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1、第十章 反应型高分子,10.1 概论10.2 高分子试剂10.3 在高分子载体上的固相合成10.4 高分子催化剂10.5 酶的固化及其应用,10.1 概论,分类：反应型功能高分子材料包括高分子试剂和高分子催化剂。应用：主要用于化学合成和化学反应，有时也利用其反应活性制备化学敏感器和生物敏感器。,10.1.1 高分子试剂与催化剂的概念,（1）高分子化学反应试剂化学反应试剂是一类自身的化学反应性很强，能和特定的化学物质发生特定化学反应的化学物质。它直接参与合成反应，并在反应中消耗掉自身。举例;常见的能形成碳-碳键的烷基化试剂格氏试剂、能与化合物中羟基和氨基反应形成酯和酰胺的酰基化试剂等就属于化学试
2、剂。小分子试剂经过高分子化，在某些聚合物骨架上引入反应活性基团，得到的具有化学试剂功能的高分子化合物被称为高分子化学反应试剂。,（2）高分子化学反应催化剂,催化剂是一类特殊物质，它虽然参与化学反应，但是其自身在反应前后并没有发生变化（虽然在反应过程中有变化发生）。功能:能几十倍、几百倍地增加化学反应速度；在化学反应中起促进反应进行的作用。常用催化剂多为酸或碱性物质（用于酸碱催化），或者为金属或金属络合物。通过聚合、接枝等方法将小分子催化剂高分子化，使具有催化活性的化学结构与高分子骨架相结合，得到具有催化活性的高分子材料称为高分子化学反应催化剂。,10.1.2 高分子化学试剂和高分子催化剂的应用
3、特点,（1）简化操作过程。一般来说，经过高分子化后可以得到的高分子反应试剂和催化剂在反应体系中仅能溶胀，而不能溶解；这样在化学反应完成之后，可以借助简单的过滤方法使之与小分子原料和产物相互分离；从而简化操作过程，提高产品纯度。（2）有利于贵重试剂和催化剂的回收和再生。利用高分子反应试剂和催化剂的可回收性和可再生性，可以将某些贵重的催化剂和反应试剂高分子化后使用，以便于回收再用，达到降低成本和减少环境污染的目的。这一技术对开发贵金属络合催化剂和催化专一性极强的酶催化剂（固化酶），以及采用易对环境产生污染的试剂具有特别重大意义。,高分子化优点,高分子化优点,（3）可以提高试剂的稳定性和安全性。高分
4、子骨架的引入可以增加某些不易处理和储存试剂的稳定性，增加安全性，如小分子过氧酸经过高分子化后稳定性大大增加。分子量增加后挥发性的减小，也在一定程度上减小易燃易爆试剂的安全性。挥发性减小还可以消除某些试剂的不良气味，净化工作环境。（4）固相合成工艺可以提高化学反应的机械化和自动化程度。利用高分子载体连接多官能团反应试剂（如氨基酸）的一端，使反应只在试剂的另一端进行，这样可以实现定向连续合成。反应产物连接在固体载体上不仅使之易于分离和纯化，同时有利于实现化学反应的机械化和自动化。,高分子化优点,（5）提高化学反应的选择性。利用高分子载体的空间立体效应，可以实现“模板反应（template reac
5、tion）”。这种具有独特空间结构的高分子试剂，是利用了它的高分子效应和微环境效应，可以实现立体选择合成。在高分子骨架上引入特定光学结构，可以完成某些光学异构体的合成和拆分。（6）可以提供在均相反应条件下难以达到的反应环境。将某些反应活性结构有一定间隔地连接在刚性高分子骨架上，使其相互之间难于接触，可以实现常规有机反应中难于达到的“无限稀释”条件。这种利用高分子反应试剂中官能团相互间的难解近性和反应活性中心之间的隔离性，可以避免在化学反应中的试剂“自反应”现象，从而避免或减少副反应的发生。同时，将反应活性中心置于高分子骨架上特定官能团附近，可以利用其产生的邻位协同效应，加快反应速度、提高产物收
6、率和反应的选择性。,高分子化缺点,（1）增加试剂生产的成本。在试剂生产中高分子骨架的引入和高分子化过程都会使高分子化学试剂和催化剂的生产成本提高。比较复杂的制备工艺也是成本增加的因素之一。（2）降低化学反应速度。由于高分子骨架的立体阻碍和多相反应的特点，与相应的小分子试剂相比，由高分子化学试剂进行的化学反应，其反应速度一般比较慢。（3）有机高分子载体的耐热性较差，在高温下的反应不适用。,10.2 高分子试剂,高分子试剂主要通过聚合物载体的功能化或小分子试剂的高分子化的方法来制备，除了必须保持原有试剂的反应性能，不因高分子化而改变其反应能力之外，同时还应具有一些我们所期待的新的性能。,高分子试剂
