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1、第十八章,解热镇痛抗炎药,Antipyretic-analgesic and anti-inflammatory drugs,临床药理翟云鹏,1.药物发展简史,1829年-发现柳树皮有解热作用,简史,一、概述,1899年-阿司匹林用于临床（aspirin）,1897年-合成乙酰水杨酸钠,1、水杨酸类：乙酰水杨酸2、苯胺类：对乙酰氨基酚 3、吡唑酮类：保泰松4、其它抗炎有机酸类：消炎痛（吲哚美辛）、甲灭酸、氯灭酸、布洛芬、双氯芬酸,2.常用的解热镇痛抗炎药：,按化学结构,(几无抗炎作用),(aspirin),(几无抗炎作用),二、分 类,选择性的环氧酶抑制药,非选择性的环氧酶抑制药,三、作用机制
2、,解热镇痛抗炎药，又称为非甾体抗炎药 nonsteroidal anti-inflammatory drugs NSAID,本类药物抑制环氧酶的活性，从而抑制了体内前列腺素(prostaglandin，PG)的生物合成。,不同于作用于受体的前几类药物,抑 制,PG的生物活性及其代谢的调节,膜磷脂,花生四烯酸,LT白三烯,PGI2,PGF2,PGE2,TXA2,前列环素 合成酶(血管内皮),前列腺素合成酶,血栓素合成酶(血小板),收缩支气管白细胞趋化诱发炎症,抑制血小板凝集扩张血管,收缩支气管收缩血管收缩子宫,舒张支气管扩张血管收缩子宫诱发炎症保护胃黏膜,促进血小 板聚集收缩血管,磷脂酶A2,甾
3、体抗炎药,非甾体抗炎药,环氧酶,脂氧酶,抑 制,PGH2,具体作用机制,通过抑制环氧酶(cyclo-oxygenase,COX)而抑制PG的合成,COX-1,COX-2,COX-1 COX-2 结构型 诱导型 生成 固有的，存在于 诱导产生，存在 正常组织中 于受损伤的组织中功能 稳定细胞功能，具有强的致炎、保护细胞 致痛作用抑制 不良反应 治疗作用,COX-1 和 COX-2的特性比较,四、共同作用,Antipyretic effect 解热作用 Analgesic effect 镇痛作用 An anti-inflammatory action 抗炎抗风湿作用,1.Antipyretic e
4、ffect:,发热机制（PG 基础）:,体温调节中枢使体温调节点（370C）,体温,致热源 中枢PG,解热机制:,解热镇痛药抑制中枢环氧酶，减少PG合成与释放，使体温调节点恢复正常,Antipyretic effect,解热镇痛药抑制COX,PGE2,实验依据,静脉滴注,发热,不发热,脑室给药,发热者脑脊液中PGE2含量增高数倍,解热镇痛抗炎药对直接注入脑室的PG引起的发热无效,解热特点:,Antipyretic effect,应在明确诊断后再予以合理用药(着重对因治疗),注意,降低发热者体温，对正常体温无影响,放大疼痛,2.Analgesic effect:,疼痛机制:组织损伤或炎症时，局部
5、释放炎症介质PG 缓激肽 组胺,刺激痛觉感受器引起疼痛,痛觉感受器增敏,镇痛机制：解热镇痛药抑制局部PG的合成产生镇痛作用,Aspirin和Morphine在镇痛作用方面的比较,3.An anti-inflammatory action,血管扩张、通透性增加局部充血、水肿、疼痛增强缓激肽的致炎作用,炎症介质PG:,抗炎抗风湿作用机制:解热镇痛抗炎药通过抑制PG的合成,可减轻炎症反应的红、肿、热、痛，产生抗炎抗风湿作用,控制症状。(但不能根治，也不能防止病情的发展),非选择性的环氧酶抑制药,水杨酸类阿司匹林(aspirin),第一节,代谢:水杨酸主要在肝脏代谢,自肾排泄；Aspirin 1g t
6、1/2=2-3 h(恒比消除)Aspirin 1g t1/2=15-30 h(恒量消除)易中毒 大剂量治疗风湿、类风湿时应根据患者的反应 及血药浓度监测确定给药的剂量及间隔时间,一、体内过程,病 例,某病人口服上海信谊制药厂生产的阿司匹林肠溶片治疗风湿病，每次0.6g，每日3次未获满意疗效，遂增加剂量每日4次，每次0.6g，症状控制良好。但后来改用改用南京第二制药厂出品的阿司匹林，每日亦服2.4g，却出现了耳鸣、腹痛等中毒症状，降低用量为每日1.8g，毒性症状消失，疾病控制。,两药厂生产的阿司匹林肠溶片的生物利用度不一，在用药量为每日1.8g时，病人的血药浓度有差别：南京第二制药厂的阿司匹林2
