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1、硝酸酯类药物的临床应用,辽宁医学院附属医院,硝酸酯类药物的发展史,1846年，硝酸甘油合成，用作炸药1879年，William Murrell将硝酸甘油用于缓解心绞痛发作1947年，硝酸异山梨酯(ISDN)应用于临床1955年，硝酸甘油膏剂问世，是医学史上第一种经皮给药的物质1974年，单硝酸异山梨酯出现1980年以后，对硝酸酯作用机制深入研究1999年，“硝酸酯-120年”大会在柏林举 行，以纪念硝酸酯的临床应用120周年,硝酸酯口服制剂的演变,硝酸酯类药物的作用机理,释放一氧化氮（NO）NO激活鸟苷酸环化酶增加细胞内环鸟苷酸（cGMP）含量、降低细胞内Ca2浓度，产生扩张血管等药理作用,静
2、脉(容量血管）),动脉(传导血管),小动脉(阻力血管),基线,硝酸酯剂量：小剂量扩张静脉 大剂量扩张动脉,硝酸酯扩张血管的剂量效应关系,硝酸酯可能的有益作用,扩张冠状动脉降低心脏前、后负荷使血流向心内膜的易损区重新分布可用于高血压危象治疗用于成人呼吸窘迫综合征改善心室重构抑制血小板聚集抑制白细胞黏附于血管内皮保护血管内皮防止过氧化抑制LDL过氧化,Niemeyer M.G.et al:120 years of Nitrate Therapy,2000,90,Niemeyer M.G.et al:120 years of Nitrate Therapy,2000,90,硝酸酯类制剂特点,硝酸酯类
3、的代表药物,1、硝酸甘油（NTG）2、二硝酸异山梨醇酯（ISDN）：消心痛、异舒吉等3、单硝酸异山梨醇酯（ISMN）：异乐定、欣康、丽珠欣乐、再佳等4、亚硝酸异戊酯（临床已基本不用）,硝酸酯类药物的给药途径,舌下含化：GTN、ISDN口腔喷雾：GTN、ISDN口服：ISDN、ISMN静脉：GTN、ISDN皮肤：GTN、ISDN（有油膏、贴膜、喷雾剂）,GTN,ISDN,ISMN,不同硝酸酯药物的制剂类型,起效时间,GTN,ISDN,ISMN,1-3 分 舌下,1-5 分 舌下.10-15分 口服,15-30分 口服,GTN,ISDN,ISMN,脂溶性&首过效应,生物利用度,GTN,ISDN,I
4、SMN,0%(口服),20-30%(口服),100%(口服),药代动力学特点小结,GTNISDN ISMN起效时间 1-3 分 舌下 10-15分 口服 1-5分 舌下 15-30分 口服消除半衰期 t 2-4 分 30-40 分4-5小时生物利用度 55%(贴膜)40-60%舌下 100%口服 20-30%口服首关效应 强 有 无脂溶性剂型 舌下/贴膜 口服/舌下/静脉/贴膜 口服/静脉,硝酸酯类药物临床适应症,治疗心肌缺血 治疗心力衰竭 控制血压,硝酸酯类药物用于治疗心肌缺血包括：稳定性心绞痛，不稳定性心绞痛，冠状动脉痉挛，无痛性心肌缺血，急性心肌梗死等,目前临床抗心肌缺血治疗原理,硝酸酯
5、在心肌缺血治疗中的作用机制,平滑肌细胞舒张 扩张血管,降低前负荷,降低后负荷,降低血管阻力,冠脉痉挛,抑制心脏输出阻力t,PCP/PAP,心室舒张末压,舒张张力,冠脉血流,心输出量,静脉,扩张静脉 容量血管,小动脉,扩张外周阻力血管,冠状动脉,扩张冠状动脉,最佳O2平衡,O2 消耗,O2 供,PCP=Pulmonary capillary pressurePAP=Pulmonary arterial pressure,Nitrates,1867年来,一直是动脉粥样硬化血栓性冠心病急性发作标准治疗,Brunton TL.On the use of amyl in angina pectoris.
