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1、.,靶向药物的分类及适应症,第九人民医院 姜 斌 教授,上海交通大学医学院,.,.,Targeted Therapies,Erlotinib,Chemotherapy,Inhibition of programmed cell death(apoptosis),Tumor cell proliferation,Tumor cell invasion metastasis,Development of tumor vasculature(angiogenesis),.,目前已知有31条细胞信号通路、432个信号蛋白的679个磷酸化位点,.,1997年,抗CD20利妥昔单克隆抗体(美罗华)标志着肿
2、瘤靶向治疗的开始100余种在临床验证中,.,临床常用靶点药物,.,按药物作用机制、靶点不同,.,肿瘤靶向药物分类,小分子化合物：易瑞沙（吉非替尼）、特罗凯（厄洛替尼）、多吉美（索拉非尼）、格列卫（伊马替尼）、索坦（舒尼替尼）等口服给药，运输储存要求简单，生产成本低,单抗大分子类：美罗华（利妥昔单抗）、赫赛汀（曲妥珠单抗）、爱必妥（西妥昔单抗）和安维汀（贝伐单抗）等 静脉给药，运输储存要求高，生产成本高,.,靶向性原理,小分子化合物：理化结合，类似配体/受体结合，通常和激酶的ATP结合位点特异性结合,抗体：通过抗体-抗原特异性结合,.,小分子靶向药物,作用于在肿瘤形成过程中起重要作用的基因或蛋白
3、质的化合物目前多数是一些酶的抑制剂，例如表皮生长因子受体酪氨酸激酶家族抑制剂,.,重要靶点：蛋白激酶,人类有 518种蛋白激酶，90种酪氨酸激酶在各种肿瘤中相互交织,Manning G,et al.Science 2002;298:191234,.,蛋白酶抑制剂与各种酶结合情况,volume 10 number 4，2009 nature immunology,.,抗EGFR类药物,.,Ciardiello F.N Engl J Med 2008;358:1160-1174,EGFR活化信号转导途径,.,N Engl J Med 2008;358:1160-1174,抗EGFR单抗的作用机制,
4、.,Normal EGFR Function,Cell Proliferation,Antiapoptosis,Angiogenesis,Gene TranscriptionCell Cycle Progression,配体受体结合,受体二聚化,ATP结合,受体磷酸化,信号传导,细胞膜,.,EGFR 小分子靶向药物,TKIs：,肿瘤细胞死亡,Nivolummab,Nivolummab,.,目前批准上市的EGFR 抑制剂,K-RAS野生型结直肠癌,头颈部鳞癌,全人源型单抗（IgG2）,Panitumumab帕尼单抗,K-RAS野生型结直肠癌,头颈部鳞癌，NSCLC,人鼠嵌合型单抗（IgG1）,C
5、etuximab昔妥西单抗,NSCLC,可逆性TKI(quinazoline-derivative molecule）,Gefitinib吉非替尼,NSCLC；胰腺癌,可逆性TKI(quinazoline-derivative molecule）,Erlotinib厄罗替尼,批准适用症,分子特性,药物,N Engl J Med 2008;358:1160-1174,.,EGFR 抑制剂的功能和药理学特点,不能,可以。ADCC作用是某些单抗的抗瘤机制之一，如cetuximab；但是在panitumumab没有发现,激活宿主免疫反应,有关,有可能，因为目前还不了解EGFR胞外区突变情况,活性与EG
6、FR突变有关,可以,可以,抑制EGFR信号转导,不可以（但不可逆抑制剂可以诱导EGFR下调、降解）,可以,诱导EGFR内化、下调、降解,抑制细胞增殖（G0-G1停滞），余同前,抑制肿瘤细胞增殖（G1停滞）；抑制VEGF产生，从而抑制肿瘤诱导的血管形成和肿瘤细胞侵犯；并可能加强细胞毒药物的活性，增加放疗效果,对细胞影响,与ATP竞争性结合胞内TK区域，抑制受体磷酸化，大多是可逆的；不可逆的正在临床试验中,与胞外受体结合，阻止配体与受体结合形成二具体,机制,可以抑制EGFR家族一个或多个受体，有的同时还可以抑制其它生长因子受体（如VEGFR）,EGFR特异性,靶点特异性,低分子化合物（400-60
