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1、靶向治疗的不良反应及处理,1.皮肤不良反应,不同靶向药物所致皮肤不良反应的发生率和临床表现迥异。EGFR抑制剂的生物效应包括抑制角化细胞的分化、增殖和存活及细胞的过早分化和凋亡，导致白细 胞聚集并引起组织破坏和炎症,皮肤毒性是EGFR抑制剂最常见的不良反应之一，发生率约为79%88%,多表现为痤疮样皮疹、皮肤干燥瘙痒或甲沟炎。,皮肤毒性同样发生于MTKIs如舒尼替尼和索拉非尼，多表现为皮肤脱屑、斑丘疹或水疱疹，主要分布于躯干或四肢，发生率为19%40%。ckit抑制剂能够抑制黑色素细胞，小鼠接受ckit抑制剂后毛发和皮肤发生显著变化。有ckit活性的MTKIs如舒尼替尼，还会导致皮肤或头发出现
2、不同程度的脱色素改变。针对皮肤不良反应的推荐治疗包括皮质激素、四环素、甲硝唑和皮肤保湿剂。,EGFR TKIs相关皮肤毒性反应,分级,中国专家组推荐在NCICTCAE3.0版本基础上进行简化，根据皮肤损害的范围，有无主观症状、对日常生活的影响与否及有无继发感染来评定，使之更好地指导临床的分级治疗，并将皮肤毒性分为3级。I级（轻度）：范围较局限（如丘疹脓疮疹病变范围主要局限于头面部和上躯干部），几无主观症状，对日常生活不产生影响，不伴有继发性感染。II级（中度）：范围比较广泛，主观症状轻微；对日常生活产生轻微影响，无继发感染征象。III级（重度）：范围广泛，主观症状严重，对日常生活影响较大，有继
3、发感染的可能。,预防性治疗EGFR抑制剂引起的皮肤毒性的主要随机双肓研究的总结,EGFR TKIs治疗相关性皮疹的临床意义,EGFR TKIs性皮疹除影响患者外观和少部分患者生活质量外，皮疹严重程度与药物疗效明显相关。多组临床研究已经证实皮疹的出现及其严重程度可能是EGFR TKIs临床获益的标志,尤其在厄洛替尼治疗中此种相关性得到广泛研究。一项厄洛替尼治疗57例晚期NSCLC的期临床研究结果显示，0度皮疹患者的中位生存期为1.5个月，1度及23度皮疹的中位生存期分别为8.5个月及19.6个月（p0.05）。随后两项期临床试验：厄洛替尼治疗含铂方案失败的晚期非小细胞肺癌（BR21）及厄洛替尼联
4、合吉西它滨一线治疗胰腺癌（PA.3）,进一步证实皮疹与总生存（OS）显著相关性：在BR21研究中，与无皮疹患者相比，1度及2度以上皮疹者总体生存明显延长（HR:0.41,P0.001;HR:0.29,P0.001）；而在PA.3研究中，出现中-重度皮疹与总体生存及无病进展生存期(PFS)明显相关（P0.001），被认为是重要的预后因素。TRUST试验台湾地区中期分析结果亦显示无皮疹及1度皮疹者中位无进展生存期为18.0周，而2度以上皮疹者36.0周（p0.0001）。比较西妥昔单抗联合伊立替康与西妥昔单抗单药治疗转移性结直肠癌的关键性随机期试验中，西妥昔单抗治疗后出现皮肤反应的患者有效率显著高