6、Lancet 1867;II:97-98,Aims of IV“nitrate”therapy,To rapidly improve hemodynamic statusAnti-ischemic effect to limit infarct size,expansion and complicationTo prevent recurrent infarction and mortalityTo improve delivery of thrombolytic agents to the thrombotic sitePrevents or abolishes increased vaso
7、motor tone or spasm at the site of epicardial coronary arteries,Ref:A.Schneeweiss.Advancec in Nitrate therapy.Chapter 9 p.55-61,1991年的ISIS-4随机开放试验入选58050急性心肌梗死后患者分为三组，分别使用开搏通、单硝酸异山梨酯、Mg治疗；观察终点为死亡率及事件发生率；观察时间为1年。结果未能证明单硝酸异山梨酯及Mg对预后有影响，为中性结果1992年的GISSI-3随机开放试验入选18995名急性心肌梗死后患者分三组，分别使用赖诺普利、静脉硝酸甘油及贴膜、安慰
8、剂。治疗6周并随访6月；观察生存率及左心室功能。未能证明硝酸甘油对预后有影响。,硝酸酯治疗急性心肌梗死的临床实验,以上两个试验结果发表后，临床上曾认为硝酸酯似乎并不是一个很满意的药物，短期治疗有效，长期结果并未见好处，有一段时间曾在临床上引起混乱。,GISSI-3及ISIS-4的研究结果能否正确评判硝酸酯对缺血性心脏病长期预后的影响？,如何分析上述试验结果,GISSI-3及ISIS-4研究为非双盲研究，影响了对比结果（受主观因素影响）有缺血症状的患者不可能作长期安慰剂对照研究。服用安慰剂患者，由于无其他药物可替代硝酸酯预防心绞痛发作，后期都使用了硝酸酯类药物。因此，并非真正的安慰剂对照观察长期
9、预后的临床试验中，硝酸酯药物耐药性的问题不能很好解决,GISSI-3及ISIS-4不能正确评判硝酸酯对长期预后的影响,急性心肌梗死（AMI）患者使用硝酸酯可轻度降低病死率 急性心肌梗死诊断和治疗指南（2001）,抗心肌缺血治疗硝酸酯,Nitroglycerin静脉给药,Nitroglycerin administration should be controlled by a volumetric infusion pump.A continuous intravenous infusion is started at 5-10ug/min and rapidly titrated by in
10、crements of 10ug/min every 3to 5 minutes,until the desired end-point is reached or hypotension occurs.,Barsan et al.Emergency drug therapy,ISDN 剂量,硝酸酯剂量个体变异很大，临床应用应该以血压下降为有效作用依据，足量使用-血压正常者动脉收缩压降低10mm Hg-高血压患者动脉收缩压降低30mm Hg-在静脉滴注过程中如果出现明显心率加快或收缩压 90 mmHg，应减慢滴注速度或暂停使用,摘自 2001年中华心血管病杂志 2001,29(12),对静脉硝
11、酸酯的临床要求,迅速起效并达到稳态以便于临床调整剂量不易引起心动过速以避免心肌氧耗的增加不易引起低血压半衰期较短方便治疗方案的调整与其它治疗药物（如肝素）不易发生相互作用,硝酸酯类用于治疗心力衰竭,减少静脉回流，降低心脏前后负荷，减轻肺淤血大剂量时可以降低动脉阻力，增加心排量，治疗心力衰竭时硝酸酯类药物的剂量需要较大,硝酸酯在心衰治疗中的机制,临床试验是否支持硝酸酯作为辅助药物用于心力衰竭治疗？,V-HeFT 随机、双盲研究，入选642例，肼苯达嗪+硝酸异山梨酯、哌唑嗪、安慰剂，随访3年，观察预后终点：死亡率。结果肼苯达嗪+硝酸异山梨酯与安慰剂或哌唑嗪比较，降低心衰的死亡率。V-HeFT 随机
