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1、,镇 痛 药 analgesics,按性质分：锐痛(尖锐、定位清楚、刺激影响发生）钝痛（“烧灼感”、定位不明、发生慢持续长）按部位分：躯体痛 内脏痛 神经痛,疼痛 伤害性刺激、疾病的症状 部位、性质 是诊断的重要依据,外界/体内(理/化)伤害性刺激 局部破坏：释放内源性致痛因子分布于：皮肤各层 小血管、Cap CT组织脏器感觉N末梢 上行下行（N传导）疼痛,疼痛产生机制,1.直接从损伤C溢出：K+、H+、5-HT、组胺等,2.损伤C释放相关酶：缓激肽、PG等,3.伤害性感受器释放：P物质,疼痛 病生学意义对机体具有保护作用，但剧烈疼痛也可带给病人极大痛苦，常伴随情绪、心血管、呼吸等异常，甚至休
2、克,镇痛药分类 CNS镇痛药 治疗剧痛 解热、镇痛、抗炎药 治疗钝痛,中 枢 镇 痛 药 analgesics 作用于CNS，选择性抑制痛觉 对其它感觉无影响，减轻疼痛引发的紧张、焦虑 使意识保持清醒的。,吗啡、哌替啶的药理作用、作用机制、临床用途与不良反应 罗通定 的作用机制、临床用途 纳洛酮 的作用机制、临床用途 中枢镇痛药分类 可待因、芬太尼、美沙酮、喷他佐辛、二氢埃托啡的作用特点,了解,掌握,熟悉,CNS镇痛药按结构分类,阿片生物碱类：吗啡、可待因、罂粟碱等人工合成：哌替啶、芬太尼、二氢埃托啡 美沙酮、喷他佐辛等其他类：罗通定、曲马朵、布桂嗪（强痛定）等,按作用R分,阿片R+:吗啡、可
3、待因、哌替啶、芬太尼、二氢埃托啡、美沙酮 R部分+:喷他佐辛 其他:曲马朵、强痛定、罗通定 阿片R-:纳洛酮、纳曲酮,一、阿片生物碱类镇痛药,含阿片生物碱类植物：罂粟,含阿片生物碱类植物：罂粟,阿片生物碱类,含阿片生物碱类植物：罂粟,吗啡 morphine,阿片生物碱类,吗啡可待因海洛因,罂粟碱,是罂粟科植物 罂粟未成熟蒴果浆汁的干燥物，含有吗啡，可待因等20余种生物碱。,菲类：吗啡，可待因镇痛作用 异喹啉类：罂粟碱平滑肌松弛、血扩作用,(Raw opium),(Opium tincture),(Poppy),吗啡 morphine,未成熟果浆中提出的生物碱公元16世纪广泛用于:镇痛、止咳、止
4、泻、抗焦虑、催眠1806年德国学者分离提取:命名为吗啡,体内过程 吸收：IM、SC 分布：广。少量透过BBB(但效价强)可过胎盘屏障 代谢：肝 排泄：肾、少量乳腺和胆汁,镇痛作用机制内源性抗痛S:脑啡肽神经元 分泌:脑啡肽 脑啡肽+阿片R P物质 模拟S机制：与不同脑区的阿片R结合 模拟脑啡肽使P物质，阻断痛觉传导（痛觉N元释放P物质，接受N元入脑冲动）,激动中枢不同部位的阿片R发挥作用,Morphine acts in several sites to produce analgesia,Morphine,阿片受体 广泛存在 镇痛作用：与（mu）（delta）（kappa）受体密切相关。,受
