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1、硝酸酯在心血管疾病中的应用,2016-10-14,硝酸酯类药物在临床上广泛存在的问题,适应症掌握不严格：对非冠心病的胸疼、胸闷患者静点硝酸酯类药物用药方法不正确：静点硝酸酯联合口服其他硝酸酯长效剂型，此外还临时舌下含服硝酸甘油；或者同一患者不断加量剂型选择不合理：应用药理学不合理的静脉5-单硝酸制剂对耐药重视不够：头疼和低血压：血压正常的“胸闷”患者口服硝酸酯有可能出现低血压或者剧烈头疼现象，临床医师不太注意相互作用：硝酸酯类药物不能与5-磷酸二酯酶抑制剂联合使用；硝酸甘油联合肝素会降低肝素的相互作用助溶剂与潜溶剂的影响：,药理学,目 录,1,临床用途,2,不良反应,3,耐药、助溶剂等相关问题
2、,4,简 史,1768年 William Heberder 首次描述了心绞痛症状1847年 合成炸药-硝酸甘油1867年 首次应用亚硝酸异戊酯吸入治疗心绞痛1879年 William Murrell首次应用硝酸甘油治疗心绞痛（Lancet杂志）1918年 首次用于心绞痛诊断1950年 增加预防心绞痛发作的适应症1987年 发现此类药物是通过释放NO来介导药理学作用1999年 德国柏林举行“硝酸酯120年临床应用纪念”大会。,今天硝酸酯仍然是治疗ACS、心衰等疾病疗效可靠的重要药物,硝酸酯类药物的分类,硝酸甘油（NTG）二硝酸异山梨酯（ISDN）-消心痛、异舒吉 单硝酸异山梨酯（ISMN）-依姆
3、多、鲁南欣康、异乐啶,硝酸酯的作用机制:外源性的NO供体,容量血管扩张：-回心血量下降-心室容积下降-左心室灌注压、收缩压下降-心室壁张力下降（心肌需氧量的决定因素）-心肌前负荷下降,心肌氧需求量,硝酸酯剂量依赖性的血管舒张效应,冠脉输送血管扩张：-有利于血液向缺血区的流动，增加灌注与供氧-扩张侧枝血管-有利于血液经侧枝更多地分流至缺血区-避免“窃血”现象,血液重分布改善缺血区灌注,阻力小动脉扩张:-心脏后负荷下降-心肌氧需求量进一步下降（MVO2）伴随的负效应-反射性心动过速和心肌收缩力增加-增加氧耗量,系统收缩压局部血管阻力,硝酸酯：剂量依赖性的血管舒张效应,小剂量：大的容量血管（静脉）扩
4、张，LVEDP 中剂量：大的传输动脉扩张（心外膜下冠状A）大剂量：阻力小动脉扩张 BP,Abrams J,Am Heart J,110;216-24,1985,硝酸酯血液动力学效应,平滑肌细胞舒张扩张血管,降低前负荷,降低后负荷,血管阻力,冠脉痉挛,抑制心脏输出阻力t,PCP/PAP,心室舒张末压,舒张张力,冠脉血流,心输出量,静脉,扩张静脉 容量血管,小动脉,扩张外周阻力血管,冠状血管,扩张冠状血管,最佳O2平衡,O2 消耗,O2 供应,PCP=Pulmonary capillary pressurePAP=Pulmonary arterial pressure,O2供应,PCP=Pulmo
5、nary capillary pressurePAP=Pulmonary arterial pressure,常用药物特点硝酸甘油,1）易吸收，生物利用度高（80%）；肝脏首过效应严重（10%）；2）起效快（2-3min起效，5min达最大效应，持续20-30min）；3）性质不稳定，需要避光保存；易吸附于聚氯乙烯输液器。4）静滴起效快，代谢快，易于控制和调整，避免首过效应，不可直接静脉注射。5）小剂量、间断给药，连续维持用药易发生耐药（6-8h间期/d）；6）长期用药者不可骤停药，应缓慢停用，或停用静脉前口服片剂。0,常用药物特点硝酸异山梨酯（消心痛）,1）口服吸收完全，肝脏首过效应明显，生
