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1、2023/1/23,工作顺利,1,验证的要求与文件编制,2023/1/23,工作顺利,2,验证体系 1,设施和设备设施的清洁与维护公用系统设备的IQ和OQ适当 adequacy变更控制,2023/1/23,工作顺利,3,验证体系 2,原料验证水和气体系统的确认变更控制计算机化系统差异调查 discrepancy,2023/1/23,工作顺利,4,验证体系 3,生产体系变更控制清洁工艺的验证工艺验证差异调查,2023/1/23,工作顺利,5,验证体系 4,包装和贴签体系变更控制包装和贴签操作验证差异调查,2023/1/23,工作顺利,6,验证体系 5,实验室体系设备合适 adequate equ
2、ipment校准和维护计算机化的系统验证分析方法的验证/确认变更控制,2023/1/23,工作顺利,7,验证体系 6,质量体系年度审核缺陷和失败调查变更控制再加工/返工对验证的影响拒绝验证状态计算机生产工艺实验室方法再验证,2023/1/23,工作顺利,8,验证的定义,一个系统按照要求运行的文件化的证据。要求由谁决定？FDA定义建立文件化的证据，为特定工艺持续生产出符合预定质量标准和质量特性的产品提供高度的保证。,2023/1/23,工作顺利,9,验证？,管理层可能不了解验证需要。,2023/1/23,工作顺利,10,验证,功能要求设计确认安装确认运行确认验证,2023/1/23,工作顺利,1
3、1,验证 功能要求,验证的首要工作由谁来做？必须形成正式文件,2023/1/23,工作顺利,12,验证 设计确认,使用者功能要求,起作用？满足预定要求？,设计确认,确定工艺,设计工艺,设计Output,产品,核实设计,正确满足要求？,2023/1/23,工作顺利,13,验证-DQ,证明设计符合GMP，文件化文件：物料的适宜性设备、系统的性能和可靠性,2023/1/23,工作顺利,14,验证-安装确认,工艺设备和辅助系统能够持续在规定的限度范围内运行。生产商设计和选择设备和工艺是谁的责任？文件：原料适宜性证据设备和系统的性能及可靠性,2023/1/23,工作顺利,15,验证 运行确认,系统或设备
4、在规定限度范围内重复运行，建立文件化证据工艺验证之前必须对设备进行确认,2023/1/23,工作顺利,16,验证什么？确认什么？,测试方法无菌工艺生产工艺产品包装清洁设施/公用系统计算机,变更控制,2023/1/23,工作顺利,17,验证方法,预测性验证 Perspective产品销售之前进行验证同步验证 Concurrent从生产头批产品开始、一定时间内的工艺验证：3批回顾性验证 Retrospective对已销售产品的工艺进行验证,2023/1/23,工作顺利,18,验证是一次旅程，不是目的地,2023/1/23,工作顺利,19,验证就象是洗衣服，永远做不完。,2023/1/23,工作顺利
5、,20,验证策略,公司总的验证策略、目的和方法工艺、清洁、方法、设施、计算机等各阶段负责设计、审核、批准、记录人员文件化,2023/1/23,工作顺利,21,验证文件的金字塔,公司质量政策公司政策&程序功能性的政策&程序现 场 程 序现 场 功 能 性 程 序工 作 指 令,3D：报告,2023/1/23,工作顺利,22,验证金字塔,1.公司质量政策如大公司总部关于质量政策的通则2.公司政策与程序说明各部门的责任3.功能性的政策与程序各部门人员责任公司验证指南实验室仪器确认指南技术转移指南,2023/1/23,工作顺利,23,验证金字塔,4.现场程序（管理）5.现场验证程序现场主验证计划FDA
6、希望年度验证计划：所有相关任务，如，某项验证所需的检验计划等。6.工作指令如，批记录，验证方案等,2023/1/23,工作顺利,24,验证文件,公司验证政策公司总验证制度验证主计划（VMP）验证方案/报告/SOPs/批记录开发报告/设施设备认证/分析方法验证培训/工艺开发/记录/质量保证等,2023/1/23,工作顺利,25,工艺验证 方案,关键工艺步骤接受标准验证类型（回顾性、预测性、同步）ICH：回顾性：10-30批FDA：预测性或同步工艺运行次数：3？取决于工艺复杂性或工艺变更情况QCU审核、批准,2023/1/23,工作顺利,26,工艺验证,关键参数工艺限度最差条件（FDA）过程控制限