5、体功能：受体 镇痛 呼吸抑制 精神情绪 瞳孔缩小 欣快,镇静,成瘾 欣快,镇静,成瘾 镇静 欣快 受体激动剂和拮抗剂：激动剂：吗啡 受体，脑啡肽受体，内啡肽受体，强啡肽受体，埃托啡、。部分激动剂：丁丙诺非 受体 拮抗剂：纳洛酮，拮抗以上三种受体。,阿片受体 Opioid receptors,各亚型间具有 60%的同源性G-蛋白偶联受体,阿片受体 Opioid receptors,脑内阿片受体opioid receptor,m:与镇痛、呼吸抑制、欣快感、药物依存有关,k：与镇痛、缩瞳、镇静有关,d：与精神活动有关,s：与致幻作用有关,药理作用 一）CNS,镇痛 强大，伴欣快感（SC 510mg，
6、持续6小时）丘脑内侧、脑室、导水管周围灰质 和脊髓胶质区 镇静 消除紧张、恐惧、焦虑 边缘系统、蓝斑核 镇咳 抑制咳嗽反射/延脑孤束核阿片R 呼吸抑制(详见后)催吐 兴奋CTZ 缩瞳 兴奋副交感，动眼神经缩瞳核.,2）兴奋 2兴奋!,1）抑制 作用 三镇一抑!,抑制呼吸 小剂量：呼吸浅快深慢 大剂量：呼吸慢而浅:致死主因机理 降低 呼吸中枢对血液中CO2张力的敏感性 大量直接 抑制延髓脑桥呼吸中枢 抢救:人工呼吸、给氧；给拮抗药：纳洛酮 等,（中毒34次/分）,下丘脑抑制 抑制促性腺释放激素、抑制促肾上腺皮质释放激素抑制 抗利尿激素,二）外周 1）平滑肌 2）血管,1）平滑肌作用,胃肠道平滑肌
7、 延缓内容物通过 胃窦张力 胃排空速度减慢、引发返流小肠静息张力 推进性蠕动减慢结肠、肝门括约肌张力 推进性蠕动减慢或消失中枢抑制 便意迟钝 抑制胆汁、胰液和肠液的分泌。便秘,胆囊括约肌+胆囊压力 胆绞痛膀胱括约肌+尿潴留大剂量支气管平滑肌+诱发/加重哮喘对抗催产素作用 延长产程,扩张外周血管 体位性低血压 颅内血管扩张、阻力(CO2的聚集)脑血流 水肿 颅内压（间质高压）,2）扩血管作用,3）免疫抑制 HIV易感倾向,临床应用镇痛 急性锐痛 严重创伤、烧伤、战伤 手术、晚期癌痛 血压不低的 心梗引发心绞痛 内脏绞痛+阿托品,2.心源性哮喘 机制扩血管 外周阻力、回心血量 缓解左心衰、急性肺水
8、肿镇静 消除紧张情绪,氧耗中枢对CO2的敏感性 缓解急促的浅表呼吸（浅快深慢）注意：休克、昏迷及严重肺功能不全、多痰者禁用!,（急性）左心衰急性肺水肿；肺换气功能 呼吸困难.吗啡、强心苷、利尿剂、KCL,3.止泻 急慢性单纯性腹泻 细菌感染者合用抗生素4.止咳(成瘾大,可待因替代),阿片酊、复方樟脑酊常用,不良反应 1.副作用 眩晕，恶心呕吐，便秘,排尿困难，胆绞痛 体位性低血压 呼吸抑制 2.耐受（受体下调）和成瘾（躯体、精神依赖）成瘾戒断症状；成瘾替代疗法：美沙酮、二氢埃托啡 用1周 3.急性中毒 呼吸极度抑制 瞳孔针尖样缩小、昏迷、死亡,禁忌症分娩、哺乳妇女止痛支气管哮喘、肺心病颅内压增