6、物利用度约为 20%-25%；舌下含服生物利用度约60%。2）平片口服15-40min起效，作用持续2-6小时；缓释片约60min起效，作用可持续12h；舌下含服，2-5min起效，15min达最大效应，持续1-2h。3）代谢产物经肾排出，不能经血液透析清除。,常用药物特点单硝酸异山梨酯,1）口服胃肠道吸收完全，无肝脏首过清除效应，利用度近乎100%；2）无需肝脏代谢，直接发挥作用；主要经肾脏排出，其次为胆汁排泄。肾功能受损对本药清除无影 响，且由血液透析清除。3）平片：30-60min起效，作用持续3-6h；缓释片：60-90min起效，作用持续12h，t1/2=4-5h。4）该药无肝脏首过
7、消除效应，但静脉滴注的起效、达峰及稳态时间明 显延迟于口服；静注可能造成血液动力学的急剧变化和难以预计的后 期药物蓄积效应。不宜使用静脉剂型。,硝酸酯类药物比较,抗心肌缺血治疗的常用硝酸酯药物及剂量1,适应证,冠心病-急性冠脉综合征-慢性稳定型心绞痛-无症状心肌缺血心力衰竭-急性心力衰竭-慢性心力衰竭急性加重期高血压危象和围手术期高血压,适应证,冠心病-急性冠脉综合征-慢性稳定型心绞痛-无症状心肌缺血心力衰竭-急性心力衰竭；-慢性心力衰竭高血压危象和围手术期高血压,1）包括ST段抬高型MI、非ST段抬高型MI、不稳定型心绞痛等；2）硝酸甘油：含服0.3-0.6mg，每5min一次，总量不超过1
8、.5mg；静滴，起始剂量5-10g/min，每3-5min以5-10g/min递增剂量，一般不超过200g/min。应间断用药。3）检测血压。尽可能加用改善预后的-受体阻滞剂和/或ACEI。当出现血压下降等限制上述药物合用的情况时，应首先停用硝酸酯，为-受体阻滞剂或ACEI的使用提供空间。4）临床试验：多个随机临床试验结果显示，硝酸酯可使急性心肌梗死病死率降低35%；溶栓的基础上加用硝酸酯，可进一步小幅降低急性心肌梗死病死率，每治疗1000名患者可减少3-4个死亡。,2023/1/22,17,适应证,冠心病-急性冠脉综合征-慢性稳定型心绞痛-无症状心肌缺血心力衰竭-急性心力衰竭；-慢性心力衰竭
9、高血压危象和围手术期高血压,1）慢性稳定性心绞痛的抗缺血治疗中，应首选-受体阻滞剂。只有在其存禁忌证，或单药疗效欠佳时，可使用硝酸酯及/或钙通道阻滞剂。临床实践中，通常采用联合用药进行抗心绞痛治疗。2）-受体阻滞剂与硝酸酯联合可相互取长补短。,适应证,冠心病-急性冠脉综合征-慢性稳定型心绞痛-无症状心肌缺血心力衰竭-急性心力衰竭；-慢性心力衰竭高血压危象和围手术期高血压,1）无症状心肌缺血临床常见。研究表明，接近80%-100%的心肌梗死、不稳定性心绞痛患者存在无症状性心肌缺血。2）联合应用-受体阻滞剂、硝酸酯和/或钙通道阻滞剂等进行长期抗缺血治疗。,2023/1/22,19,适应证,冠心病-
10、急性冠脉综合征-慢性稳定型心绞痛-无症状心肌缺血心力衰竭：-急性心力衰竭；-慢性心力衰竭高血压危象和围手术期高血压,1）急性心力衰竭：机制：扩张静脉，减轻肺淤血；合并高血压、冠状动脉缺血和重度二尖瓣关闭不全者更适宜；常以硝酸甘油10-20g/min作为起始剂量，最高可增至200g/min。2）慢性心力衰竭：a.-受体阻滞剂、ACEI或ARB及利尿剂等标准治疗的基础上，对仍有明显充血性症状的慢性收缩性心力衰竭患者可加用硝酸酯，以减轻静息或活动时的呼吸困难症状，改善运动耐量；b.左心室射血分数正常的舒张性 心功能不全。,适应证,冠心病心力衰竭高血压危象和围手术期高血压,1）尤其适用于冠状动脉缺血伴