7、0kD）,重组免疫球蛋白(150-180kD),结构,口服（一般qd）,静脉（qW or Biw）,给药途径,小分子酪氨酸激酶抑制剂,单抗,特点,N Engl J Med 2008;358:1160-1174,.,EGFR 抑制剂在肺癌中的应用,.,NSCLC已进入驱动基因决定治疗选择的时代,Horn L,Pao W.J Clin Oncol 2009;26:42325,.,中国和日本腺癌中EGFR突变驱动基因50%,1.Wu,et al.JSMO 20112.Mitsudomi,et al.JJCO 2010,日本2,中国1,.,2015NCCN指南：晚期NSCLC治疗路径,NCCN gui
8、deline NSCLC 2015.V1,晚期NSCLC,明确组织学分型；足够的组织标本进行分子检测,鳞癌,腺癌、大细胞癌、组织分型不明确的NSCLC,EGFR突变检测；ALK突变；ROS1阳性；RET,EGFR突变(+)ALK基因(+),EGFR突变(-)ALK基因(-),ALK基因未知EGFR突变未知,不推荐常规进行EGFR突变与ALK检测，除非在不吸烟和获取小活检标本的患者,PS0-2分患者进入一线化疗,进入一线治疗,PS0-2分患者进入一线化疗,PS0-2分患者进入一线化疗,明确组织学类型,明确分子分型,.,EGFR常见和罕见突变的检测,EGFR突变状态检测,EGFR M+,常见,罕见
9、,外显子19Del19,外显子21L858R,外显子18 G719x,外显子20 S768I,外显子21L861Q,ShepherdFA,et al.ASCO 2015 poster 7539,外显子20 T790M,.,IPASS临床研究结果,Tony S.Mok et al.Gefitinib or CarboplatinPaclitaxel in Pulmonary Adenocarcinoma.N Engl J Med 2009;361:947-57.,.,IPASS临床研究结果,Tony S.Mok et al.Gefitinib or CarboplatinPaclitaxel i
10、n PulmonaryAdenocarcinoma.N Engl J Med 2009;361:947-57.,.,BR.21:厄罗替尼提高OS、PFS,Shepherd,NEJM 2005;353:123-132,*Erlotinib granted FDA approval in November 2004*,.,吉非替尼或厄罗替尼,对于EGFR突变的晚期NSCLC患者,一线选择吉非替尼或厄洛替尼治疗 对于无EGFR突变晚期NSCLC患者,采用联合化疗作为一线治疗,.,EGFR突变情况：3016 例分析,EJC 2006 42 17.,.,从2个病例开始,病例1：吴*，女，78岁，2014
11、年8月确诊为肺腺癌多发骨转移，EGFR基因突变检测：L861Q。于2014年8.18、8.28、9.3三次检测血中肿瘤标志物CEA均 1000ng/ml。病例2：陈*，女，67岁，2011年7月确诊为肺腺癌多发骨转移，EGFR基因突变检测：L858R，T790M。于2011年7.11、8.20、二次检测血中肿瘤标志物CEA均增高，但 小于100ng/ml。,.,罕见突变者的PFS明显低于经典突变者（7.7 VS 11.4）OS也少了10.6月,.,Exon19和21的经典突变和罕见突变（各2种）患者的PFS曲线对比,.,.,.,EGFR TK Inhibitors:Rash,Clinical
12、predictor:RashPhase II trial of erlotinib in NSCLC 57 ptsAcneiform rash occurred in 75%,Clark,ASCO 2003 Abstract 786,.,Phase III Trials INTACT-1,INTACT-2,TALENT,TRIBUTE,Gefitinib/erlotinib+化疗 与 单独化疗治疗NSCLC相比 没有显示任何优势 但是 erlotinib吉西他滨 治疗进展性胰腺癌的期临床试验(PA3试验)显示中位生存期较单用吉西他滨组延长,.,1、耐药突变：T790M突变（50%）：FDA 2