5、于未出现皮肤反应的患者（联合组25.8%Vs 6.3%，p=0.0005；单药组13.0%Vs 0%）。,2.血栓,血栓是一个较为少见但十分严重的不良反应，包括心肌梗死、缺血性肠坏死、休克、短暂性脑缺血发作、心绞痛和静脉血栓（包括深静脉血栓、肺栓塞和门静脉血栓）。贝伐单抗相关的血栓性事件多发生在胃癌（达28%），结直肠癌等其他肿瘤则相对较少。预防性使用华法林或其他抗凝药物可能能减少贝伐单抗相关的血栓事件，但是也增加了出血的风险。,3.高血压,高血压是血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂（包括抗VEGF单抗如贝伐单抗、MTKIs如舒尼替尼）常见的不良反应。各项临床试验中观察到的高血压发生率约为30
6、%。,应用抗血管生成药物的病人应在治疗开始前以及治疗中定期监测血压情况。既往有高血压病史且血压控制不稳定的病人不应开始抗血管生成药物的治疗。应用抗血管生成药物后新发的高血压病人可以使用钙离子拮抗剂控制血压。血压控制稳定的病人如果在接受抗血管生成药物治疗后出现血压升高，应考虑原有降压药加量或加用另一种降压药物。如果口服降压药无法控制高血压，则应终止抗血管生成药物的使用。,4.心脏毒性,靶向药物导致的心脏毒性主要包括QT间期延长、心肌缺血/心肌梗死、左心室功能障碍/左室射血分数（LVEF）下降、慢性心力衰竭等。心脏毒性是曲妥珠单抗最主要的不良反应。单药曲妥珠单抗所致的无症状性LVEF下降的发生率为
7、3%，严重的慢性心力衰竭发生率为0.6%。而与化疗联合时，心脏毒性的发生率明显升高。高龄病人、既往心脏病史、胸部放疗史、蒽环类等有心脏毒性的药物使用史都会增加曲妥珠单抗的心脏毒性。TKIs/MTKIs亦会导致QT间期延长，其具体机制目前尚不清楚。因此，在接受上述药物治疗时，必须监测心电图、LVEF及心肌损伤标志物。,5.出血,单抗类药物（如贝伐单抗）以及MTKI（如索拉非尼、舒尼替尼）对VEGF/VEGFR活性的抑制作用会导致出血。许多接受索拉非尼或舒尼替尼治疗的病人都出现甲床出血、鼻衄或皮下出血。上述出血症状多数是轻微的，经过保守治疗后即可缓解。但是非小细胞肺癌病人中出现的肺出血（约为2%）
8、则可能是致命的，所有肺出血事件都发生在中央型鳞癌病人，研究者认为出血可能与治疗后肿瘤空洞形成有关。因此，美国FDA批准的贝伐单抗的适应证是不可切除的、复发或转移的非鳞癌非小细胞肺癌。,所有接受VEGF抑制剂的病人都应监测凝血功能以尽早发现出血倾向，监测周期取决于药物的半衰期，单抗类药物应在治疗后23周，而TKIs至少应在治疗后1周即开始监测。,6.伤口愈合延迟,伤口新生血管的测定结果表明，抗VEGF药物会导致伤口愈合的延迟。Scappaticci等研究了贝伐单抗对晚期结直肠癌病人伤口愈合的影响。所有病人分为两组：一组病人在治疗前2860d进行手术，另一组则在治疗期间进行手术。每组又各自分为治疗
9、组和对照组：治疗组为化疗联合贝伐单抗，对照组为单独化疗。在治疗前2860d进行手术的病人中，治疗组和对照组的伤口愈合并发症发生率分别为1.3%和0.5%；而在治疗期间进行手术的病人中，治疗组和对照组的伤口愈合并发症发生率分别为13.0%和3.4%,因此，抗VEGF治疗中的病人如需进行手术治疗，应在手术前后中止抗VEGF治疗。任何择期手术与末次贝伐单抗的使用必须间隔至少28d。对于既往曾接受过靶向治疗或正在接受靶向治疗的病人，如果需要进行急诊手术，应在多科协作下进行。,7.胃肠道穿孔,在贝伐单抗治疗结直肠癌的临床试验中曾有胃肠道穿孔的报告，穿孔部位包括胃、小肠或结肠，发生率为1.5%，目前已知的
