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1、硝酸脂类药物的作用、注意事项、不良反应 赵红艳喀什市第一人民医院干部病房,2023/1/22,2,William Murrell,William Heberder,2023/1/22,3,单硝酸酯及特性,ISDN在肝代谢，通过显著脱硝作用形成IS-2-MN,其余的ISDN脱硝转变成IS-5-MN，两种代谢物的比例为1:3，后者是最终的活性化合物，虽其血管活性较前者低，即在同等血浆浓度下，IS-2-MN的降动脉压作用为IS-5-MN的2倍。但IS-5-MN的药代动力学较稳定，血浆浓度较高，由于5位亚硝酸集团阻碍肝脏硝酸酯酶作用，形成游离的亚硝酸酯离子速率较慢较少，而毒性较低；口服吸收完全，无明显
2、首次肝代谢效应（5%)，生物利用度较高；清除半衰期长，可减少日用量和延长作用时间，因此，多数的研究集中在IS-5-MN方面，目前已将有取代ISDN的趋势。,2023/1/22,4,1）1768年，英国皇家医学院William Heberder医师首次 描述了心绞痛症状；2）1847年，化学合成硝酸甘油；3）1867年，首次使用亚硝酸异戊酯吸入治疗心绞痛；4）1879年，William Murrell医师首次使用硝酸甘油治疗心 绞痛；（Lancet杂志）5）1950年，增加了用于预防心绞痛发作的适应症；6）1970年后，开始用于新适应症：心力衰竭、心肌梗死。,硝酸酯类药物简史,2023/1/22
3、,5,硝酸酯类药物简史,7）1980年，阐述酸酯类药理作用：-抑制血小板聚集，改善血液粘度；-使缺血性损伤的心肌代谢恢复正常；-抑制平滑肌细胞增生。8）1987年发现硝酸酯类细胞水平的药理作用：-硝酸酯是内皮依赖性血管舒张因子（EDRF）前体药物；-硝酸酯所产生的一氧化氮（NO）能代替EDRF。9）1999年，在德国柏林举行“硝酸酯120年”纪念大会。,2023/1/22,6,硝酸酯类药物作用的病理生理,1）扩张静脉血管，减少回心血量，降低心脏前负荷和室壁张力：扩张外周小动脉，使动脉血压和心脏后负荷下降：降低心肌氧耗量。2）扩张冠状动脉和侧支循环血管，增加缺血区域尤其是心内膜下的血流供应，不引
4、起“冠脉窃血”现象。3）降低肺静脉压力和肺毛细血管锲压，增加心输出量，改善心功能。4）抗血小板聚集，改善冠脉内皮功能。,冠心病,急性左心衰,劫贫济富,2023/1/22,7,小剂量扩张静脉系统减轻心脏负荷，降低心肌耗氧量。中等剂量扩张传输动脉、冠状动脉，缓解冠状动脉痉挛，增加血流量和侧支循环。大剂量扩张阻力小动脉，降低血压，减轻心脏后负荷。抗血小板作用（促进合成EDRF、PGI2,抑制TXA2）。当冠状动脉狭窄90%时，通过扩张侧支增加缺血区血流。抑制血管平滑肌的增生与肥厚，延缓心室肥厚及心室腔扩张，改善心室重构。,硝酸酯类药物的药理作用,2023/1/22,8,硝酸酯类的代表药物,硝酸甘油（
5、Nitroglycerin，NTG）硝酸异山梨醇酯（消心痛）（Isosorbide Dinitrate，ISDN）单硝酸异山梨醇酯（Isosorbide-5-mononitrate,IS-5-MN）,2023/1/22,9,常用药物特点硝酸甘油,1）易吸收，生物利用度高（80%）；肝脏首过效应严重（10%）；2）起效快（2-3min起效，5min达最大效应，持续20-30min）；3）性质不稳定，需要避光保存；易吸附于聚氯乙烯输液器。4）静滴起效快，代谢快，易于控制和调整，避免首过效应，不可直接静脉注射。5）小剂量、间断给药，连续维持用药易发生耐药（6-8h间期/d）;6）长期用药者不可骤停药