11、高血压危象者；静脉硝酸甘油亦常用于围手术期的急性高血压治疗，尤其是实施冠状动脉旁路移植术者。2）方法：硝酸甘油5g/min开始，用药过程中持续严密监测血压，逐渐递增剂量，上限一般为100g/min，切忌使血压急剧过度下降。,禁忌症,1）对硝酸酯过敏；2）急性下壁合并右室心肌梗死；3）收缩压90mmHg的严重低血压状态；4）肥厚性梗阻型心肌病伴左室流出道重度固定梗阻；5）重度主动脉瓣和二尖瓣狭窄；6）心脏压塞或缩窄性心包炎；7）已使用磷酸二酯酶抑制剂者（如西地那非，可致血压急剧下降）；8）颅内压增高者。,下列情况亦应慎用：1）循环低灌注状态2）心室率110次/分；3）青光眼；4）肺心病合并动脉低
12、氧血症；5）重度贫血。,硝酸酯类药物,头痛,面部潮红,低血压,心率加快,皮疹,不良反应,1.搏动性头痛：与脑血管扩张有关，连续用或减量可减轻；-颅高压不宜用2.低血压：与血管扩张有关，小剂量开始；坐/卧位用药，偶有昏厥，平卧、下肢抬高；-血容量不足不宜用3.心率加快：血管扩张后反射性心率；减少剂量或加用阻滞剂可减轻；-血容量不足，低血压不宜用,不良反应及合理用药,硝酸酯类药物的相互作用,硝酸酯类与磷酸二酯酶抑制剂：硝酸酯类不宜与5型磷酸二酯酶（PDE5）抑制剂合用，诱发严重的心血管事件：西地那非、他达那非、伐地那非；3型磷酸二酯酶抑制剂合用，上未有研究评价：米力农、氨力农静脉硝酸酯类与肝素：有
13、报道硝酸甘油静脉制剂与普通肝素合用时可以降低肝素的抗凝作用，二硝酸异山梨酯静脉制剂与肝素未见明显相互作用。,硝酸酯耐药性、机制及预防,定义：是指连续使用硝酸酯后血流动力学和抗缺血效应的迅速减弱甚至消失的现象。-假性耐药：发生于短期（1天）连续使用后，可能与交感-肾素-血管紧张素-醛固酮系统等神经激素的反向调节和血管容量增加有关。-真性耐药（亦称血管性耐药）：最普遍，发生于长期（3天）连续使用后引起血管结构和功能的改变。-交叉性耐药：是指使用一种硝酸酯后，抑制或削弱其它硝酸酯或NO供体性血管扩张剂及内源性NO等的作用。,硝酸酯类药物产生耐药性的可能原因3,预防方法1、2采用偏心法或间歇法给药：即
14、每日应保持8-12h无药期，具体方法见下表。在低或无硝酸盐期使用CCB或受体阻滞剂，预防心绞痛和心血管反跳现象，心绞痛一旦发生可以临时舌下含服硝酸甘油予以终止。联合用药,研究表明巯基供体药物、ACEI、ARB、受体阻滞剂他汀等药物对于预防硝酸酯耐药有益，因此提倡合并使用。避免过度应用：对于胸闷胸痛病因待定的患者，在不能排除ACS的初期，可以使用硝酸酯类药物，一旦经过检查排除ACS，应尽早停用。避免联合不必要的联合应用：同一天必应采用长短硝酸酯混合使用的方法给药（临时舌下含服硝酸甘油终止缺血急性发作除外）,避免硝酸酯耐药性的偏心给药方法,每天需有10-12h的硝酸酯药物的无药期-偏心给药，如:消