10、高危因素可能包括局部缺血或黏膜破损。局部缺血的组织在治疗过程中更易出现坏死和穿孔。慢性炎症性疾病、消化性溃疡、既往手术史或放疗史、肿瘤所致梗阻等都可能预示着胃肠穿孔的发生。MTKIs治疗过程中出现胃肠穿孔的资料非常有限。胃肠穿孔虽然少见，却可能危及生命，因此一旦出现穿孔迹象，应立即终止抗血管生成药物的治疗。,8.手足综合征,MTKIs会导致手足综合征，即肢端特别是手掌或足底的红斑、红肿疼痛等症状。通常出现在治疗开始后的前6周。前驱症状包括手掌或足底的麻木或感觉异常，逐渐加重并伴随双侧对称的肿痛、边界清晰的红斑，进一步加重则会出现水泡或脱皮，严重的还可能出现溃疡或继发性感染。接受舒尼替尼或索拉非
11、尼治疗的病人中，手足综合征的发生率分别为10%28%和10%62%。虽然手足综合征只局限于肢端，并不会危及生命，但是往往给病人带来痛苦，导致生活质量的降低，甚至是治疗的中断或终止。,在MTKIs的治疗过程中，尤其是治疗早期，应常规观察是否有手足综合征的症状。同时应尽量减少对手足皮肤的刺激和摩擦，包括温度的变化、不合适的鞋或手套以及过度的运动和体力劳动等。一旦出现手足综合征，减量或停药是目前惟一被证实有效的处理措施。此外，一些减轻疼痛、预防感染的支持治疗同样十分重要，比如过度角化或脱皮的部位可以外用尿素软膏和5%水杨酸制剂。预防性使用维生素B6和COX2抑制剂能够减轻化疗所致的手足综合征，目前尚
12、不明确这些经验是否同样适用于MTKIs所致的手足综合征，需要进行一些前瞻性的随机临床研究来证实。局部或全身使用皮质激素也是治疗化疗所致手足综合征的有效药物，其作用机制在于能够减轻局部炎症反应，但是长期使用皮质激素会导致皮肤变薄，甚至加重症状。,如果经对症支持治疗后2度手足综合征持续存在、超过710d没有缓解，或出现3度手足综合征，应中断MTKIs治疗，直至不良反应减轻至01度后才能继续MTKIs治疗，但MTKIs的剂量应降至下一个剂量组。,手足综合征分度,根据加拿大国立癌研究所常用毒性分级标准将手足综合征分为I度：麻木、感觉迟钝、无痛性肿胀和或红斑，不影响日常生活；II度：疼痛性肿胀和或红斑，
13、影响日常生活；III度：湿性脱屑、溃疡、水疱和或疼痛，影响日常生活,9.黏膜炎,黏膜炎是靶向治疗常见的不良反应之一，口腔黏膜炎的症状包括疼痛、吞咽困难、发音障碍等，胃肠道黏膜炎常常表现为腹痛、腹胀或腹泻等症状。舒尼替尼治疗晚期肾癌的临床试验中，舒尼替尼和对照组IFN黏膜炎的发生率分别为43%和 4%，其中34度黏膜炎的发生率为3%。舒尼替尼治疗胃肠间质瘤（GIST）的临床试验中，治疗组和安慰剂组的黏膜炎发生率分别为29%和18%。黏膜炎通常出现在治疗开始后的710d，在没有合并细菌、病毒或真菌感染的情况下具有自限性，通常24周后可自行缓解。目前并没有十分有效的预防措施，口腔清洁以及避免食物的冷
14、热刺激可能有助于预防黏膜炎。,10.腹泻,TKIs/MTKIs相关的腹泻发生率较高，如吉非替尼为48%67%，厄洛替尼为48%54%，拉帕替尼为65%，索拉非尼为43%55%，舒尼替尼为40%58%。MTKIs所致腹泻并没有明确的病理生理学改变。,针对腹泻的治疗主要包括减轻症状、补液、纠正水电解质及酸碱平衡，必要时可使用抗生素治疗，特别是在合并重度粒细胞减少的情况下。同时应评估是否合并了其他危险因素，例如有导泻作用的食物、胃肠动力药物、大便软化剂等，治疗中应首先去除上述诱因。1/2度腹泻比较容易控制，对症治疗或短期的洛哌丁胺即可缓解，几乎不需要调整TKIs药物剂量。去除诱因后，经过静脉补液、抗
