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1、第二章 药物代谢动力学 pharmacokinetics,制作：宋晓红,目的要求：了解药物代谢动力学的规律。掌握脂溶扩散的规律与意义、首关消除、与血浆蛋白结合、肝药酶特点、肝药酶的诱导剂和抑制剂；肾排泄药物特点、药物肝肠循环；药物消除规律、房室模型、生物利用度、表观分布容积、清除率、稳态血药浓度、曲线下面积、半衰期的概念及意义。,一、药物的跨膜转运：,(一)类型：1.被动转运：(1)简单扩散(2)膜孔转运(过滤)(3)易化扩散 2.主动转运：膜泵,(二)被动转运规律：1解离型的药物极性高，不易通过细胞膜 分子状态的药物易通过细胞膜,2.受环境pH影响：,弱酸性药物在酸性环境中，难解离，主要呈分
2、子状态,易通过膜。弱酸性药物在碱性环境中，易解离，主要呈离子状态，不易通过膜。弱碱性药物在碱性环境中，难解离，主要呈分子状态，易通过膜。弱碱性药物在酸性环境中，易解离，主要呈离子状态，不易通过膜。,3.转运平衡时 弱酸性药物主要堆集在碱侧，弱碱性药物主要堆集在酸侧例如：药物吸收；巴比妥中毒；药物的细胞内外分布；（吗啡中毒）,（二）影响因素1.解离度,环境pH2.膜内外浓度差,膜面积,分子脂溶性,膜厚度 通透速率=（C1C2）(面积*通透系数)/厚度3.血流量,二吸收(absorption)入血液循环 全身作用、局部作用(一)途径：静脉.吸入肌肉.皮下口服.舌下直肠皮肤(局部)。口服：部位量首关
3、消除(效应)（first pass elimination）,(二)理化性质(三)制剂(四)吸收环境(五)生物利用度(bioavilability)=体内药量给药量100%,三、分布(distribution)因素：(一)药物与血浆蛋白结合,药物与血浆蛋白结合：疏松、按比例结合、可逆的、影响分布和疗效、无药理活性、是一种暂时的贮存形式、饱合性；药物过量，游离增加，肝硬化，营养不良病人，竞争性。,（二）组织器官器官血流量、器官亲和力 均可影响再分布(三)屏障(barrier)血脑屏障(blood-brain barrier)血眼屏障(blood-eye barrier)病灶纤维组织 胎盘屏障(b
4、lood-eye barrier)(四).组织pH,四生物转化(biotransformation)机体对药物的化学处理(一)方式：(1)第一阶断 氧化 还原 分解 结构改变作用改变 作用消失 无有 可的松氢化可的松 有毒性物质 氟烷 三氟乙酰化物(2).第二阶段 结合 与乙酰基 葡萄糖醛酸甘氨酸结合，水溶性增大，易于排出。,(二)代谢酶：1肝微粒体酶：存在于肝细胞微粒体上 组成：(1)辅酶II(2).传递系统(3)细胞色素p-450 特点：特异性很低、竟争性、饱和性、个体差异性大、可受药物影响（诱导剂、抑制剂）。,2.非微粒体酶：分布于全身组织 代谢专一 内源物,五.排泄(excretion
5、)药物及其代谢物由机体排出体外的过程 1肾脏排泄：(1)肾小球滤过(2)肾小管重吸收(3)肾小管分泌,2.胆汁排泄 肝肠循环(hepatoenteral circulation)3乳腺排泄4其他,六.体内药量的动态变化：要求掌握：时量(效)关系曲线的组成及意义。药代动力学基本概念及参数：一级消除动力学与零级动力学、房室模型、生物利用度、表观分布容积、清除率、稳态血药浓度、半衰期的概念及意义、曲线下面积。,(一)药时曲线,(二)药代动力学参数计算：用具体数字说明药物代谢动力学性质1.条件(1)药物清除的规律：a一级动力学清除 恒比 b.零级动力学清除 恒量,a、一级动力学清除，恒比 排出药量 体
6、内药量 10%/h 100 mg 1h 10mg 90 mg2h 9 mg 81 mg 3h 8.1mg 72.9mg,b、零级动力学清除恒量 排出药量 体内药量 100mgh 1000mg 1h 100 mg 900mg2h 100 mg 800mg 3h 100 mg 700mg,(2)房室模型a一室模型 体内药量均匀分布 有吸收和消除二个因素b二室模型 体内药量不呈均匀分布 中央室、周边室 有吸收、消除、分布三个因素,2药代动力学参数：(1).消除速率常数：Ke 药物瞬时消除的百分率表示消除快慢，与肝肾功能有关(2)一室模型静注血药浓度公式：t=C0 eK t二室模型静注血药浓度公式t=
7、A et B et,(3)分布容积(Vd)指体内总药量按血中药物浓度溶解所需要的体液总容量 Vd=D/Co Vd大，表示药物在组织中分布多 Vd小，表示药物在血中浓度高 Vd=3-5L 血液中 10-20L 细胞外液 20-40L 细胞内外液 100L 分布在特殊组织中,（）半衰期 t12 血中药物浓度下降一半所需时间表示药物维持时间长短、从体内消除快慢。,推导：CtCoe-ke.t 0.5C0=C0.e-ke.t1/2 0.5=e-ke.t1/2 0.5=e-ke.t1/2-0.693=-ke.t1/2.e-o.693=-ke.t1/2 t12=0.693/ke,t12=0.693/ke,表
8、 明：与浓度无关，只与Ke成反比。即与肝肾功能有关。临床意义：a.5 个t12，体内药量消除96以上,b.每个t12用一次恒量药，5个t12达到稳态浓度(Css),半衰期的临床意义：a5个tl2,体内药量消除96%以上b每个t12 用一次药，5个t12 达到稳态浓度c.首剂加倍可立即达到稳态浓度。d肝肾功能不好 给药量和间隔时间,（5）曲线下面积（AUC）：反映进入体循环药量和速度 单位：mgL.h AUC=(C1C2)（t2t1）/2 AUC=C/Ke,（6）生物利用度 F 表示药物被吸收的程度 F=体内药量/给药量100%=AUC(口服)/AUC(静脉)100%（7）清除率 Cl 表示单位时间内有多少血浆中的药物被清除干净 ClVd.Ke AUC=C/Ke C=Ke.AUC Vd=A/C=A/Ke.AUC ClVd.Ke=(A/Ke.AUC).Ke A/AUC,（8）峰浓度max（9）达峰时间Tmax,E N D!,前一章,下一章,