15、心痛:第一天 间隔 10-12 h 第二天 7:00-11:00-15:00-19:00-7:00 5-ISMN短效剂型（bid）:两次给药间隔7 h或8h 第一天 间隔 14 h 第二天 7:00-13:00-7:00,如何克服硝酸酯类药物的耐药性,硝酸酯注射剂耐药与合理用药,避免持续时间过长 静脉硝酸酯类药物应用是为了迅速控制心肌缺血、稳定血流动力学，改善症状，一旦病情稳定，应逐渐减少用量，过渡到口服药物控制。控制心肌缺血时，一般病情稳定后12-24h逐渐停用；控制心衰时，一般在病情稳定后24-48h逐渐停用；控制血压时，一旦血压控制达到靶目标，口服药物起效时，即可停用。,给药间期：-“反
16、跳性心绞痛”-“反跳性血管痉挛收缩”给药次数过多且不均衡，难于长期坚持,偏心给药法的不足之处,助溶剂5硝酸酯药物为脂溶性药物，需要有机溶剂作为助溶剂或稳定剂，如：酒精、丙二醇等才可以制成针剂溶液。渗透压 注射剂的质量要求：渗透压要与血浆渗透压相等或接近.供静脉注射的大剂量注射剂还应具有等张性。,常用硝酸酯注射液的制剂特点,理想的硝酸酯制剂特点,将高脂溶性的ISDN在不加入任何助溶剂的条件下生产成稳定的水性针剂,等张溶液,无助溶剂（乙醇、丙二醇）,不必稀释直接给药对血管壁刺激性小,高品质无颗粒污染高质量包装（先进的密封系统）吸附少,高渗透性乳酸性酸中毒中枢神经系统抑制溶血 局部静脉炎呼吸心脏毒副
17、反应 对已有肝、肾功能损害（减退）以及醇和醛脱氢酶呈减少患者更易造成严重不良反应与后果,助溶剂丙二醇具有不可忽视的潜在危险,助溶剂丙二醇具有不可忽视的潜在危险,1985-1988年间Demey及其合作者报导静脉滴注含有丙二醇的硝酸甘油制剂可引起:高渗不良反应、溶血、乳酸性酸中毒及中枢神经功能障碍Fligner 报导局部应用含丙二醇磺胺嘧啶银于烧伤病员，透皮吸收使血中丙二醇峰浓度高于1059ug/ml，高渗造成不良反应，患者尚出现呼吸心跳停止Keiner 报导五名接受含有丙二醇静脉药物治疗时，35份血清样本及8份脑脊液样本中丙二醇浓度分别为6-711ug/ml和11-599ug/ml，其代谢后致
18、乳酸性酸中毒,助溶剂酒精的弊端,硝酸甘油针剂是硝酸甘油的无水酒精溶液5,头孢类抗生素目前是临床上应用十分广泛的一类抗生素 需要特别强调的是，如果在使用头孢类抗生素期间或停药2周内饮酒及服用含有乙醇的药物，就会出现腹痛、恶心、呕吐、头痛、头晕、胸闷、面色潮红、视物不清，甚至出现血压下降、呼吸困难、神志不清、心力衰竭、惊厥、脑出血、心肌和肝肾损害等症状，这很可能是头孢类药物与酒精反应所致的“双硫仑样反应”。甲硝唑类、呋喃唑酮、酮康唑、磺胺类、奥美拉唑、双胍类以及磺脲类降糖药等药物也可以引起类似反应，应用这些药物时也应避免使用含酒精的食品和药品主要由于酒精的代谢物乙醛的氧化受到抑制，而使血液中的乙醛
19、浓度升高所致，导致乙醛中毒,酒精与药物的相互作用,小结,1、不同的硝酸酯类药物药代动力学、制剂特点、应用方法、相互作用等不同1。2、硝酸酯类药物剂量依赖的扩张静脉、小动脉以及扩冠1。3、临床的适用症：冠心病、急性心衰/慢性心衰急性加重期、高血压和围手术期1。4、5-单硝酸异山梨酯口服吸收迅速完全、静脉制剂无药代动力学优势，无临床应用价值1、2。5、注意硝酸酯类药物的相互作用：磷酸二酯酶抑制剂、肝素2。6、使用硝酸酯类静脉注射剂，注意酒精、丙二醇等潜溶剂的潜在危险及相互作用。7、硝酸酯类药物与硝酸酯类药物和硝普钠均为控制急性左心衰的首选药物，但是硝普钠不宜用于冠心病、肝肾功能不全的心衰患者2。8、硝酸酯类药物不建议用于出血性或者缺血性卒中伴高血压患者2。9、避免长期和/或联合使用硝酸酯类药物。（临时舌下含服硝酸甘油终止缺血急性发作除外）4,Thank you,