7、参与的化学反应路线,有高分子试剂参与的化学反应，其反应过程与一般化学反应基本相同。高分子反应试剂最重要的特征有两点：一是可以简化分离过程（一般经过简单过滤即可）；二是高分子试剂可以回收，经再生重新使用。,10.2.1 高分子氧化还原试剂,在化学反应中反应物之间有电子转移过程发生，这种反应前后反应物中某些原子价态发生变化的反应称为氧化还原反应。其中主反应物失去电子的反应称为氧化反应，主反应物得到电子的反应称为还原反应。能促使并参与氧化反应发生的试剂称为氧化反应试剂（在反应中自身被还原），能促使还原反应发生的试剂称为还原反应试剂（在反应中自身被氧化）。还有一些试剂在不同的场合既可以作为氧化反应试剂
8、，也可以作为还原反应试剂，具体反应依反应对象不同，电子的转移方向也不同；这种既可以进行氧化反应，也可以进行还原反应的试剂称为氧化还原试剂。经高分子化的这三类试剂分别构成高分子氧化试剂，高分子还原试剂和高分子氧化还原试剂。,10.2.1.1 氧化还原型高分子试剂,这是一类既有氧化作用，又有还原功能，自身具有可逆氧化还原特性的一类高分子化学反应试剂。特点:能够在不同情况下表现出不同反应活性。经过氧化或还原反应后，试剂易于根据其氧化还原反应的可逆性将试剂再生使用。,醌型高分子试剂,硫醇型高分子试剂,吡啶型高分子试剂,二茂铁型高分子试剂,多核芳香杂环型高分子试剂,（1）氧化还原型高分子反应试剂的制备方
9、法,一是从合成具有氧化还原活性的单体出发，首先制备含有氧化还原活性中心结构，同时具有可聚合基团的活性单体；再利用聚合反应将单体制备成高分子反应试剂。二是以某种商品聚合物为载体，利用特定化学反应，将具有氧化还原反应活性中心结构的小分子试剂接枝到聚合物骨架上，构成具有同样氧化还原反应活性的高分子反应试剂。前一种方法得到的试剂其氧化还原活性中心在整个聚合物中分布均匀，活性中心的密度较大，但是形成的高分子试剂的机械强度受聚合单体的影响较大，难以得到保障。用后一种方法得到的高分子试剂其氧化还原活性中心一般主要分布在聚合物表面和浅层，活性点担载量较小，试剂的使用寿命受到一定的限制，但是其机械强度受活性中心
10、的影响不大。,（a）醌型氧化还原高分子反应试剂的合成路线,醌型氧化还原高分子反应试剂的制备过程是以溴取代的二氢醌为起始原料，经与乙基乙烯基醚反应，对酚羟基进行保护，形成酚醚。再在强碱正丁基锂作用下，在溴取代位置形成正碳离子；正碳离子与环氧乙烷反应得到羟乙基取代物；羟乙基在碱性溶液中发生脱水反应，得到可聚合基团乙烯基；再经聚合反应生成聚乙烯类高分子骨架。脱去保护基团便取得具有与常规醌型氧化还原试剂同样性能的高分子反应试剂。,制备醌型氧化还原试剂的注意点,为了保证试剂的良好稳定性，苯环上的氢原子应由其他原子或基团所取代。当苯环上有未被取代的氢原子，试剂处在醌型氧化态时，易于受自由基的攻击，引起交联
11、反应，从而降低高分子试剂氧化还原反应的可逆性。生成的聚合物中，氧化还原中心之间若能被有效的分隔开，减少相互间的作用，可以降低其氧化还原半波电位的范围（宽度），从而提高试剂的反应选择性。这可以通过在聚合反应中加入适量其他单体，进行共聚来实现。,为了改变试剂的选择性（即氧化还原电位），可以通过改变苯环上的取代基来达到目的，因为取代基的电负性或空间构型可以改变醌型试剂得失电子的难易，从而改变其氧化还原电位。,制备具有低交联度的大网络型、高孔隙度的高分子反应试剂，增大试剂的比表面积和通透性，有利于氧化还原反应的进行。这一目的可以通过控制交联剂的加入量来实现。生成的高分子试剂在反应体系中最好应具有良好的
12、可润湿性和可溶胀性，使其有利于反应的进行。在聚合物结构中引入磺酸基或季铵盐基团可以提高生成聚合物的可润湿性。,b）硫醇型氧化还原高分子反应试剂的制备,以聚氯甲基苯乙烯为原料，与硫氢酸钠发生亲核取代反应，直接生成含有硫醇基团的聚苯乙烯聚合物。首先合成含有巯基的可聚合单体，对巯基苯乙烯，用乙酰化反应来保护巯基，再以此为原料，以双偶氮异丁腈(AIBN)为引发剂，引发聚合反应制备聚合物，经水解脱保护后得到硫酚类高分子试剂。,（c）吡啶类氧化还原型高分子试剂聚合型烟酰胺的制备,以对氯甲基苯乙烯为起始原料，与苄基氯与烟酰胺上的芳香氮原子直接反应，生成带有吡啶反应活性基团的单体。这种活性单体可以通过多种聚合
