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1、第10章 血药浓度和临床药效关系药效的动力学(Relationship of drug concentration and pharmacodynamics kinetic of pharmacodynamics,一、药效与血药浓度,1 相关性1.1 线性相关 一般药效E对lgc的关系呈S型，在E 2080之间与lgc呈线性相关。E=mlgc+e,E,lgc,20%,80%,量反应型量效曲线,量反应型量效曲线的重要参数(一)BC50,ED50,PD2:BC50:半结合浓度,药物与受体结合50%的浓度 PD2:亲和指数 ED50:半效浓度,(二)最大效应 Em 和内在活性 a Em-effica
2、cy,该药足量时所能产生的最大效应.Em与完全激动剂的最大效应Emax之比,称内在活性a.Em=Emax,a=1,高效激动剂;a=0.20.8,部分激动剂;a=0,竞争性拮抗剂,为求出上述参数,将量效曲线转化为直线,最常用的转化的方法:Scatchard 法及 Hill法.Hill 转化法:药物浓度取对数,-lg c 药物效应:-lg(E/Em-E)此时量效曲线成为一直线,直线化后量效关系的斜度可以反映S型量效曲线的倾斜,用Hill公式，可描述上述血药浓度和药效反应的全过程。E=Emax:最大效应C50:50%效应时的药浓C：某一血浓的测定值S：量效关系的斜率当 S=1,cc50.设E=1,即
3、E=Emax,达最大药效。当 S=1,c50c.则E 0.随c,E 由 0 1，药效与血药浓度呈线性相关。,Emax.cs,Cs50+cs,1.2 非线性相关钟罩形血药浓度上升，药效上升，达到最大值后，血浓再上升，药效回落，甚至降为零。1.3 药效与受体（1）受体敏感性的调节：向上调节（增敏或超敏）向下调节（耐受性）,（2）受体密度与敏感性：f=DR/Rt=D/(D+KD)D=fKD/(1-f)设f0.5,D=KD正常动物中受体占领率为90，f=0.9/1=0.9.D=0.9KD/(1-0.9)=9KD在增敏动物中，Rt增加40，所产生的生物反应相同。DR=0.9,f=0.9/1.4=0.64
4、.D=0.64KD/(1-0.64)=1.8KDRt增加40，药效增加400；产生相同药效药量仅需正常药量的1/5.,血药浓度与毒性 药物浓度过大毒性反应,峰浓度过大,一时性器官损害;谷浓度过高靶器官长时间接触而引起中毒及组织损害.,二、血药浓度药效反应的三种动力学类型,1 血药浓度的量效关系Hill方程的3种动力学 Emax.cs Cs50+csc以c50的n倍表示，设c=nc50,Emax=1.E=ns/(ns+1)药效的变化取决于n及s的变化。当n很大时，E=1,E=Emax.当n很小时，E 0.,E=,血药浓度上升相，产生药效的三种动力学模式：当S6,以S=6为例，为药效突进模式（类似
5、质反应）-控释制剂-当S在35之间，为药效过渡式模式。对于不同特点的药物,应采用不同的制剂形式达到最佳药效,减少不良反应的发生.,三、血药浓度消除与药效消退的动力学,药物及药效在体内消除的三种状态：1 药物消除小于药效消失顺时针分离 其原因：（1）受体对药物的亲和力小，解离系数大。（2）受体附近的药物被迅速代谢而失活。（3）药物转化为拮抗剂。（4）受体向下调节，出现快速耐受性。（5）S2,2药物消除大于药效消失逆时针分离机制：（1）平衡因素的滞后（2）受体对药物的亲和力大，解离系数小。（3）药物与受体的不可逆结合。（4）受体向上调节，产生增敏现象。（5）体内产生活性代谢产物。（6）药物的后作用
6、。（7）S2.,3.药物消除等于药效消失 原因：（1）药物与受体无特异的亲和力。（2）无活性代谢物，无结抗性代谢物。（3）药物未激活其它体内系统。（4）受体数量无变化。（5）S=2（6）无药物后作,血药浓度下降时3种药效动力学模式：S=2,药效与血药浓度平行下降。S2,血药浓度与药效呈顺时针分离。,四、药物的后作用(post-effect)血中药物消除后,药效仍保持一定时间,称后作用.-抗菌药物的后作用的研究,量反应型量效关系的临床意义,1.药物的效价与效价比:效价:药物达到一定效应所需的剂量(potency)效价比(抗生素,肝素)=(标准品的某一剂量)/(某药等效的剂量),2.效能(effi
7、cacy)药物在足量时产生的最大效应.3.药物的渐变与骤变-Hill转化后,计算剂量跨度r r=EC80/EC50r与Hill系数有关:r值大,H小,药效渐变;r值小,H大,药效骤变,剂量较难掌握,质反应量效曲线,1.S型曲线2.主要参数:LD50,LD95,LD10,b(回归系数),3.曲线的中心点:x=lg LD50,y=50%4.用概率单位可是曲线直线化,统计用x2或等级序盾法检验.,五、药动学药效学关系的几种数学描述,1 从血药浓度推测药效 E=2 药物激活2个受体 Et=E1+E2 Et=+,Emax.cs,Cs50+cs,E1max.cs1,Cs50,1+cs1,E2max.cs2
8、,Cs50,2+cs2,3 KC与KE的关系 KC：体内药物总消除速率常数 KE：药效总消除速率常数。多室模型中，KC为K1o 药效室消除药物的总速率常数,KEO KEO为药效消除速率常数的测定值。以药效室中药物浓度cE对药效E作图，观察cE升高及下降时与E形成的两条量效曲线。若两条曲线为逆时针分离，则表示KEOKEO 两条曲线为顺时针分离，则表示KEOKEO,KEO与K1o的关系：KEOK1o，药效的下降与血药浓度下降一致。KEOK1o,药效的下降快于血药浓度的下降,4药效消除的零级动力学 药效与药浓的关系在一定范围内为：E=mlgc+e lgc=(E-e)/m(1)体内药浓下降呈一级动力学 lgc=lgc0-Kt/2.303(2)把(1)代入(2)得：（E-e）/m=(E0-e)/m Kt/2.303 E=E0-mkt/2.303 药效消退为零级动力学。,