15、生素等治疗后仍持续存在的腹泻，需要进行TKIs剂量调整、中断或终止治疗。,11.蛋白尿,贝伐单抗联合化疗治疗晚期结直肠癌的研究中，联合治疗组和单独化疗组的蛋白尿发生率分别为26.5%和21.7%。大多数病人为1/2度蛋白尿，3度蛋白尿或严重的肾病综合征（4度）则非常少见。关于蛋白尿产生机制的假设认为VEGF信号传导通路调节肾小球血管通透性，抑制VEGF可能导致肾小球内皮细胞和上皮细胞（足细胞）的破坏从而产生蛋白尿。既有的肾小球损伤可能会增加VEGF抑制剂的蛋白尿发生率。接受贝伐单抗或其他VEGF抑制剂治疗的病人必须密切监测尿蛋白，一旦出现4度蛋白尿（肾病综合征）必须立刻终止治疗。出现蛋白尿的病
16、人接受ACEI（血管紧张素转化酶抑制剂）治疗可能获益。此外，对于24h尿蛋白定量1g的病人，血压最好控制在125/75mmHg（1mmHg=0.133kPa）以下。,12.可逆性后脑白质病综合征,可逆性后脑白质病综合征（RPLS）是VEGF抑制剂的一种少见（1%）但是十分严重的不良反应。最早见于贝伐单抗的报告，此后在舒尼替尼的临床应用中也有所报告。临床表现各异，包括头痛、意识障碍、视觉障碍或癫 发作等。影像学表现为脑白质区广泛的血管源性水肿，多位于顶叶或枕叶。一旦出现可逆性后脑白质病综合征，应立即停用VEGF抑制剂，并给予降压等对症治疗。正确处理后，临床症状即可缓解，没有明显的神经系统后遗效应
17、。因此，早期快速诊断、及时停药是病人预后的关键。,13.间质性肺炎（ILD）,ILD是EGFR TKIs致命性的不良反应，EGFR TKIs引起ILD的损伤机制、发生率、严重程度、临床表现和危险因素目前尚未完全阐明。在吉非替尼的III期临床研究中，ILD的发生率为0.471.14%。美国FDA报道总体ILD的发生率在1%左右；在日本病人中，ILD发生率为2%左右，而美国患者中为0.3%。根据2004年9月阿斯利康安全性资料（III期临床和EAP资料），在185,000多例患者中，吉非替尼相关性ILD的发生率为0.8%；日本人ILD发生率远高于其它人种（1.6%vs 0.3%）。这些资料得到IS
18、EL试验的证实，日本人ILD的发生率3-4%，而其它人种为1%。吉非替尼引起ILD似乎与其剂量无关，在INTACT 1和INTACT 2两个研究中，吉非替尼250mg组ILD发生率为1.14%,500mg组也为1.14%,两组ILD发生率完全一致。,危险因素,处理,目前缺乏前瞻性研究的证据，通常采用经验治疗。当怀疑时，停用可疑药物，吸氧，全身应用激素。支持治疗包括机械通气，采用低潮气量的通气模式，限制输液。EGFR TKIs相关性ILD的临床经过，影像学特征，肺部组织病理改变和死亡率均可能与急性肺损伤相似，除了经验性治疗外，其它治疗措施是相似的。尽管EGFR TKIs引发ILD较罕见，但是会威胁到患者生命。对于男性吸烟、合并肺纤维化或潜在的ILD患者，接受EGFR TKIs治疗应监测ILD发生的可能性。,谢谢！,