13、反应生成高分子反应试剂。,（c）吡啶类氧化还原型高分子试剂聚合型烟酰胺的制备,含有联吡啶结构的高分子氧化还原试剂还可以通过引入吡咯基团后，再进行电氧化聚合反应制备，得到的高分子试剂直接附着在电极表面。,（d）聚合型二茂铁试剂的合成路线,二茂铁类高分子反应试剂的制备可以先从合成乙烯基二茂铁入手，再经乙烯基的聚合反应生成具有聚乙烯骨架的高分子试剂。或者由聚苯乙烯重氮盐与二茂铁直接反应，生成有聚苯乙烯结构骨架的聚合二茂铁试剂。也有人将二茂铁试剂与正丁基锂强碱作用，夺取环茂基上的一个氢原子，直接交联生成聚合型二茂铁试剂。,（e）聚合型多核杂芳类化学反应试剂聚吩噻嗪的合成,以上介绍的类似的方法适用于多核
14、芳杂环氧化还原型试剂的合成。如聚合型的吩噻嗪试剂就是由对氯甲基苯乙烯聚合物为原料，与先期制备的二胺基吩噻嗪反应制得的。,（2）高分子氧化还原型化学反应试剂的应用,醌型高分子化学反应试剂在不同条件下可以使不同有机化合物氧化脱氢，生成不饱和键。醌型高分子试剂在工业上更重要的应用是与二氯化钯催化剂组成一个反应体系，连续以廉价石油工业原料乙烯制取在化工上具有重要意义的乙醛。反应过后在氧气参与下，高分子试剂可以通过氧化反应再生。类似的醌型高分子氧化还原反应试剂还可以与碳酸钠和氢氧化钠配成水溶液，将通入的硫化氢气体氧化成固体硫磺，从而在环保方面得到应用。其它，如作为细菌培养时的氧气吸收剂，化学品储存和化学
15、反应中的阻聚剂，彩色照相中使用的还原剂，以及氧化还原试纸等。,高分子醌试剂在合成反应中的应用,（3）,硫醇类高分子试剂的应用,可以有效地使二硫化物和蛋白质的 SS 键断裂，还原成巯基，而高分子试剂中的巯基则转变为 SS 基团。,烟酰胺的应用,烟酰胺是乙醇脱氢酶（ADH）辅酶（NDA）的活性结构中心，其在生命过程中的氧化还原反应中起着重要作用。其氧化还原反应是二电子型的，反应机理如下式所示。,二茂铁高分子试剂的应用,二茂铁高分子试剂可以与四价砷，对苯醌和稀硝酸等发生反应，可逆地被氧化成三价的二茂铁离子。这种铁离子可以再被三价钛或抗坏血酸所还原。伴随着氧化还原反应的进行，高分子试剂的颜色也随之发生
16、变化。,10.2.1.2 高分子氧化试剂,氧化剂的高分子化是在保持试剂活性的前提下，通过高分子化提高分子量，减低试剂的挥发性和敏感度，增加其物理和化学稳定性。,聚苯乙烯过氧酸的制备过程,以聚合好的聚苯乙烯树脂为原料，与乙酰氯发生芳香亲电取代反应生成聚乙酰苯乙烯；然后在酸性条件下经与无机氧化剂（高锰酸钾或铬酸）反应，乙酰基上的羰基被氧化，得到苯环带有羰基的聚苯乙烯氧化剂中间体。最后在甲基磺酸的参与下，与70%双氧水反应生成过氧键，得到聚苯乙烯型高分子氧化试剂。,高分子过氧酸的特点,低分子过氧酸极不稳定，在使用和储存的过程中容易发生爆炸或燃烧。如用上法合成的高分子过氧酸，稳定性好，不会爆炸，在20
17、以下可以保存70天，-20时可以保持7个月无显著变化。高分子过氧酸可以使烯烃氧化成环氧化合物（采用芳香骨架型过氧酸）或邻二羟基化合物。,聚对氯苯乙烯型高分子硒试剂的制备过程,以 对氯苯乙烯为原料，依次与格式试剂和硒反应，经酸性水解生成含硒的苯乙烯单体，再经聚合反应（AIBN引发）得到还原型高分子有机硒试剂。此试剂再经氧化过程即可得到选择性很好的高分子硒氧化试剂。这种试剂也可以以聚对溴苯乙烯为原料，与苯基硒化钠反应，经氧化后得到。,10.2.1.3 高分子还原试剂,高分子还原反应试剂是一类主要以小分子还原剂（包括无机试剂和有机试剂），经高分子化之后得到的仍保持有还原特性的高分子试剂。如同前两种高
18、分子反应试剂一样，这种高分子也具有同类型低分子试剂所不具备的诸如稳定性好、选择性高、可再生性等一些优点。,（1）高分子还原试剂的合成方法,以聚苯乙烯为原料，经与锂试剂（正丁基锂）反应，生成聚苯乙烯的金属锂化合物；再经格氏化反应，将丁基二氯化锡基团接于苯环，最后与氢化铝锂还原剂反应，得到高分子化的硒还原试剂。,高分子锡还原试剂,聚苯乙烯磺酰肼,以聚苯乙烯为原料，经磺酰化反应得到对磺酰氯苯乙烯中间产物；再与肼反应，得到有良好还原反应特性的磺酰肼高分子试剂。,（2）高分子还原试剂的特点和应用,高分子锡还原试剂可以将苯甲醛、苯甲酮和叔丁基苯甲酮等邻位具有能稳定正碳离子基团的含羰基化合物还原成相应的醇类
19、化合物，并具有良好的反应收率。特别是对此类化合物中的二元醛有良好的单官能团还原选择性。,表10-1 高分子氧化还原试剂和主要用途,10.2.2 高分子卤代试剂,卤化反应是有机合成和石油化工中常见反应之一，包括卤元素的取代反应和加成反应，用于该类反应的化学试剂称为卤代试剂。在这类反应中，要求卤代试剂能够将卤素原子按照一定要求有选择性地转递给反应物的特定部位。其重要的反应产物为卤代烃，是重要的化工原料和反应中间体，常用的卤化试剂挥发性和腐蚀性较强，容易恶化工作环境并腐蚀设备。高分子化后的卤代试剂除了克服上述缺点之外，还可以简化反应过程和分离步骤。常见高分子卤代试剂：二卤化磷型、N-卤代酰亚胺型、三
