明显的“首剂效应”，生物利用度极低，10，因此口服硝酸甘油片无效（3）静脉点滴：硝酸甘油静脉点滴为治疗急性心肌梗死及心绞痛发作的有效药物，然而静脉滴入剂量不同，效应不同。小剂量5-IOg分钟，降低肺动脉楔压，入量4060g分钟不仅对静脉系
5、统有扩张作用，且也扩张动脉，治疗心绞痛往往须在4060g分钟以上，最大剂量可达lOOg/分钟以上。（4）皮肤用药：有两种方式，2硝酸甘油软膏，均匀涂于皮肤上，每次直径25厘米，给药6090分钟即达最大血药浓度，可维持46小时；硝酸甘油贴片，用药后1小时可达到有效血浓度，每贴内含硝酸甘油20mg，能维持疗效达1224小时，预防心绞痛发作较好。,常用药物用量及用法-硝酸异山梨酯,硝酸异山梨酯为治疗心绞痛、急性心肌梗死、其他类型冠心病、心力衰竭等用之最多，疗效较好的药物。剂型较多，用法不相同。（1）舌下含化：每次510mg，吸收较快，可以代替硝酸甘油，血药浓度6分钟达到峰值，半衰期约为45分钟，有效
6、作用持续lO60分钟，心绞痛发作，高血压等。（2）口服：每次1020mg，胃肠吸收完全，有受饮食影响。1530分钟起效，30120分钟血浓度达到高峰，整疗效可达34小时。偏心给药：第一天：7:00-11:00-15:00-19:00，间隔10-12小时，第二天：7:00.（3）缓释剂：硝酸异山梨酯的缓释剂单次口服20、40、60mg可明显使心率呈剂量依赖性增加，降低血压，减轻ST段压低程度，服药后25小时疗效最大，作用时间可持续8小时以上。（4）静脉滴注：硝酸异山梨酯用于静脉滴注者称为异舒吉(1soket)，此药静脉滴注可保持均恒的血药浓度，输注30分钟左右血浆药物浓度稳定，常用静脉点滴剂量为
7、27mgh。,常用药物用量及用法-单硝酸异山梨酯,5单硝酸异山梨酯，半衰期为45小时，比硝酸异山梨酯长68倍。口服相同剂量的血药浓度也高2倍。常用口服剂量20mg或40mg，每8或12小时一次。5-单硝酸异山梨酯口服无肝脏首关清除效应，口服生物利用度100%。静脉滴注的起效、达峰和达稳态时间明显迟于同等剂量的口服制剂。起效缓慢，药物作用滞后，不利于剂量的调节。连续静脉给药需近24h才能达到稳态浓度；血药浓度不断升高，有潜在药物蓄积和产生低血压的危险；半衰期长，一旦产生副作用，很难通过调整剂量来改善。因此，从药代动力学及用药经济学角度5-单硝酸异山梨酯静脉剂型缺乏合理性，应予以摈弃。欧美国家亦无
8、该剂型。,硝酸酯在心血管疾病中的应用建议,1、急性冠脉综合症急性缺血：舌下含服 NTG:0.5mg5min-0.5mg5min0.5mg，然后评估静脉用药的必要性。对进行性缺血、高血压和肺水肿的病人予以NTG静脉治疗 起始剂量5-10ug/min,递增剂量5-10ug/min(每3-5min递增一次)剂量上限一般不超过200ug/min 剂量调整的参考：缺血症状的改善及血压效应（血压正常者收缩压不应低于110mmhg，高血压者平均血压下降幅度不应超过25%），症状缓解，应逐渐减量并向口服药过渡。,硝酸酯在心血管疾病中的应用建议,1、急性冠脉综合症最初48小时内，对持续缺血、高血压和心衰的病人予
9、以静脉治疗48小时后，对复发缺血、持续心衰的病人仍应予以静脉、口服或局部的硝酸酯药物均需与-阻滞剂和ACEI等合用，一定要注意监测血压出现血压下降等限制上述药物合用的情况时，应首先停用硝酸酯,硝酸酯在心血管疾病中的应用建议,2、慢性稳定性心绞痛慢性稳定性心绞痛缺血急性发作时应首选硝酸甘油终止发作。长期抗缺血治疗时，应选用受体阻滞剂，硝酸酯或钙通道阻滞剂。3、无症状性心肌缺血 在临床实践中，尤其针对高危患者制定诊断和治疗策略时，应重点考虑是否存在缺血的客观依据而非临床症状以及已有的背景治疗，例如即使患者已实施了经皮冠状动脉介入治疗(PCI)等，只要心肌缺血存在，无论是有症状的，还是隐匿性的，都应