13、015.11月批准 Osimertinib(AZD9291)2、旁路激活：MET基因扩增（20%）3、原因不明,EGFR-TKI 继发耐药,.,肺癌其它驱动基因,1、Her-2基因突变(2%)2、BRAF V600E基因突变(2%)3、C-MET基因突变4、ROS-1基因融合（2%）5、RET基因融合（1%）,.,NSCLC临床亚组的不同反应,N Engl J Med.2005;353:123-132.Lancet.2005;366:1527-1537.,.,0%,1,大细胞癌,20%,15,腺鳞癌,0%,33,鳞癌,44.2%,52,腺癌,4.5%,66,吸烟,65.7%,35,不吸烟,48
14、.3%,29,女,16.7%,72,男,25.7%,101,NSCLCs,EGFR突变率,总数,临床特征,Clinical Oncology(2006)18:635,.,西妥昔单抗在结直肠癌中的应用,.,RAS蛋白与EGFR,RAS蛋白是EGFR通路的关键信号蛋白，可影响细胞增殖阻断EGFR可阻断该通路KRAS基因突变可导致RAS蛋白持续激活，从而使EGFR阻断无效在45%的患者中出现KRAS突变，称为KRAS突变型；不存在KRAS突变的KRAS野生型，约占55%,Adapted from Roberts Der.Oncogene 2007,.,PFS KRAS wild-type,0.0,0
15、.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,Months,Progression-free survival estimate,Cetuximab+FOLFIRI,FOLFIRI,KRAS wild-type(n=348)HR=0.68;p=0.017 mPFS Cetuximab+FOLFIRI:9.9 months mPFS FOLFIRI:8.7 months,1-year PFS rate25%vs 43%,NEJM 2009,.,PFS KRAS mutant,KRAS mutant(n=192)HR
16、=1.07;p=0.47 mPFS Cetuximab+FOLFIRI:7.6 months mPFS FOLFIRI:8.1 months,0,2,4,6,8,10,12,14,16,Months,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,Progression-free survival estimate,Van Cutsem,NEJM 2009,Cetuximab+FOLFIRI,FOLFIRI,.,临床研究证实：对于KRAS突变的mCRC患者，EGFR抑制剂不能获得更好的生存获益,Van Cutsem,et al.ASCO GI 2010,
17、.,Bypass Pathways and EGFR Resistance,.,其他生物标志物对西妥昔单抗疗效可能的影响,每个基因突变状态检测后，有效率增加的效果图,KRAS检测,KRAS突变率：41.2%,PIK ex.20检测,KRAS/BRAF/NRAS野生型中PIK ex.20突变率：3.1%,BRAF检测,KRAS野生型中BRAF突变率：7.2%,NRAS检测,KRAS/BRAF野生型中NRAS突变率：4.8%,四基因野生型比例：50.4%,RR:24.2%,RR:36.3%,RR:38.4%,RR:39.9%,RR:41.2%,De Roock W,et,al.Lancet Onc
18、ology 2010;11(8):753-62,绿色代表有效患者的比例，红色代表无应答者，第一个柱状图为未检测基因人群的有效率，下半部分的柱状图代表突变型肿瘤的有效率，上半部分柱状图代表野生型肿瘤的有效率,.,新RAS状态,新型RAS突变：在KRAS exon2野生型患者中，在KRAS 外显子3、4或NRAS基因外显子2、3、4中仍可存在低频突变，突变比占KRAS WT中近20%,定义：RAS野生：KRAS外显子2野生，且KRAS外显子3、4和NRAS外显子1、2、3、4都野生RAS突变：任意KRAS外显子2、3、4或NRAS外显子2、3、4突变,.,4.3%,外显子 1,外显子 2,外显子
19、3,外显子 4,外显子 2,外显子 3,外显子 4,KRAS,NRAS,12 13,12 13,61,146,59 61,117 146,外显子 1,FIRE3 RAS基因突变检测,1.Heinemann,et al.ESMO 2013,4.9%,3.8%,2%,0%,突变比例,突变比例,KRAS外显子2野生型中：16%为RAS突变患者,.,PRIME n=108OS P=0.305,PRIME n=108 PFSp=0.326,PRIME研究:RAS突变状态对于帕尼单抗治疗生存影响,KRAS野生RAS突变的患者，PFS及OS在数值上甚至不优于化疗,Pan+CT,CT,.,Suoyou,所有转