20、价碘型三种类型。,（1）高分子卤代试剂的合成方法,以对溴苯乙烯为起始物，经聚合反应生成带有溴苯结构的聚苯乙烯聚合物；在强碱正丁基锂的辅助作用下，在溴原子取代位置与二苯基氯化磷发生取代反应，生成高分子卤化试剂的前体三苯基磷聚合物。这种结构的产物与某些金属反应生成的络合物是一种优良的高分子催化剂。三苯基磷聚合物再与过氧酸反应，生成的含有羰基的五价磷化合物与光气反应，即可得到高分子氯代试剂三苯基二氯化磷聚合物。,含有三苯基二氯化磷结构的高分子作为卤代试剂,N-卤代酰亚胺,N-卤代酰亚胺是一种优良的卤代试剂，特别是在溴代和碘代反应中应用较多，其中溴代试剂简称NBS。,三价碘高分子卤代试剂,（2）高分子
21、卤代试剂的特点和应用,很多卤代产物是重要的化工产品，如氟利昂制冷剂和六氯苯农药等。但是更多的应用是作为化学反应中间体和化学反应试剂，在制药工业和精细化工工业中使用广泛。,高分子化的NBS的应用,在溴元素的取代或加成反应中经常用到N-溴代酰亚胺(NBS)反应试剂，该试剂在反应过程中产生卤化氢气体，因而保护了环境；反应后溶液的酸度亦不发生变化，反应易于进行到底。高分子化的NBS不仅可以对羟基等基团进行溴代反应，而且对其他活泼氢也可以进行溴代反应。,高分子化的NBS的应用,对不饱和烃的加成反应是高分子N-卤代酰亚胺试剂的另一种应用，产物为饱和双取代卤代烃。总体来讲，与小分子同类试剂相比，经过高分子化
22、的NBS试剂的转化率有所降低，原因可能是高分子骨架对小分子试剂有屏蔽作用。但是经过高分子化后NBS试剂的选择性有所提高。,三价碘型高分子卤代试剂的应用,三价碘型高分子卤代试剂主要用于氟代和氯代反应，也用于上述两种元素的加成反应。在卤代反应中氯代和氟代反应是比较困难的，反应过程不容易控制，选择性也较低。采用三价碘高分子卤代试剂可以在一定程度上克服上述困难。当采用三价碘高分子氟化剂进行氟的双键加成反应时，常常伴有重排反应发生，得到的产物常为谐二氟化合物，应当给与注意。,其他种类的高分子卤代试剂的化学结构和用途,10.2.3 高分子酰基化试剂,酰基化反应：主要指对有机化合物中氨基、羧基和羟基的酰化反
23、应，分别生成酰胺、酸酐和酯类化合物。酰基化反应广泛用于有机合成中的活泼官能团的保护；在肽的合成，药物合成方面都是极重要的反应步骤。化合物中的极性基团通过酯化反应，可以改变化合物的极性，增加其脂溶性和挥发性；因此常用于天然产物中有效成分的分离提取过程，特别是极性产物的气相色谱分析。,（1）高分子酰基化反应试剂的合成方法,方法一、从可聚合单体合成开始，在苯环上引入双键。然后将得到的对甲氧基苯乙烯与二乙烯（交联剂）共聚。共聚反应产生的交联型聚合物经三溴化硼脱保护，将甲基醚转变成活性酚羟基；再经硝酸硝化以增强酚羟基的活性，即可得到制备高分子活性酯的前体间硝基对羟基聚苯乙烯。,高分子酰基化反应试剂的合成
24、方法,方法二、采用聚苯乙烯和对氯甲基邻硝基苯酚为原料，在三氯化铝催化下反应得到高分子活性酯前体。,高分子酰基化反应试剂的合成方法,方法三、采用聚对羟甲基苯乙烯为原料与光气反应生成反应性很强的碳酰氯；再与适当的羧酸反应得到预期的高分子酸酐型酰基化试剂。或者首先合成对乙烯基苯甲酸，经聚合反应生成的聚合物与乙二酰氯反应制备聚合型酰氯；再与苯甲酸反应得到高分子酸酐。,（2）高分子酰基化试剂的应用,高分子活性酯酰基化试剂主要用于肽的合成，高分子活性酯可以将溶液合成转变为固相合成，从而大大提高合成的效率。含有酸酐结构的高分子酰基化试剂在药物合成已经得到应用。如经酰基化后对头孢菌素中的氨基进行保护，可以得到
25、长效型抗菌药物。,10.2.4 高分子烷基化试剂,烷基化反应在合成反应中主要用于碳-碳键的形成，用以增长碳骨架。主要包括高分子金属有机试剂、高分子金属络合物和有叠氮结构的高分子烷基化试剂。,硫甲基锂型高分子烷基化试剂,可用于碘代烷和二碘代烷的同系列化反应，用以增长碘化物中的碳链长度；可以得到较好的收率。反应后回收的烷基化试剂与丁基锂反应再生后可以重复使用。带有叠氮结构的高分子烷基化试剂与羧酸反应可以制备相应的酯，副产物氮气在反应中自动除去，使反应很容易进行到底。,10.2.5 高分子亲核试剂,亲核反应:指在化学反应中试剂的多电部位（邻近有给电子基团）进攻反应物的缺电子部位（邻近有吸电子基团）的