12、、双盲研究，入选804例，依那普利，肼苯达嗪+硝酸异山梨酯，随访2.5年。发现依那普利改善生存率优于肼苯达嗪+硝酸异山梨酯。联合用药物组对提高左室射血分数及运动耐量较前者更好。A-HeFT 随机、双盲研究，入选1050例黑人，肼苯达嗪硝酸异山梨酯，安慰剂，随访3年，发现硝酸异山梨酯和肼苯达嗪联用使患者的死亡率降低了43%，使心力衰竭首次住院率减少了33%，并显著改善了患者的生活质量。由于两组患者很快就显示出非常显著的差异,因而该研究被提前终止。,硝酸酯类用于治疗高血压,不作为常规治疗药物，仅适用于1、高血压急症2、围手术期高血压3、难治性收缩期高血压,单纯收缩期高血压,难以控制的老年收缩期高血
13、压其动脉血压波形有突出的反折波，存在肌性动脉僵硬和内皮功能异常，硝酸酯能产生内皮非依赖性血管舒张作用，减少收缩压和脉压差 这种硝酸酯类药物的作用甚至不因为硝酸酯的耐药而减弱,Nitrates as adjunct hypertensive treatment.Curr Hypertens Rep.2006;8(1):60-8.,硝酸酯的耐药性,耐药性是硝酸酯类共同问题,表现为连续用药2448h后，其抗心肌缺血及扩血管效应的降低或消失；患者对同一剂量的临床效应下降或消失，必须增加剂量或合并其他措施(如短暂停药)才能维持原来的效应,硝酸甘油在静点24小时内产生耐药性,交叉耐药性,不同制剂或不同给药
14、途径之间可发生交叉耐药，如用硝酸甘油贴膜产生耐药后，若再口服消心痛也会有耐药现象，因为所有硝酸酯类药物都是通过生物转化为NO而发挥药物作用的。,耐药性诊断,临床症状：原有的药物剂量不足，需不断增加硝酸酯的剂量才能维持原治疗效果，或治疗无效通过运动试验评价血液动力学指标评价（RA压，PCWP等）。,耐药性产生机理,SH基耗竭体液内分泌如RAAS系统反向调节NO被氧自由基灭活（其中血管紧张素是重要的氧自由基生产者）,如何避免或延缓耐药性,一日多次的药物要偏时性服用（Bid:早晨78AM,下午34PM 最后一粒不晚于6PM）采用一日一次长效制剂。避免24小时持续静脉点滴（危重例外）贴用每天不超过16
15、小时停药后耐药性可恢复,有研究表明使用ACEI（含SH基的更好）、血管紧张素受体抑制剂、甲硫氨酸，N-乙酰半胱氨酸（供SH基治疗）、卡维地洛（抗氧化作用）可防止耐药性的产生,二硝酸酯（ISDN）与单硝酸酯（ISMN）的比较,t1/2=0.5h,t1/2=2h,t1/2=5h,ISDN 的代谢过程,ISMN相对于ISDN无首过效应，半衰期长，脂溶性差，口服生物利用度高（100%），故适宜于口服治疗,ISMN静脉制剂是否优于ISDN静脉制剂？,ISDN i.v.ISMN i.v.消除半衰期30分钟4-5小时连续注射时有效血药浓度很快达到较长时间(4-5)弹丸式注射的必要性不需要如果需要快速起效，则
16、需要根据患者情况进行剂量调整十分容易因为反应缓慢，所以调节不容易,ISDN.i.v.Vs ISMN i.v.,起效时间对比：ISMN 口服/静脉20mg,5mg/h 4h静滴,有效血药浓度,Studies on the pharmacokinetics of three nitrate drugs after different routine administration Juncheng etl.,ISMN口服和静脉有相同的生物利用度，ISMN口服给药起效快于静脉ISMN，静脉给药价值不大，不如ISDN和GTN静脉给药更能满足临床治疗需要,口服宜选用ISMN各种制剂！静脉宜选用ISDN制剂！,以下情况慎用硝酸酯类药物,（1）收缩压90 mmHg（2）可疑右室梗塞。右室梗塞的患者，心排血量可明显降低，更易出现低血压。（3）在最近24小时内接受磷酸二酯酶抑制剂治疗或48小时内曾用过西地那非的患者。,谢谢！,