7、度质量标准,2023/1/23,工作顺利,27,工艺验证,需要考虑的问题设备的IQ、OQ物料：质量情况人员：经过培训工艺：工艺参数已知测试方法：中间品和最终产品工艺：控制参数,2023/1/23,工作顺利,28,验证文件 报告,总结观察结果评论观察到的所有偏差作出必要结论提出纠正缺陷所做的变更建议,2023/1/23,工作顺利,29,设备确认 IQ,准备工作：审核功能要求审核产品规格标准明白：设备对公用系统的要求审核工艺要求明白：文件/记录要求,2023/1/23,工作顺利,30,设备确认 IQ,哪些文件要求操作手册操作程序清洁程序操作人员培训计划校准计划特殊的校准程序维护程序特殊的维护程序,
8、2023/1/23,工作顺利,31,设备确认 IQ,哪些文件要求采购清单：everything in备件清单工程图：current设备使用记录校准记录维护记录,2023/1/23,工作顺利,32,设备确认 IQ,安装确认内容制定IQ方案审核/批准IQ方案执行方案调查/证明偏差写报告审核/批准报告,2023/1/23,工作顺利,33,设备确认 IQ方案,核实所有订购设备和备件到位所有必要的公用工程要求HVAC电水蒸汽气体空气,2023/1/23,工作顺利,34,设备确认 IQ 方案,核实足够的空间所有适当的程序到位润滑剂设备数据名称、型号、序列号、内部控制编号、校验号安装及位置准备就绪设备开启,
9、2023/1/23,工作顺利,35,设备确认 IQ 方案,收集信息、核实符合要求 Verify偏差：没有偏差？SuspiciousFDA希望有偏差关键：如何处理是否总结了经验教训 lessons learnedChecklist,2023/1/23,工作顺利,36,设备确认 OQ,准备工作审核功能要求审核设备规格审核产品规格标准审核工艺要求审核程序确定一般工艺是否适宜确认,2023/1/23,工作顺利,37,设备确认 OQ,运行确认内容制定OQ方案审核/批准OQ方案执行方案调查/证明偏差写报告审核/批准报告,2023/1/23,工作顺利,38,设备确认 OQ 方案,证明设备按照规格标准和特定工
10、艺要求运行校准：OQ关键工作之一开关：自动开关装置报警记录设备信息核对特殊程序：challenge to make sure一般工艺主记录数据收集表,2023/1/23,工作顺利,39,设备确认 OQ 方案,需考虑的问题人员的资格及培训内部人员合同人员处理偏差,2023/1/23,工作顺利,40,设备确认 OQ,证明系统按预定要求运行,2023/1/23,工作顺利,41,验证主计划,由所有部门审核和批准,合同,2023/1/23,工作顺利,42,验证主计划,范围 确定验证项目项目描述设施及工艺描述列出设备及公用系统，说明已做的确认需要验证的项目分配职责评估需要的时间和资源,2023/1/23,
11、工作顺利,43,验证主计划 准备工作,应符合公司方针现场验证程序现场主验证计划是否需要涉及的系统涉及的模块涉及的产品项目的复杂性,2023/1/23,工作顺利,44,验证主计划 格式,封页范围目的职责参考文件工艺概述工艺验证表格附件,2023/1/23,工作顺利,45,方案的确认,对象：一台设备系统工艺（包括设备）,2023/1/23,工作顺利,46,方案的确认,目的与验证程序一致格式术语准备/审核/批准职责与验证主计划一致包括了所有需要的程序和表格,2023/1/23,工作顺利,47,方案的确认,执行人doer知识渊博相关部门进行技术审核R&D生产QC工程有QA批准，是否与策略、程序和规章一
12、致,2023/1/23,工作顺利,48,方案的确认 格式,封页确认目的设备或工艺描述定义：术语解释参考文件需要的物料和设备安全/风险,2023/1/23,工作顺利,49,方案的确认 应考虑的问题,需要的文件程序：SOP，如取样、标签、检验等数据分析：如何使用数据接受标准表格附件：如BPR,2023/1/23,工作顺利,50,方案的确认 应考虑的问题,数据提供表格定光对数据的处理笔记本打印输出计算机标识存档,2023/1/23,工作顺利,51,方案的确认 应考虑的问题,统计学问题测量能力可信度水平能力指数取样计划可靠性统计工艺控制回归分析实验设计绘图分析,2023/1/23,工作顺利,52,验证
13、报告,只报告事实所有数据可追溯方案批用品设备测试转录数据，必须核实。,2023/1/23,工作顺利,53,验证报告,解释偏差OOS意外结果程序方面的偏差方案偏差合适的人编写，所有相关部门审核，QA批准。,2023/1/23,工作顺利,54,水系统验证,水：至少：符合WHO标准适当的规格标准,2023/1/23,工作顺利,55,水 高纯水,文件系统描述书面的现行正确显示系统所有设备原水点取样点,2023/1/23,工作顺利,56,水 高纯水,如果没有书面文件没有对系统进行定义就无法进行验证,2023/1/23,工作顺利,57,水 高纯水,确认：第一阶段操作参数清洁/消毒程序水系统操作所有支持系统