20、移性结直肠癌患者需检测ras突变状态（包括k-ras和nras），至少k-ras外显子2状态需明确。可能的话，k-ras其他外显子（E3和E4）和nras突变状态都需明确。K-ras状态不明或者nras突变的患者不应使用西妥昔或者帕尼单抗,最新NCCN指南2014版V3,.,Bypass Pathways and EGFR Resistance,.,Loss of Expression of PTEN Predicts Cetuximab Efficacy in Metastatic CRC,.,抗EGFR单抗敏感性分子标记,EGFR 的表达情况、突变情况不能预测单抗疗效全Ras、BRAF 突
21、变:抗EGFR单抗对CRC无效P-TEN 在进一步临床验证中,.,1.伊马替尼,其它靶点药物,.,伊马替尼 慢粒,为一种合成的苯氨嘧啶衍生物，主要治疗慢粒和GIST慢粒的Bcr-abl嵌合蛋白属非受体酪氨酸激酶格列卫单药能使98%的慢粒白血病人获临床血液学的完全缓解,.,伊马替尼 GIST,GIST细胞表达KIT受体酪氨酸激酶 超过90%GIST患者中出现KIT突变7.5%PDGFRA(血小板衍化生长因子受体)突变,.,Heinrich et al.Hum Pathol.2002;33:484.Corless et al.Proc Am Assoc Cancer Res.2003;44.Abs
22、tract R4447.,GIST中 KIT 和 PDGFRA 突变,细胞膜,细胞质,外显子 11(67.5%),外显子 9(11%),外显子 13(0.9%),外显子 17(0.5%),外显子 12(0.9%),外显子 18(6.3%),KIT,PDGFRA,79.9%Kit突变,7.5%PDGFRA突变。总突变率:87.4%,外显子 14(0.3%),.,GIST的突变类型与患者对格列卫治疗的反应,（1）KIT外显子11突变患者：受益率90（2）KIT外显子9突变患者：受益率70%（3）无KIT和PDGFR突变患者：受益率近 40%，没有PR和CR病人（4）PDGFR突变患者（病理诊断为C
23、D117阴性）：PR40%,ASCO 2005,.,基因型可指导Glivec的治疗剂量,外显子9突变,治疗的剂量应为每日800mg 疗效更佳而外显子11突变的患者可为每日400mg,Heinrich et al,ASCO 2005,Abs 0007,.,除伊马替尼对CML的疗效异常显著外,大部分靶向药物的有效率基本都相对较低原因是大多数实体肿瘤都是多靶点多环节的调控过程,.,2.索拉非尼,.,63,索拉非尼（Sorafenib,Nexavar）多吉美,多吉美作用于RAF/MEK/ERK 抑制肿瘤细胞的增殖,多吉美作用于VEGFR 和PDGFR，抑制肿瘤血管生成,Wilhelm SM et al
24、.Clin Can Res.2003;9(suppl).Abstract A78.,肿瘤细胞,血管内皮细胞,Growth Factor Receptet,VEGFR/PDGFR,.,随 机 入 组 时 间(周),无 疾 病 进 展 患 者 百 分 数,0,0.25,0.50,0.75,1.00,中位无进展生存期索拉非尼=24 weeks安慰剂=12 weeks危险比(S/P)=0.44p-value 0.000001,索拉非尼 治疗晚期肾细胞癌III期临床(TARGETs trial),安慰剂(n=452),索拉非尼(n=451),Censored observation,PFS显著延长两倍,
25、.,安慰剂(n=452),索拉非尼(n=451),Censored observation,中位生存期索拉非尼=尚未达到安慰剂=14.7 月危险比(N/P)=0.72p=0.018*,Data from Escudier B.ECCO;November 3,2005;Paris,France.,索拉非尼 治疗晚期肾细胞癌(TARGETs trial),总体生存期延长39%,.,Overall Survival,SHARP试验（三期）：索拉非尼治疗肝癌 OS,.,亚洲：索拉非尼治疗肝癌 OS,.,亚洲：索拉非尼治疗肝癌 PFS,.,3.舒尼替尼（sunitinib，Sutent）,.,舒尼替尼（