6、，应缓慢停用，或停用静脉前口服片剂。,2023/1/22,10,常用药物特点硝酸异山梨酯（消心痛）,1）口服吸收完全，肝脏首过效应明显，生物利用度约为 20%-25%；舌下含服生物利用度约60%。2）平片口服15-40min起效，作用持续2-6小时；缓释片约60min起效，作用可持续12h；舌下含服，2-5min起效，15min达最大效应，持续1-2h。3）代谢产物经肾排出，不能经血液透析清除。,2023/1/22,11,常用药物特点单硝酸异山梨酯,1）口服胃肠道吸收完全，无肝脏首过清除效应，利用度近乎100%；2）无需肝脏代谢，直接发挥作用；主要经肾脏排出，其次为胆汁排泄。肾功能受损对本药清
7、除无影 响，且由血液透析清除。3）平片：30-60min起效，作用持续3-6h；缓释片：60-90min起效，作用持续12h，t1/2=4-5h。4）该药无肝脏首过消除效应，但静脉滴注的起效、达峰及稳态时间明 显延迟于口服；静注可能造成血液动力学的急剧变化和难以预计的后 期药物蓄积效应。不宜使用静脉剂型。,2023/1/22,12,常用药物及药代动力学,2023/1/22,13,Ca2+,硝酸酯类药物作用机制,硝酸酯片剂,VSMC,平滑肌细胞舒张,血管扩张,代谢酶,2023/1/22,14,应用适应证,冠心病-急性冠脉综合征-慢性稳定型心绞痛-无症状心肌缺血心力衰竭-急性心力衰竭-慢性心力衰竭
8、高血压危象和围手术期高血压,2023/1/22,15,应用适应证,冠心病-急性冠脉综合征-慢性稳定型心绞痛-无症状心肌缺血心力衰竭-急性心力衰竭；-慢性心力衰竭高血压危象和围手术期高血压,1）包括ST段抬高型MI、非ST段抬高型MI、不稳定型心绞痛等；2）硝酸甘油：含服，每5min一次，总量不超过1.5mg；静滴，起始剂量5-10g/min，每3-5min以5-10g/min递增剂量，一般不超过200g/min。应间断用药。3）检测血压。尽可能加用改善预后的-受体阻滞剂和/或ACEI。当出现血压下降等限制上述药物合用的情况时，应首先停用硝酸酯，为-受体阻滞剂或ACEI的使用提供空间。4）临床试
9、验：多个随机临床试验结果显示，硝酸酯可使急性心肌梗死病死率降低35%；溶栓的基础上加用硝酸酯，可进一步小幅降低急性心肌梗死病死率，每治疗1000名患者可减少3-4个死亡。,2023/1/22,16,应用适应证,冠心病-急性冠脉综合征-慢性稳定型心绞痛-无症状心肌缺血心力衰竭-急性心力衰竭；-慢性心力衰竭高血压危象和围手术期高血压,1）慢性稳定性心绞痛的抗缺血治疗中，应首选-受体阻滞剂。只有在其存禁忌证，或单药疗效欠佳时，可使用硝酸酯及/或 钙通道阻滞剂。临床实践中，通常采用联合用药进行抗心绞 痛治疗。2）-受体阻滞剂与硝酸酯联合可相互取长补短。,2023/1/22,17,应用适应证,冠心病-急