10、使用受体阻滞剂、硝酸酯钙通道阻滞剂等进行长期的抗缺血治疗。,硝酸酯在心血管疾病中的应用建议,4、在PCI手术中的应用在实施冠状动脉造影或PCI 手术过程中，冠状动脉内注射油可迅速缓解手术 中的冠状动脉痉挛，减轻由此导致的心肌缺血5、急性左心衰静脉滴注硝酸甘油主要通过扩张静脉血管，降低心脏前负荷而迅速减轻肺淤 血，是治疗急性心力衰竭广泛使用的血管扩张药物之一。主要用于ACS、缺血性心肌病、心肌病（扩张性、围产期心肌病、酒精中毒性等）、瓣膜病（以瓣膜反流为主的）、高血压等合并的急性左心衰或慢性心衰急性加重期。硝酸酯类血管扩张剂静脉应用主要用于左心衰或以左心衰为主的全心衰。硝酸酯类药物与硝普钠的选择
11、：硝普钠不宜用于冠心病、肝肾功能不全的心衰患者。可用于高血压伴急性左心衰的患者。,硝酸酯在心血管疾病中的应用建议,6、慢性心力衰竭在受体阻滞剂、ACEl 或ARB 及利尿剂等标准治疗的基础上，对仍 有明显充血性症状的慢性收缩性心力衰竭患者可加用硝酸酯7、高血压危象和围手术期高血压静脉滴注硝酸甘油是指南推荐的为数不多的治疗高血压危象的静脉制剂之一，尤其适用于冠状动脉缺血伴高血压危象者。静脉滴注硝酸甘油亦常用于围手 术期的急性高血压治疗，尤其是实施冠状动脉旁路移植术者。,硝酸酯类药物的耐药性,硝酸酯的耐药性(tolerance)是指连续使用硝酸酯后血液动力学和抗缺血效应的迅速减弱乃至消失的现象。确
12、切的发生机理尚不确定。产生耐药性的可能原因巯基耗竭鸟苷酸环化酶敏感性下降神经内分泌异常激活氧自由基的增加破坏NO的生成,硝酸酯类药物的耐药性,避免耐药性的发生的建议每天至少有68小时的无硝酸酯期，即长期静脉注射时（超过3天）应每天停 药68小时；使细胞内硝酸酯代谢和巯基的数量得以恢复。停药期间可能发生反跳现象，可加用-受体阻滞剂或钙离子拮抗剂。口服给药时，应避免q8h（硝酸异山梨酯）或q12h（单硝酸异山梨酯）的给药方法；单硝酸异山梨酯（保证每天有68小时血药浓度低于有效治疗浓度）的给药方法。,硝酸酯类药物的耐药性,避免硝酸酯耐药性的偏心给药方法 药物名称 给药方法 硝酸甘油静脉滴注 连续静滴
13、l012 h 后停药，空出l012 h 的无药期透皮贴片 贴敷l012 h 后撤除，空出l012 h 的无药期 硝酸异山梨酯静脉滴注 连续静滴l012 h 后停药，空出l012 h 的无药期口服平片 每天3 次给药，每次间隔5 h 或每天4 次给药，每次给药 间隔4 h口服缓释制剂 每天2 次给药，每次间隔78 h 5-单硝酸异山梨酯口服平片 每天2 次给药间隔78 h口服缓释制剂 每天l 次给药,硝酸酯的不良反应,头痛面部潮红心率加快低血压舌下含服硝酸甘油可引起口臭少见皮疹长期大剂量使用可罕见高铁血红蛋白血症,硝酸酯的禁忌证,对硝酸酯过敏急性下壁伴右室心肌梗死收缩压1 10 次/min。(3)青光 眼。(4)肺心病合并动脉低氧血症。(5)重度贫血。,总 结,尽管临床使用广泛，但目前国内仍存在适应证掌握不严格、用药方法 不正确、剂型选择不合理以及对耐药性重视程度不够等问题，需要规范重视耐药情况只要存在明确的缺血客观依据，无论有无临床症状以及是否实施了 PCI 等血管重建术，都应使用硝酸酯等进行抗缺血治疗硝酸甘油主要用于控制缺血发作，硝酸异山梨酯和5-单硝酸异山梨酯 主要用于预防缺血发生5-单硝酸异山梨酯静脉剂型无临床应用价值。缓释5 一单硝酸异山梨 酯的药代动力学特点决定了其适宜于长期抗缺血治疗。,感谢大家的聆听！,