14、系统就位,2023/1/23,工作顺利,58,水 高纯水,确认：第一阶段取样纯化后，每个步骤，每天取样每个使用点反映实际使用情况2 4 周,2023/1/23,工作顺利,59,水 高纯水,确认：第二阶段证明系统将持续生产出符合质量要求的水取样时间：同第一阶段,2023/1/23,工作顺利,60,水 高纯水,第三阶段目的：证明水系统长时间按SOP运行，仍持续生产出符合质量要求的水；对验证期间发生的变更应做出记录。,2023/1/23,工作顺利,61,水 高纯水,第三阶段按照常规程序和频率WFI，样品应至少每天至少一个使用点每周包括所有的取样点,2023/1/23,工作顺利,62,水 高纯水,第三
15、阶段收集到一年的数据后，水系统的验证完成。？再验证周期？,2023/1/23,工作顺利,63,美国21CFR211,ProposedSubpart L验证211.220 工艺验证211.222 方法验证,2023/1/23,工作顺利,64,验证的维护,FDA检查中GMP常见问题不充分的变更控制不适当的验证或再验证不充分的调查和纠偏清洁验证/污染控制产品放行令人怀疑实验室测试或控制,2023/1/23,工作顺利,65,变更控制方面的问题,未对偏差/失败进行适当的调查未考虑是否需要验证原材料控制不充分SOP难理解或未执行SOP,2023/1/23,工作顺利,66,变更,目前规定由合适的人起草质量管
16、理部门审核批准CFR拟修改的QCU审核并批准验证方案QCU负责对产品、工艺、设备或其它变更进行审核，确定：是否需再验证何时再验证,2023/1/23,工作顺利,67,Review,对系统和工艺定期评估，确认其仍按有效方式运行（ICH Q7A）书面的变更程序：描述需要变更时，应采取什么行动。Annual Product Review查找趋势，是否未知因素影响产品质量或系统/工艺一致性,2023/1/23,工作顺利,68,变更,已计划的未计划的,2023/1/23,工作顺利,69,未计划的变更,变更产品停滞(hold)技术审查产品放行产品审查拒绝产品,2023/1/23,工作顺利,70,已计划的变
17、更-应在SOP中定义,变更技术QA 对验证建议 审查 审查 的影响执行 否 申报 否 是 是再验证批准申报,2023/1/23,工作顺利,71,如何识别是否需要变更,产品审核调查建议药典变动,2023/1/23,工作顺利,72,变更的范围,起始物料产品组分工艺设备工艺环境（场所）生产方法检验方法其它：影响产品质量/工艺重现性,2023/1/23,工作顺利,73,分析方法验证,2023/1/23,工作顺利,74,请定义：,验证确认证实准确度精密度检测限定量限耐用性,2023/1/23,工作顺利,75,分析方法生物学方法物理学方法生化分析方法测试方法,2023/1/23,工作顺利,76,为什么要验
18、证方法？,可信适合既定目的,2023/1/23,工作顺利,77,为什么要验证方法？,FDA否决新药NDA申请或仿制药申请ANDA有6项主要原因：其中4项：实验室数据的缺陷,2023/1/23,工作顺利,78,分析方法验证,方法种类鉴别：确定身份杂质：定量或定性含量：主成份定量,2023/1/23,工作顺利,79,4大缺陷领域：全球,API验证实验室控制工艺控制记录,制剂实验室控制验证记录工艺控制,美国API验证实验室控制工艺控制记录,2023/1/23,工作顺利,80,GMP：美国本土,2023/1/23,工作顺利,81,2001年度海外检查,2023/1/23,工作顺利,82,实验室控制系统
19、：7356.002,人员培训/确认实验室运作有足够人员充分的设备和设施满足使用分析仪表和设备有校验和维护程序计算机化的、或自动数据处理系统的验证和安全性,2023/1/23,工作顺利,83,实验室控制系统：7356.002,参考标准：来源、纯度和含量、检验，确认与官方参考标准等同色谱系统适应性的检查，如GC、HPLC规格、标准和有代表性的取样计划,2023/1/23,工作顺利,84,实验室控制系统：7356.002,遵守书面的分析方法验证/确认分析方法日常运作中，有执行变更的控制系统对正确的样本，按要求进行检验对未预期差异调查：文件化,2023/1/23,工作顺利,85,实验室控制系统：735