26、sunitinib，Sutent）,抑制VEGF-R2、R3 和R1 以及血小板衍生生长因子(PDGFR-)、KIT、FLT-3 和RET 的酪氨酸激酶活性对格列耐药的卫的GIST患者仍有效,.,TTP,舒尼替尼对格列卫耐药GIST的治疗,.,OS,舒尼替尼对格列卫耐药GIST的治疗,.,舒尼替尼一线治疗晚期肾癌 OS,Figlin et al.ASCO 2008.Abstract 5024.,IFN,Sunitinib,.,4.凡德他尼(vandetanib),.,凡德他尼 晚期甲状腺癌,EGFR、VEGFR和RET酪氨酸激酶,以及丝氨酸/苏氨酸激酶FDA批准凡德他尼治疗滤泡性、髓样、未分化
27、甲状腺癌，以及局部进展期和转移性乳状头状甲腺癌的孤儿药(Orphan drug),.,5.拉帕替尼（Lapatinib）,77,Lapatinib,Lapatinib 为口服的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可同时作用于HER-1 和HER-2与卡培他滨联合治疗Her-2过表达的晚期或转移性乳腺癌可逆转内分泌治疗和细胞毒治疗的耐药,对赫赛汀耐药的晚期乳腺癌仍然有效,N-3-Chloro-4-(3-fluorobenzyl)oxyphenyl-6-5-(2(methylsulfonyl)ethylaminomethyl)-2-furyl-4-quinazolinamine,Xia W,et al.
28、Oncogene.2002;21:6255-6263.,78,Lapatinib Mechanism of Action,MAPK,Akt,Lapatinib,Sos,PI3K,Shc,Ras,Raf,MAPK,Grb2,ATP,P,Akt,ProliferationPathway,SurvivalPathway,Normal activation by ATP,Activation blocked by lapatinib,SurvivalPathway,ProliferationPathway,Xia W,et al.Oncogene 2002;21:6255-63.Rusnak DW,e
29、t al.Mol Cancer Ther.2001;1:85-94.,79,Lapatinib 提高TTP.EGF100151 Study,Capecitabine,Lapatinib+Capecitabine,Geyer CE et al.Proc Am Soc Clin Oncol.2006:Poster Presentation.,.,6.替西罗莫司(temsirolimus),.,目前研究的热门分子靶点,.,替西罗莫司,替西罗莫司(temsirolimus)，特异性抑制mTOR（哺乳类动物的雷帕霉素靶蛋白）激酶mTOR激酶是影响细胞内信号传导途径的重要成分，与调节细胞生长和生存有关在两
30、项III期临床研究中延长了肾细胞癌患者的OS,J Clin Oncol,2007,25(18suppl):,.,mTOR:肿瘤生长控制中心,.,mTOR:血管形成控制,.,替西罗莫司(temsirolimus),FDA 批准治疗未经治疗的晚期肾癌FDA approval,and current indications include the treatment of poor-risk untreated advanced renal cell carcinoma patients,.,7.Dasatinib,.,Dasatinib,Dasatinib是一种口服多激酶抑制剂，抑制的激酶包括BC
31、RABL、SRC家族激酶、c-KIT和PDGFRDasatinib和ABL的结合对构形的要求并不严格，对imatinib耐药突变细胞仍有活性,.,Dasatinib适应症,伊马替尼（Imatinib/Gleevec）耐药或不能耐受的CML所有病期的成人患者对其他疗法耐药或不能耐受的费城染色体阳性的ALL成人患者,.,CDK4/6抑制剂,8.帕博昔布（palbociclib）,.,目前研究的热门分子靶点,.,适应症,Palbociclib通过抑制CDK4和CDK6酶的活性来靶向肿瘤细胞，CDK4和CDK6酶可推动细胞分裂使癌细胞激增，Palbociclib也是首个获批的用于治疗乳腺癌的CDK4/