9、高肝功能严重减退,可待因 codeine(甲基吗啡)p.o 作用“三镇一抑”吗啡“不良反应”也较低 用途 中度止痛 单方或合剂 镇咳 中枢干咳 注意：本药仍具成瘾性!,二、人工合成镇痛药,哌替啶 代谢产物:去甲哌替啶（中枢兴奋）药理作用（和吗啡比不同点）“2镇、1抑、1兴奋；平滑肌、血扩”1）“镇痛、抑制呼吸、成瘾性”比吗啡弱“平滑肌维持时间”比吗啡短 2）无缩瞳、镇咳（几无），不对抗催产素,哌替啶 pethidine,度冷丁 dolantin,杜冷丁 meperiding,临床应用 1）镇痛 替代吗啡（常用量100mg10mg吗啡强度）过胎盘屏障：临产前24h不用 2）麻醉前给药、人工冬眠
10、镇静：消除术前紧张、减少麻药剂量 冬眠合剂：氯丙嗪、异丙嗪 3）心源性哮喘（机制同吗啡）4）不用于止咳（无作用）、止泻（作用时间短）注意：本药亦具成瘾性!,不良反应 治疗量 恶心、呕吐、眩晕、心悸、体位性低血压等 大剂量 明显抑制呼吸 偶见 震颤、肌肉痉挛、反射亢进，甚至惊厥 久用 成瘾禁忌证分娩止痛（产前24 h内者，过胎盘屏障）哺乳妇女止痛 支气管哮喘、肺心病患者 颅脑外伤、颅高压患者（引发间质高压）,药物相互作用 氯丙嗪、三环类、曾用单胺氧化酶抑制剂、抗抑郁药 可本药的呼吸抑制作用,芬太尼（fentanyl）镇痛作用=80倍 吗啡+氟哌啶醇(利多):神经安定、镇痛 小手术、医疗检查：烧伤
11、换药、内窥镜等二氢埃托啡（dihydroetorphine）我国 近年人工合成强效镇痛药 强度为吗啡5001000倍 小剂量间断使用：杜冷丁、吗啡镇痛无效时,美沙酮（methadone）与吗啡相似,可用于剧痛 耐受性、依赖性产生较慢且易于治疗 常用：吗啡,海洛因脱毒喷他佐辛(pentazocine，镇痛新)慢性疼痛（个体差异明显）,也用于脱毒 心血管方面不同：提高NA水平效应,镇痛药的比较,吗啡.完全 强 46hr哌替啶.完全 2 4hr芬太尼.完全 吗啡的80倍 0.52hr 喷他佐新 部分 吗啡的1/3 24hr（镇痛新）二氢埃托啡 完全 吗啡的1000倍 2hr,名称 受体类型 激动剂类
12、型 镇痛特点 维持时间,三、其他类,罗通定（rotundine）/颅痛定 中药延胡索提取 延胡索乙素 活血散淤、行气止痛,镇痛、镇静、安定、中枢肌松、催眠作用作用机制 与阿片受体无关 可能是 1）脑内D-2）脑啡肽N元mRNA表达 内源性脑啡肽合成释放,临床用途内科、妇科 各类钝痛：头痛、牙痛、肝胆s、痛经、分娩止痛 等 镇痛作用:杜冷丁罗通定解热镇痛药催眠作用:不会成瘾,四、阿片受体拮抗剂,纳洛酮 naloxone 阿片R竞争性拮抗药 本身无明显药理效应及毒性 与R亲合力:纳洛酮 吗啡 脑啡肽 作用特点 1)正常人:不产生任何症状 2)吗啡中毒者:迅速消除呼吸抑制(1-2分钟)3)吗啡成瘾者:迅速诱发戒断症状,iv 或im,临床应用 吗啡类镇痛药急性中毒解药 诊断：吸毒成瘾患者 工具药：镇痛药之理论研究 醒酒：急性乙醇中毒 静注纳洛酮0.40.6mg，可使患者清醒.,各种应激状态下：内源性阿片系统激活 产生的SHOCK、呼吸抑制、循环衰竭等逆转解救,镇痛药物的选择 内脏平滑肌绞痛：M血管痉挛引起心绞痛：血扩药 炎症发烧慢性钝痛：NSAIDs 剧痛、锐痛：强、麻醉性镇痛药 抗抑郁药：非抑郁症时有镇痛作用卡马西平抗癫痫药：治三叉神经痛 麦角胺：治偏头痛,