10、性冠脉综合征-慢性稳定型心绞痛-无症状心肌缺血心力衰竭-急性心力衰竭；-慢性心力衰竭高血压危象和围手术期高血压,1）无症状心肌缺血临床常见。研究表明，接近80%-100%的 心肌梗死、不稳定性心绞痛患者存在无症状性心肌缺血。2）联合应用-受体阻滞剂、硝酸酯和/或钙通道阻滞剂等进 行长期抗缺血治疗。,2023/1/22,18,应用适应证,冠心病-急性冠脉综合征-慢性稳定型心绞痛-无症状心肌缺血心力衰竭：-急性心力衰竭；-慢性心力衰竭高血压危象和围手术期高血压,1）急性心力衰竭：机制：扩张静脉，减轻肺淤血；合并高血压、冠状动脉缺血 和重度二尖瓣关闭不全者更适宜；常以硝酸甘油10-20g/min作为
11、起始剂量，最高可增至200g/min。2）慢性心力衰竭：a.-受体阻滞剂、ACEI或ARB及利尿剂等标准治疗的基础上，对仍有明显充血性症状的慢性收缩性心力衰竭患者可加用硝酸酯，以减轻静息 或活动时的呼吸困难症状，改善运动耐量；b.左心室射血分数正常的舒张性 心功能不全。,2023/1/22,19,应用适应证,冠心病心力衰竭高血压危象和围手术期高血压,1）尤其适用于冠状动脉缺血伴高血压危象者；静脉硝酸甘油亦常用于围手术期的急性高血压治疗，尤其是实施冠状动脉旁路移植术者。2）方法：硝酸甘油5g/min开始，用药过程中持续严密监测血压，逐渐递增剂量，上限一般为100g/min，切忌使血压急剧过度下降
12、。,2023/1/22,20,禁忌症,1）对硝酸酯过敏；2）急性下壁合并右室心肌梗死；3）收缩压90mmHg的严重低血压状态；4）肥厚性梗阻型心肌病伴左室流出道重度固定梗阻；5）重度主动脉瓣和二尖瓣狭窄；6）心脏压塞或缩窄性心包炎；7）已使用磷酸二酯酶抑制剂者（如西地那非，可致血压急剧下降）；8）颅内压增高者。,2023/1/22,21,下列情况亦应慎用：1）循环低灌注状态2）心室率110次/分；3）青光眼；4）肺心病合并动脉低氧血症；5）重度贫血。,2023/1/22,22,硝酸酯类药物的代谢,硝酸酯,进入血管平滑肌细胞，在膜上或膜附近脱氮后形成NO。,激活血管平滑肌上的鸟苷酸环化酶,催化细
13、胞内三磷酸鸟苷转变为环磷酸腺苷,促使钙离子进入肌浆网和细胞外，造成血管平滑肌松弛，血管扩张,2023/1/22,23,硝酸酯类药物适应症,心肌缺血综合征：各种类型的稳定性心绞痛、冠状动脉痉挛、无痛性心肌缺血、急性心肌梗塞；控制血压：高血压急症，手术期高血压、老年收缩期高血压；肺动脉高压；与洋地黄和（或）利尿剂合用治疗慢性心力衰竭;,2023/1/22,24,硝酸酯在心肌缺血治疗中的作用机制,平滑肌细胞舒张扩张血管,降低前负荷,降低后负荷,降低血管阻力,冠脉痉挛,抑制心脏输出阻力t,PCP/PAP,心室舒张末压,舒张张力,冠脉血流,心输出量,静脉,扩张静脉 容量血管,小动脉,冠状动脉,扩张冠状动
14、脉,最佳O2平衡,O2 消耗,O2 供,PCP=Pulmonary capillary pressurePAP=Pulmonary arterial pressure,PCP=Pulmonary capillary pressurePAP=Pulmonary arterial pressure,2023/1/22,25,减少静脉回流，降低心脏前后负荷，减轻肺淤血；大剂量时可以降低动脉阻力，增加心排量，治疗心力衰竭时硝酸酯类药物的剂量需要较大。,硝酸酯在心衰治疗中的作用机制,2023/1/22,26,硝酸酯类药物禁忌症,硝酸酯类药物过敏；休克；严重低血压；伴低血压的急性心力衰竭；急性心肌梗塞并发