32、6抑制剂。与来曲唑联合应用作为治疗ER阳性/HER2阴性绝经后转移性乳腺癌的一线治疗。,.,9.奥 拉 帕 尼（Olaparib）,.,Lynparza是一个多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶poly(ADP-ribose)polymerase(PARP)抑制剂,.,目前研究的热门分子靶点,.,PARP 抑制剂,2014 年 12 月，FDA 批准了首款该作用机制的药物奥拉帕尼（品牌名：Lynparza，阿斯利康）用于难治性卵巢癌治疗。其正式获批的适应症范围比较窄，用于可能或疑似有 BRCA-1 或 BRCA-2 突变的及接受 3 种或更多种化疗治疗后卵巢癌进展的妇女。,.,10.美罗华（rituxim
33、ab),.,单克隆抗体发展,100%Mouse Protein,34%Mouse Protein,10%Mouse Protein,100%Human Protein,Mouse,Fully Human,Humanized,Chimeric,cetuximab,matuzumab,panitumumab,mouse,human,.,美罗华（rituximab),抗CD20人鼠嵌合抗体美罗华（R-CHOP）已成为治疗滤泡性和弥漫大B细胞性NHL的标准治疗方法,.,美罗华作用的机制,ADCC（抗体依赖的细胞毒作用）CDC（补体依赖的细胞毒作用）直接抗肿瘤作用（凋亡）与化疗协同作用,.,Overal
34、l survival with 18-month median follow-up,1.00.80.60.40.20.0,Survival,p=0.02,00.51.01.52.02.53,No at riskR-CHOP16915913881320CHOP15913811164240,Years,R-CHOP,CHOP,N Eng J Med 2002:346:235,.,11.赫赛汀（Herceptin),.,Her-2是一种原癌基因，与乳腺癌细胞增殖有关 约2530%的乳腺癌Her-2过度表达 Her-2的过度表达的乳腺癌患者生存期短，预后差是乳腺癌治疗的理想靶点,正常,过表达,Her-
35、2,.,HER2是乳腺癌的独立预后因子,.,HER2阳性是乳腺癌的独立预后因子,Seshadri R et al.J Clin Oncol 1993;11:1936,Ross JS,Fletcher JA.Stem Cells 1998;16:413,无病生存概率,.,HER2过表达型内脏转移率显著高于其他亚型,Metzger-Filho O,Sun Z,Viale G,et alJournal of clinical oncology,2013,31(25):3083-3090.,内脏转移（%）,时间（年）,P=0.003,.,HER2阳性早期乳腺癌辅助治疗进展,CMF,蒽环类,紫杉类,靶向
36、治疗,1 Weiss,R.B.,et al.(2003).J Clin Oncol 21(9):1825-1835.2 Fisher,B.,et al.(1990).J Clin Oncol 8(9):1483-1496.3 Mackey,J.R.,et al.(2013).Lancet Oncol 14(1):72-80.4 Goldhirsch A,et al.ESMO 2012:LBA6;SABCS 2012:S5-2,.,HER-2 检测方法比较,操作和判读方法与IHC相似 同时可以进行组织学评估 与FISH检测结果相关性高,准确、重复性好与疗效相关性好 需置备荧光显微镜等设备 操作者
37、需非常有经验 检测费用较高,成熟的技术 快速同时得到许多病例结果 读片较为简单 成本低,免疫组织化学（IHC）检测HER2受体蛋白过度表达,显色原位杂交(CISH）,乳腺癌HER2检测指南,中华病理学杂志，2009;38(12):1-4.,检测HER2基因扩增的水平,荧光原位杂交(FISH）,检测HER2基因扩增的水平,.,HER2阳性判定标准,乳腺癌HER2检测结果判读标准,1.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology.Breast Cancer.V3.2012.2.NCCN Clinical Practice Guidelines in O