26、化学反应。,高分子亲核试剂,高分子亲核试剂多与含有电负性基团的化合物反应，如卤代烃中卤素原子的电负性使得相邻的碳原子上的电子云部分地转移到卤元素一侧，使该碳原子易受亲核试剂的攻击。带有氰负离子的高分子亲核试剂在一定的有机溶剂中与卤代烃一起搅拌加热，可以得到多一个碳原子的腈化物（氰基被转递到反应物碳链上），完成亲核反应。一般来说，在此类反应中卤代烃的分子体积越小，收率越高。对不同的卤素取代物，碘化物的收率高于溴化物和氯化物（RIRBrRCl），氟化物不反应。,其他类型的高分子试剂,其他类型的高分子试剂还包括高分子缩合试剂、高分子磷试剂、高分子基团保护试剂和高分子偶氮转递试剂。,10.3 在高分子
27、载体上的固相合成,1963年，errifield报道了在高分子载体上利用高分子反应合成肽的固相合成法（solid pHase synthesis），从而为有机合成史揭开了新的一页。目前这种固相合成方法已经广泛应用于多肽、寡核苷酸、寡糖等生物活性大分子的合成研究。最近某些难以用普通方法合成的大环化合物，以及光学异构体的定向合成等也通过固相有机合成方法得到解决或改善，极大地推动了合成化学研究的进展。目前组合化学发展迅速，广泛应用于药物筛选过程。,10.3.1 固相合成法概述,固相合成法,表示高分子固相合成试剂，X表示连接官能团,固相合成用的高分子试剂的结构要求,对有机合成反应起担载作用、在反应体系
28、中不溶解的载体和起连接反应性小分子和高分子载体并能够用适当化学方法断键的连接结构两部分。,10.3.1.1 载体,作为固相合成中的载体需要具备下列条件。(1)要求载体在反应体系中（包括溶剂和试剂）不溶解，保证合成反应在固相中进行。只有在固相中进行的反应才简化合成过程。（2）要求载体具有高比表面积或者在溶剂中有一定溶胀性，前者要求固体的粒度要小，或者为多孔性；后者要求构成载体的骨架有一定亲溶剂性质，并需要适度交连。这样能够保证固相反应可以拥有适当的反应速度。(3)要求载体能高度功能化，其功能基在载体中的分布尽可能均匀；因此在载体的骨架上应该具有一定反应活性的官能团，以利于反应性小分子的固化和合成
29、反应效率的提高。(4)要求载体可以用相对简单的方法再生重复使用。为了降低合成反应成本，提高材料的利用率，载体的重复使用是必要的，也是绿色化学的要求。,10.1.1.2 连接结构,连接结构的主要功能：首先是能够与参与反应的小分子发生化学反应，并在两者间生成具有一定稳定性要求的化学键，要保证在随后的合成反应中该键不断裂，在整个合成过程中十分稳定。其次，生成的连接键要有一定的化学活性，能够采用特定的方法使其断裂，又不破坏反应产物的结构，保征固相合成反应后可以定量地切割下反应产物。,10.3.1.3 固相合成的应用领域,固相合成的最早应用是用来合成天然大分子多肽。肽是由多种氨基酸相互之间进行缩合反应形
30、成酰胺键（肽键）。肽的合成采用的反应类型不多，但是由于官能团之间相互影响，加上中间产物和试剂结构类似，选择反应和分离条件困难，产率不高。应用固相合成由于简化了分离过程（过滤），并可以使用大大过量的小分子试剂，合成过程大幅度简化，合成产率相应提高。与多肽有类似结构的天然大分子如寡糖和寡核苷酸也适合采用固相合成制备。此外，非天然的类似化合物，如类肽、聚砜、聚脲等的合成采用固相合成也有一定优势。,10.3.1.3 固相合成的应用领域,有些采用通常合成方法难以得到的化合物也通过固相合成获得成功，如某些产率非常低的合成反应和光学异构体的合成等。在组合化学中，利用固相载体的担载作用，可以大大提高合成效率，
31、已经成为药物筛选的重要手段之一。生物芯片技术也是固相合成的一个重要应用领域。,10.3.2 多肽的固相合成,载体:氯甲基苯乙烯和二乙烯基苯的共聚物，以及它们的衍生物。基本步骤:首先氨基得到保护的氨基酸与高分子载体（高分子酰氯试剂）反应，分子间脱氯化氢。产物以酯键的形式与载体相连接，在载体上构成一个反应增长点。然后在保证生成的酯键不断裂的条件下进行脱氨基保护反应，一般是条件温和的酸性水解反应，脱保护的氨基作为进一步反应的官能团。第三步是取另外一个氨基受到保护的氨基酸与载体上的氨基发生酰化反应，或者通过与活性酯的酯交换反应形成酰胺键。反复重复第二和第三步反应，直到所需要序列的肽链逐步完成。最后用适