15、舒张压明显降低者（特别是右室心肌梗塞）；心包填塞及缩窄性心包炎；肥厚梗阻性心肌病；青光眼；,2023/1/22,27,硝酸酯类药物的合理使用,小剂量给药：,长期大剂量口服硝酸酯类易产生耐药性，每日给2-3次比一日4次的疗效佳，因无药间期较长。一组多中心试验提示每日上、下午各给1020mg单硝酸异山梨酯，比大剂量组其心绞痛发作次数减少。故临床应用宜从小剂量开始，以最小有效剂量维持较好疗效。,2023/1/22,28,硝酸酯类药物的合理使用,间歇给药：,间歇给药主要是提供无硝酸盐期，即24h内至少有8-12h的无药期，使细胞内硝酸酯代谢和巯基的数量得以恢复，能有效的防止耐药性。然而这种间断给药方法
16、不适合不稳定性心绞痛，因无硝酸酯类药物浓度的间歇期可造成心绞痛症状复发。部分病人在无药期不能维持治疗作用，可能发生反跳现象，可酌情加用-阻滞剂或钙拮抗剂。,2023/1/22,29,硝酸酯类药物的合理使用,联合用药：,与ACEI（特别是含SH基的更好，如卡托普利合用，可防止硝酸酯耐药，卡托普利除提供巯基外，尚可对抗RAS激活，有抗心肌缺血作用。）、-阻滞剂，钙拮抗剂，ARB等合用。,2023/1/22,30,硝酸酯类药物的副作用,用药初期有头痛（硝酸盐性头痛），连服数日后，症状可消失。初期大剂量时可引起血压下降，反射性心动过速。偶有恶心，呕吐，面红。,2023/1/22,31,不良反应,1）头
17、痛：最常见，呈剂量和时间依赖性；减小初始剂量，或剂量减半后可明显减少头痛的发生率。阿司匹林可使之有效缓解。2）面部潮红。3）低血压：可伴随出现头晕、恶心、心悸等。4）舌下含服硝酸甘油可引起口臭。5）少见皮疹。6）长期大剂量使用可罕见高铁血红蛋白血症。,2023/1/22,32,硝酸酯耐药性、机制及预防,定义：是指连续使用硝酸酯后血流动力学和抗缺血效应的迅速减弱甚至消失的现象。-假性耐药：发生于短期（1天）连续使用后，可能与交感-肾素-血管紧张素-醛固酮系统等神经激素的反向调节和血管容量增加有关。-真性耐药（亦称血管性耐药）：最普遍，发生于长期（3天）连续使用后引起血管结构和功能的改变。-交叉性
18、耐药：是指使用一种硝酸酯后，抑制或削弱其它硝酸酯或NO供体性血管扩张剂及内源性NO等的作用。,2023/1/22,33,发生机制：具体不完全明确，可能与血管内过氧化物生成过多以及生物活化/转化过程异常等有关，如巯基耗竭可导致硝酸酯在血管内的生物转化异常而引发耐药。,2023/1/22,34,预防方法1）小剂量、间断使用，每天至少有6-8h的药物“真空期”；2）有研究表明，巯基供体类药物、-受体阻滞剂、他汀、ACEI或ARB等药物可能对预防硝酸酯的耐药性有益，同时这些又多是改善冠心病和心力衰竭预后的重要药物，因此提倡合并使用。,2023/1/22,35,小 结,硝酸酯类主要作用于平滑肌细胞，引起平滑肌松弛，血管扩张，非内皮依赖性。常用药物包括硝酸甘油、消心痛、单硝酸异山梨酯等。临床适应证包括：冠心病（急性冠脉综合征、稳定型心绞痛、无症状心肌缺血）、急性心力衰竭以及高血压危象和围手术期高血压。禁忌症主要是：低血压和引起左心室射血明显减少的瓣膜狭窄或流出道梗阻性疾病。特别注意脑外科颅脑出血合并高血压者慎用。不良反应中，最常见的是头痛，减少用量或速度可缓解；用药中特别主要耐药问题，每天必须保证有6-8h的无药期。,2023/1/22,36,谢 谢,2023/1/22,37,热烈欢迎各位参会代表！,谢谢大家,