38、ncology.Breast Cancer.V3.2013.,2013最新NCCN指南对HER2阳性判定标准进行了修改，将FISH检测阳性阈值降到2.0，即FISH2.0即可判定为HER2阳性，应接受抗HER2治疗,.,HER2阳性判定标准,Wolff AC,Hammond ME,Hicks DG.J Clin Oncol.2013;31:3997-4013.,2013最新ASCO/CAP指南对HER2阳性判定标准进行了修改，将IHC和FISH检测阳性阈值降到分别降至10%和2.0：,.,中国患者HER2检测阳性率情况,3+,0/1+,2+,IHC,CISH重新检测,-,+,24,20,CIS
39、H重新检测,+,38,19.5,复旦大学附属肿瘤医院、中山医大学肿瘤医院、浙江大学第二附属医院、苏州大学第一附属医院、307医院5家中心270例前瞻性乳腺癌病例研究结果汇总,.,作用机理：拮抗HER-2生长信号传递加速HER-2蛋白受体的内化和降解ADCC作用增强免疫细胞攻击和杀伤肿瘤靶细胞下调血管内皮生长因子和其他血管生长因子,95%人源化，具有高度亲和性、特异性，显著降低免疫原性,赫赛汀（Herceptin),.,赫赛汀（Herceptin),用于治疗HER2阳性乳腺癌MBC：生存率提高达45%EBC：复发风险降低52,MBC,转移性乳腺癌;EBC,早期乳腺癌,.,赫赛汀（Hercepti
40、n),单药治疗乳腺癌的有效率仅21%与化疗联合效果好联合辅助化疗能提高治愈率,降低复发风险,明显延长PFS联合新辅助治疗提高有效率,.,赫赛汀已成为HER2阳性乳腺癌的基础治疗,1st line,HO648gM77001 US OncologyBCIRG 007CHATTAnDEMRHEA,Relapse,2nd+lines,GBG-26BO17929EGF104900Numerous Phase II studies,MBC,Progression,HERANSABP B-31NCCTG N9831BCIRG 006,Adjuvant,NOAHMDACCGeparQuattroNumerou
41、s Phase II studies,Neo,EBC,HER2,human epidermal growth factor receptor 2 EBC,early breast cancer;MBC,metastatic breast cancer,.,无论肿瘤大小，赫赛汀均显示DFS获益,Slamon et al 2006 Perez et al 2007;Smith et al 2007,2-5 cm,BCIRG 006,2-5 cm,5 cm,0.0,0.5,2.5,1.0,1.5,2.0,0-2 cm,N9831/B-31,0-2 cm,5 cm,ACDH,2 cm,DCarboH,
42、2 cm,2 cm,2 cm,Favours Herceptin,Favours no Herceptin,HR,HERA,DFS,disease-free survival,.,无论淋巴结情况，赫赛汀均显示DFS获益,N,node,1-3+nodes,Favours Herceptin,Favours no Herceptin,0.0,0.5,2.5,1.0,1.5,2.0,1-3+nodes,4+nodes,Not assessed,N9831/B-31,N-,4-9+nodes,10+nodes,DCarboH,N-,N+,N+,BCIRG 006,N-,ACDH,N-,HERA,HR,
43、Slamon et al 2006 Perez et al 2007;Smith et al 2007,.,无论年龄大小，赫赛汀均显示DFS获益,35-49 years,0.0,0.5,2.5,1.0,1.5,2.0,HERA,35 years,50-59 years,60 years,N9831/B-31,40 years,60 years,40-49 years,50-59 years,Favours Herceptin,Favours no Herceptin,HR,Perez et al 2007;Smith et al 2007,.,12.贝伐单抗 Bevacizumab,.,VEG
44、F family ligands and receptors,Biochemical Society Transactions www.biochemsoctrans.org Biochem.Soc.Trans.(2003)31,1171-1177,.,Angiogenesis Role in Tumor Growth,.,.,Bevacizumab,93%人源化 能够识别多种 VEGF 阻断VEGF信号传导 阻断肿瘤血管生成,Bevacizumb,P,P,P,P,VEGF,X,GrowthProliferationMigrationSurvival,X,.,贝伐珠单抗维持治疗的机制：肿瘤组织