32、宜的酸（氢溴酸和醋酸的混合液或者用三氟醋酸及氢氟酸）水解解除端基保护，并使载体和肽之间的酯键断裂制得预期序列的多肽。,多肽的固相合成的基本步骤,表10-4 常见的用于肽合成的固相合成载体,加压素(vasopressin),加压素(vasopressin)是脑垂体后叶分泌的一种九肽。本品临床上主要用于治疗小便失禁和脑下垂体激素分泌不足引起的尿崩症、小儿遗尿和糖尿病人的多尿症。加压素的一级结构为Cys-Tyr-PHe-Gln-Asn-Cys-Pro-Arg-Gly，各符号代表的氨基酸名称与结构见表10-5。,10-5 加压素中氨基酸的名称与结构,加压素的合成步骤,降钙素基因相关肽,降钙素基因相关肽
33、(calcitonin gene related peptide,CGRP)是应用基因工程发现的一种生物多肽。CGRP由37个氨基酸残基组成，在第2位和第7位有一对二硫键。人的CGRP有和两种形式，-CGRP的一级结构组成为，Ala-Cys-Asp-Thr-Ala-Thr-Cys-Val-Thr-His-Arg-Leu-Ala-Gly-Leu-Leu-Ser-Arg-Ser-Gly-Gly-Val-Val-Lys-Asn-Asn-PHe-Val-Pro-Thr-Asn-Val-Gly-Ser-Lys-Ala-PHe-NH2，组成式中的符号分别为不同氨基酸英文名称的缩写。-CGRP仅在3、22和
34、25位上与-CGRP不同，分别为Asn、Met和Ser。CGRP广泛分布于中枢和外周神经系统中，是目前体内已知的最强舒张血管物质，对心血管系统有着重要的调节作用。,降钙素基因相关肽的制备,美国的Salk Institute和上海生化所先后采用1交联的聚苯乙烯胺基树脂作固相载体，以Boc-氨基酸为原料，氟化氢脱保护成功合成了CGRP。中国军事医学科学院王良友等采用Rink树脂作为固相载体，以Fmoc-氨基酸(Fmoc为9-芴甲基氧化碳酰的英文缩写)为原料，经 HBTU-HOBT-NMM 缩合，用三氟乙酸苯甲硫醚一三甲基溴硅烷脱保护，分别用铁氰化钾和二甲基亚砜氧化形成分子内二硫键，经反相高压液相色
35、谱纯化，合成了结构正确并具有较强降血压生理活性的CGRP。,10.3.3 寡核苷酸的固相合成,核酸存在于一切生物体，是生命和遗传的基础。核酸由少数小分子连接构成的长链高分子化合物，相对分子量可以达到数百万以上。天然核酸主要有两类，含有脲嘧啶和核糖结构的称为核糖核酸(RNA)；含有胸腺嘧啶和脱氧核糖结构的称为脱氧核糖核酸（DNA）。组成核酸的单体是核苷酸。核酸经过酶水解或者弱碱水解就可以得到单体核苷酸。,核酸的概念核酸的概念,核苷酸的概念,核苷酸一般由三部分性质不同的结构组成，分别为磷酸基、戊糖基和碱基。后两者结合在一起也称为核苷。通常核酸经过充分水解后可以得到磷酸与核苷，或者磷酸、核糖（脱氧核
36、糖）和杂环碱。所有核酸都是由上述三种物质，即磷酸、戊糖（核糖、脱氧核糖）、碱基（腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶、脲嘧啶和胸腺嘧啶）构成。,图10-3 构成核酸的子结构,寡核苷酸的定义,核苷酸一般由碱基杂环内的饱和氮原子与核糖1位上的羟基反应脱水相连接，磷酸与核糖5位上的羟基反应脱水形成酯键。核苷酸之间则通过磷酸与另一个核苷酸糖上3位羟基反应形成二酯键连接。当多个核苷酸以一定顺序连接构成短链核酸，则一般称为寡核苷酸,10.3.3.1 寡核苷酸固相合成过程,反应式中CBZ表示苯甲酰基保护的碱基结构；DMT表示二甲氧基三苯甲烷羟基保护基结构；PS表示高分子固相载体。在真实的寡核苷酸合成过程中，为了消除未反应
37、5-羟基对产物纯度的影响，在反应步骤中一般还需要一个称为5-羟基屏蔽反应步骤，一般是用乙酸酐将5-羟基酯化封闭。,10.3.3.2 用于寡核苷酸固相合成的载体,在寡核苷酸固相合成中应用最广泛的载体是可控孔径玻璃珠(controlling pore glass,CPG)和聚苯乙烯(polystyrene,PS)两类。PS载体是与多肽合成用固相载体相类似的载体，技术成熟，适用范围广。（见表10-6）,表10-6 用于寡核苷酸固相合成的常见聚苯乙烯型载体,CPG载体,CGP载体是利用多孔玻璃珠表面的硅羟基与连接体相连，机械强度好，形状规则。CPG的制备方法：将硼硅玻璃制成规则的颗粒，然后加热溶解除去