7、00-230g/ml上海信谊制药厂的阿司匹林125-165g/ml,排泄:尿液pH值对水杨酸盐排泄影响很大，水杨酸为弱酸性,尿液碱化时药物解离多,肾小管重吸收少。如药物过量中毒时，可用NaHCO3碱化尿液，使排泄加速，降低血药浓度。,体内过程,解热镇痛抗炎抗风湿影响血小板的功能其他作用：酸化胆道,二、作用与应用,1 发热 2 慢性钝痛 3 风湿性和类风湿性关节炎 4 预防血栓 栓塞性疾病,作用,应用,24-48h可缓解急性风湿患者的症状,是抗炎、抗风湿的首选药物；可用于风湿、类风湿关节炎的治疗。（用于抗风湿时,剂量较大,应防止中毒）,可降低发热患者的体温;迅速解除各种慢性钝痛；缓解因炎症引起的
8、红、肿、热、痛等症状,1.解热镇痛抗炎抗风湿,作用较强,血栓素(TXA2)为血小板释放和聚集的诱导物,PGI2 与 TXA2 有生理拮抗作用,血小板中的cox对阿司匹林的敏感性比血管中的高;,抑制血小板中的COX-2,小剂量,抑制血小板聚集和血栓形成,抑制血管壁细胞中COX-2,大剂量,促进血栓形成,前列环素(PGI2),小剂量aspirin用于防止血栓形成,2.影响血小板的功能,血小板中TXA2,酸化胆道 用于治疗胆道蛔虫抑制尿酸再吸收;促尿酸排出 用于治疗痛风症,3 其他作用,1.胃肠道反应2.凝血障碍3.水杨酸反应4.过敏反应5.瑞夷综合征6.对肾脏的影响,三、不良反应,发生率高，表现为
9、恶心、呕吐、上腹不适;较大剂量或长期服用易诱发胃炎、胃溃疡 及胃出血。,对胃粘膜的直接刺激作用 浓度高时兴奋延髓催吐化 学感受区(CTZ)引起呕吐 抑制了PG(如PGE2)对胃粘 膜的保护作用,机制可能的,1.胃肠道反应,2 凝血障碍,一般剂量引起TXA2/PGI2比值下降,抑制血小板聚集延长出血时间较大剂量或长期应用还可造成出血倾向,严重肝损害 低凝血酶原血症 维生素K缺乏及血友病患者禁用 临产前不宜应用；术前一周应停用,抑制凝血酶原形成（5g）,血管内皮可合成COX,3 水杨酸反应,用量过大时 可引起头痛,恶心、呕吐、视听功能减退等反应,称为水杨酸反应严重时可因过度换气及酸碱失衡引起精神错
10、乱及昏迷,治疗：促进排泄:静滴碳酸氢钠 碱化尿液可加速其排泄 对症支持治疗:,抑制环氧酶 PG 合成受阻,4.过敏反应,荨麻疹,血管神经性水肿,过敏性休克(少数)某些可诱发阿司匹林哮喘,经脂氧酶的代谢产物 LT 相对增多诱发哮喘,AD,糖皮质激素,哮喘、鼻息肉及慢性荨麻疹患者禁用,发生机理：,5 瑞夷综合征(Reyes syndrome）,病毒感染伴发热的儿童或青年服用该药后，偶可发生严重的肝衰合并脑病的表现表现为惊厥、谵妄及昏迷等反应死亡率较高少见但预后恶劣故儿童感染病毒性疾病(流感、水痘、麻疹、流行性腮腺炎等)慎用,6 对肾脏的影响,对正常人群影响较小对特殊人群(老年及心、肝、肾功能损害者
11、)易导致水肿、多尿等肾小管受损表现发生机制：抑制PGs合成，取消前列腺素的代偿机制，病人原本体内存在阴性肾脏损害和肾小球灌注不足,水杨酸与血浆蛋白结合率高，当与其它血浆蛋白结合率较高的药物（双香豆素、甲苯磺丁脲、肾上腺皮质激素）合用时，可竞争血浆蛋白结合部位。阻碍甲氨蝶呤自肾小管的分泌。与速尿竞争肾小管分泌系统。氨茶碱及碳酸氢钠等碱性药物可降低本药疗效,四、药物相互作用,苯胺类一些有机酸类吡唑酮类,其它解热镇痛抗炎药,苯胺类（对乙酰氨基酚、扑热息痛）,1.对中枢 PG合成酶的抑制作用强，对外周PG 合成酶的抑制作用较弱2.无明显抗炎抗风湿作用3.解热镇痛作用缓慢而持久，强度类似aspirin,
12、镇痛作用部位可能在中枢,P178,用于解热、镇痛及对阿司匹林过敏或不能耐受者,2.无明显抗炎抗风湿作用,一、作用特点,二、不良反应,代谢后的羟化物可使血红蛋白氧化为高铁血红蛋白，引起组织缺氧、紫绀，还可引起溶血性贫血大剂量或长期用可发生严重的肝、肾功能损害,治疗量对胃肠道无刺激性,有 机 酸 类,解热镇痛抗炎作用强大主要用于急性风湿性和类风湿性关节炎和癌性发热等,不良反应较多,胃肠道反应CNS作用,造血障碍过敏反应,消炎痛（吲哚美辛）,P179-180,P179,布洛芬（芬必得）,P181,作用：抗炎抗风湿及解热镇痛作用较强，同aspirin，抗炎作用更突出。用途：可进入滑膜腔，主要用于治疗风湿和类风湿性关节炎，也可用于镇痛。主要特点：胃肠道反应轻，病人较易耐受。但长期应用仍可引起胃出血及溃疡,偶见视力障碍。,吡 唑 酮 类,抗炎抗风湿作用强 解热镇痛作用较弱 毒性较大，现以少用,保泰松、羟基保泰松,P179,选择性cox-2 抑制药,塞来昔布(celecoxib),抑制cox-2的作用是cox-1的375倍治疗剂量对TXA2的合成影响较小可抑制PGI2的合成可以用于风湿热、类风湿性关节炎关和骨关节炎的治疗；亦可用于术后镇痛、牙痛、痛经胃肠道副作用较小有肾脏损害作用,P182,本章重点内容,1 解热镇痛抗炎药的共同作用及作用机制 2 阿司匹林的作用、用途 及不良反应,