45、中VEGF持续并稳定表达,VEGF,VEGFbFGFTGF-1,VEGFbFGFTGF-1PLGF,VEGFbFGFTGF-1PLGFPD-ECGF,VEGFbFGFTGF-1PLGFPD-ECGFPleiotrophin,.,贝伐珠单抗mCRC维持治疗相关研究,.,维持治疗研究：CAIRO3（2013 ASCO）,Koopman M,et al.2013 ASCO Abstract 3502.,维持治疗卡培他滨 625 mg/m2 bid,连续贝伐珠单抗 7.5 mg/kg iv,d1,q3w,研究前诱导治疗：XELOX+贝伐 q3w x 6卡培他滨 1000 mg/m2 bid,op.d1
46、-14奥沙利铂 130 mg/m2 iv,d1贝伐珠单抗 7.5 mg/kg iv,d1,TT2PD,.,贝伐珠单抗+低剂量卡培他滨(8.5个月PFS1),优化一线治疗：贝伐珠单抗联合卡培他滨维持,CAIRO3,一线治疗总PFS:13 个月,贝伐珠单抗+XELOX(4.5 个月 诱导),PD1,0,月,7,13,1,2,3,4,5,6,8,9,10,11,12,.,Bevacizumab联合GP(GEM/DDP)方案在一线治疗晚期非鳞癌的NSCLC的期临床研究，延长 PFS,J Clin Oncol,2007,25(18suppl),Bevacizumab NSCLC,.,Bevacizuma
47、b NSCLC,E4599 试验:贝伐单抗+紫杉醇+卡铂治疗B 期和期的非鳞 NSCLC与单纯化疗相比 可使有效率从10%提高到27%中位无进展生存期从4.5 个月提高到6.4 个月中位生存时间从10.2 个月提高到12.5 个月,.,NCCN Guidelines:RCC(v.1.2009),Relapse or Stage IV and medically or surgically unresectable,Clinical trialSunitinib 1Temsirolimus(1 for poor-prognosis patients,2B for selected patient
48、s of other risk groups)Bevacizumab+IFN 1High-dose IL-2 for selected patientsNexavar for selected patients And best supportive care,Clinical trial(preferred)Temsirolimus(1 for poor-prognosis patients,2B for selected patients of other risk groups)SunitinibNexavarChemotherapy 3:gemcitabine or capecitab
49、ine or floxuridine or 5-FU or doxorubicin(in sarcomatoid only)And best supportive care,Predominant clear-cell histology,Non-clear cell histology,Disease Progression,First-line Therapy,Subsequent Therapy(use crossover regimen),Clinical trial(preferred)Nexavar(1 followed by cytokine Tx;2A followed by
50、TKI Tx)Sunitinib(1 followed by cytokine Tx;2A followed by TKI Tx)Temsirolimus(2A followed by cytokine Tx and 2B followed by TKI Tx)IFN 2BHigh-dose IL-2 2B Low-dose IL-2IFN 3BBevacizumab 2B And best supportive care,*Targeted agents are highlighted.=NCCN category of evidence and consensus.5-FU=fluorou