38、硼化物，留下孔径一致的多孔性氧化硅玻璃载体。CPG根据有无键合有机连接体，可以分成无键合裸CPG载体和连接有机修饰层的键合CPG载体。CPG除了用于固相合成之外，还在色谱分析、酶反应器等场合广泛作为固定相和载体。,CPG载体,寡核苷酸合成用CPG载体分成专用载体和通用型载体两种。专用载体是载体上已经连接有特定核苷酸单体作为寡核苷酸合成的起点，因此只能用于特定端基的寡核苷酸。通用型载体一般是用无碱基的缩水糖环（二羟基吡喃）作为连接体预先与CPG载体连接，然后在连接体上再进行寡核苷酸的固相合成，因此适用于多种寡核苷酸的合成。,表10-7 用于寡核苷酸固相合成的常见CPG型载体,10.3.4 固相合
39、成法在不对称合成中的应用,由于在有机分子结构中碳原子的4个键呈正四面体结构，如果在碳原子上连接的4个基团各不相同，将依据其空间结构的差异形成两种外观一样，组成相同，但不能完全重合的分子结构，称为手性结构。有这种特征的分子对，旋光性质不同，称为旋光异构体。用常规的液相合成法合成光学活性化合物总是得到两种光学异构体的1:1混合物，由于旋光度等于零，称为外消旋体。不对称合成:指在一定反应条件下，反应环境和体系对光学异构体的生成有区分作用，得到的产物中两种光学异构体的比例不是1:1，这样可以得到某一种光学异构体占优的化学产品。,相关概念,固相合成法在不对称合成中的应用的原理,利用含有手性结构的载体，或
40、者利用高分子骨架在前手性试剂的特定方向形成立体阻碍而产生立体选择性。,固相合成法在不对称合成中的应用实例一,利用含有手性糖的交联聚合物为载体合成光学异构体R苯基乳酸：,固相合成法在不对称合成中的应用实例二,利用光活性载体进行固相不对称合成的例子是2-烷基取代环己酮手性异构体的合成：,10.3.5 固相合成法在其他有机合成中的应用,hooplanes也有人称其为轮烷(rotaxanes)，是一种结构很特殊的物质，通常为两个或多个分子，或者分子本身相套结在一起，形成非常特殊的轮形结构。从拓扑学的观点，这种化合物的合成是非常困难的，甚至只拿到仅分析用的微量产品都非常难。利用固相合成法分离相对容易，试
41、剂可以回收等优点，是解决上述合成困难的有效方法之一。,Hooplane l的结构,Hooplane l的结构由两部分组成。一是由一个十个碳原子组成的饱和碳链构成的“轴”，“轴”两端通过醚键与大体积的三苯基甲基相连接，与轮子部分锁定在一起。另一部分由一个三十个碳原子构成的大环构成，大环如同“车轮”一样套在“轴”上。由于“轴”两端大体积的三苯甲基的存在，两个分子无法脱开而结合成一体。,Hooplane l的合成过程,以常规合成方法合成hooplane l中的大环结构部分，然后将此大环结构通过酯键临时固定到高分子载体上。将此带有大环的高分子载体在适宜的反应条件下与癸二醇（“车轴”）和三苯甲基氯（“螺
42、栓”）一起进行固相反应，按几率推算至少应有部分癸二醇插入大环中，并在插人期间与三苯甲基氯反应而“拧紧螺栓”，得到预期产物。没有插入大环而又套上“螺栓”的副产物，以及过量的试剂通过过滤和清洗除去，高分子载体上只留下套在一起的产品和仍在“守株待兔”的固化大环。反复重复以上反应过程（70次），理论上即可产生一定量的固化在载体上的产物。经水解反应将产物与聚合物载体分离；再经纯化除去未反应的大环化合物，hooplane l的合成即告结束。,固相合成试剂的作用,固相合成试剂可以用来检测和捕捉化学反应中产生的短寿命中间体，为反应机理研究提供证据。例如，聚合物骨架上含有烟酰胺结构和吡啶盐结构的高分子试剂可以捕
43、捉四氧嘧啶和茚三酮型自由基中间体。,表10-9 可以捕捉自由基的固相试剂和被捕捉的自由基,10.3.6 固相组合合成,组合化学是一门新的合成技术，它打破了传统合成化学的观念，不再以单个化合物为目标逐个合成，而是采用相似的反应条件一次性同步合成成千上万种结构不同的分子，即合成一个化合物库，然后进行生物活性的测定，从而寻找或优化特定化合物。组合化学以固相合成为基础，并且随着固相合成技术的进步而得到迅速发展。,固相组合合成的方法,固相组合合成的方法主要有两种，为平行合成法和混合-等分法。平行合成法是指在不同的反应器内分别合成单个产物。平行进行的各个反应可以利用相似或相近的反应条件，在每个反应器内的最
44、终产物都是单一的化合物。从某种意义上讲，在不同的反应器内平行合成许多单个化合物是建立化合物库最直接的方法。由于最终的产物互不干扰，因此可以采用常规的分析方法确定化合物的结构和性质。此外，对库中的化合物的生物活性可以进行直接检测和筛选。平行合成法应用比较广泛，其优点是合成的目标分子结构确定，缺点是重复操作过多。,固相组合合成的方法,混合-等分法以三种结构单元为例进行说明，见图10-5。首先将树脂分成三份，分别与结构单元X，Y，Z偶联，然后混合，之后再平均分成三份，每份分别与X，Y，Z偶联，然后再混合。如此反复进行，混合-均分-偶联，直到合成完毕。由图可见，由三种结构单元经过三次混合、均分、偶联，
45、最后得到27个产物。由混分法得到的化合物的数目为N=n1n2nm.，其中n是每步合成反应中结构单元的数目，m是引入新的结构单元的反应步骤的数目。这种方法的优点是可以实现等摩尔地合成大量产物。,图10-5 混合-等分法,10.4 高分子催化剂,定义 将催化活性物种（通常是金属离子、络合物等）以物理方式（吸附、包埋）或化学键合作用（离子键、共价键）固定化于线型或交联聚合物载体上所得到的具有催化功能的高分子材料（颗粒、粉末、块状体、纤维、薄膜等）称为高分子负载金属或金属络合物催化剂简称高分子催化剂。,10.4.1 高分子酸碱催化剂,小分子酸碱催化剂多半可以由阳离子或阴离子交换树脂所替代，原因是阳离子
46、交换树脂可以提供质子，其作用与酸性催化剂相同；阴离子交换树脂可以提供氢氧根离子，其作用与碱性催化剂相同。同时，由于离子交换树脂的不溶性，可使原来的均相反应转变成多相反应。目前已经有多种商品化的具有不同酸碱强度的离子交换树脂作为酸碱催化剂使用；其中最常用的是强酸强碱型离子交换树脂。最常见的聚苯乙烯型酸碱催化用离子交换树脂其分子结构如下：,高分子催化剂进行多相催化的反应方式,可以像普通反应一样将催化剂与其他反应试剂混在一起加以搅拌进行反应，反应后得到的反应混合物经过过滤等简单纯化分离过程进行后处理。可以将催化剂固定在反应床上进行反应，反应物作为流体通过反应床，产物随流出物与催化剂分离。在中小规模合
47、成反应中也可以采用第三种方法，即将反应器制成柱状（实验室中常常用色谱分离柱代替），催化剂作为填料填人反应柱中，反应时如同柱色谱分离过程一样将反应物和反应试剂从柱顶端加人，在一定溶剂冲洗下通过填有催化剂的反应柱；当产品与溶剂混合物从柱中流出后反应即已完成。这种反应装置可以连续进行反应，在工业上提高产量，降低成本，简化工艺。,高分子催化剂进行多相催化举例,以丙酮为原料，制备4-甲基-4-羟基戊酮-2。通过经mberlite离子交换树脂催化的缩合反应可以从丁醛制备-乙基-羟基己醛。由间苯二酚和乙酰乙酸乙酯合成天然产物4-甲基-羟基香豆素等。,10.4.2 高分子金属络合物催化剂,许多金属、金属氧化物
48、、金属络合物在有机合成和化学工业中均可作为催化剂。金属和金属氧化物在多数溶剂中不溶解，一般为天然多相催化剂。而金属络合物催化剂由于其易溶性常常与反应体系成为均相，多数只能作为均相反应的催化剂。金属络合物催化剂经过高分子化后溶解度会大大下降，可以改造成为多相催化剂。,高分子金属络合物催化剂的制备,关键的步骤：在高分子骨架上引人配位基团和在金属离子之间进行络合反应。常见的方法：通过共价键使金属络合物中的配位体与高分子骨架相连接，构成的高分子配位体再与金属离子进行络合反应形成高分子金属络合物。根据分子轨道理论和配位化学规则，作为金属络合物的配位体，在分子中应具有以下两类结构之一；一类是分子结构中含有
49、P、S、O、N等可以提供未成键电子的所谓配位原子，含有这类结构的化合物种类繁多，比较常见的如EDTA、胺类、醚类及杂环类化合物等；另一类是分子结构中具有离域性强的电子体系，如芳香族化合物和环戊二烯等均是常见配位体。小分子配位体的高分子化是制备高分子金属络合物催化剂的主要工作。,高分子配位体的合成方法,利用聚合物和配位基上的某些基团反应，将配位体直接键合到聚合物载体上，制备高分子配位体。首先合成具有可聚合官能团的配位体单体（功能性单体），然后在适当条件下完成聚合。合成得到的配位体单体也可以先与金属离子络合，生成络合物型单体后再进行聚合反应，完成高分子化过程。,10.4.2.1 加氢反应催化剂,烯
50、烃、芳香烃、硝基化合物、醛酮等带有不饱和键的化合物都可以在金属络合物催化剂存在下进行加氢反应。举例1.铑的高分子络合物制备方法：以聚对氯甲基苯乙烯为高分子骨架原料，经与二苯基磷锂反应得到有络合能力的二苯基磷型高分子配合物；再与RhCl(PPH3)3反应，磷与铑离子络合即得到有催化活性的铑离子高分子络合物。,加氢反应催化剂,举例2.高分子二茂钛络合物的制备过程高分子化后的二茂钛络合物从可溶性均相加氢催化剂转变成不溶性多相加氢催化剂，性能有较大改进；不仅使催化剂的回收和产品的纯化变得容易，而且由于聚合物刚性骨架的分隔作用，克服了均相催化剂易生成二聚物而失效的弊病。除了铑和钛络合物之外，钯和铂的高分