20、6.002,完整分析记录：基于所有检验和综合结果原始数据的质量和保存：图谱结果总结与原始数据的相关性；出现的未使用数据；执行适当的OOS程序，及时完成调查,2023/1/23,工作顺利,86,实验室控制系统：7356.002,留样正确；考察的记录；稳定性实验计划；必须能够证明检验方法是否反映产品的稳定性。,2023/1/23,工作顺利,87,实验室控制系统：,数年以前，FDA检查：不重视检验室自1990年起，开始重视微生物学专家化学检验专家,2023/1/23,工作顺利,88,方法验证定义,拟修改的21 CFR：通过文件化的证明，建立高度保证，确信分析方法得出的结果能够持续反映所测产品的特性。
21、,2023/1/23,工作顺利,89,药典方法的验证,21CFR：证实在实际环境下的适应性Verification，but How？是验证还是证实？,2023/1/23,工作顺利,90,药典方法的验证,小范围的验证准确度线性范围精密度限度,2023/1/23,工作顺利,91,药典方法的验证,验证和证实的区别文件要求的程度不同分析员必须进行足够的实验，确保结果的可信性。注意：药典方法是一种仲裁方法在出现药品是否达标的纠纷时,2023/1/23,工作顺利,92,分析方法验证,方法特性 ICHAccuracy 准确度Precision 精密度Repeatability 重复性Intermediate
22、 中间精密度Specificity 专属性Detection Limit 检测限Quantitation Limit 定量限Linearity 线性Range 范围,2023/1/23,工作顺利,93,ICH指南,2023/1/23,工作顺利,94,分析方法验证,美国分类I类：含量的定量II类：杂质的定性或定量III类：性能特性确定，如溶解度IV类：鉴别USP方法特征：同ICH,2023/1/23,工作顺利,95,分析方法验证USP,2023/1/23,工作顺利,96,分析方法验证,2023/1/23,工作顺利,97,分析方法验证,验证方法仪器溶剂试剂和，人员,2023/1/23,工作顺利,9
23、8,分析方法验证：缺陷,没有方法验证的系统公司现场没有充分的时间完成验证/转移开发部门和QC部门之间沟通与合作不良,2023/1/23,工作顺利,99,分析方法验证：缺陷,设备未校验IQOQ设备未列入校验程序人员未确认：培训？QA 未审核/批准验证方案,2023/1/23,工作顺利,100,分析方法验证：缺陷,验证方案没有认可标准方法验证没有包括在变更管理程序中仪表变更方法变更,2023/1/23,工作顺利,101,分析方法验证：,药品开发和审核过程临床前 临床I 临床II 临床III FDA审核 3.5年 2年 3年1年提交IND提交NDA 批准,2023/1/23,工作顺利,102,分析方
24、法验证,IND/I期：简要描述，不提交验证数据准确度：达到目标精密度：达到目标在笔记本中记录在备忘录中报告在方案中有限的,2023/1/23,工作顺利,103,分析方法验证,IND/II期：参考标准品FDA要求时，应有分析程序的完整描述和支持性的验证数据方法：stability indicating在SOP系统中详细说明在变更控制程序中,2023/1/23,工作顺利,104,分析方法验证,IND/II期：准确度：达到目标精密度：达到目标线性：75-125%专属性辅料降解物,2023/1/23,工作顺利,105,分析方法验证,IND/III期：验证,2023/1/23,工作顺利,106,分析方法
25、验证 举例,准确度接受标准滴定：0.5色谱：1%，（GC？）生物：10%,2023/1/23,工作顺利,107,分析方法验证 举例,精密度重现性：实验室之间的精密度/方法转移中间精密度：实验室管理/多个分析员重复性：审阅官员关注,2023/1/23,工作顺利,108,分析方法验证 举例,中间精密度Within one lab多个分析员多台仪器一个实验室,重现性Inter-lab,between labs多个分析员多台仪器多个实验室扩大的时间范围,2023/1/23,工作顺利,109,分析方法验证 举例,重复性610个样品溶液确定平均值标准偏差相对标准偏差,2023/1/23,工作顺利,110,
26、分析方法验证 举例,检测限：如何定义33s/n其他,2023/1/23,工作顺利,111,分析方法验证 举例,线性每个点3-10个样本3-7个点线性回归：相关系数0.999？原点截距？,2023/1/23,工作顺利,112,分析方法验证 举例,范围分析物浓度上限和下限的间隔，在此之间分析方法已证明：能够提供适当的准确度精密度线性水平,2023/1/23,工作顺利,113,分析方法验证 举例,范围IND：目标NDA目标25%，至少为标准的20%目标50%取决于方法杂质：定量限至规格的120%,2023/1/23,工作顺利,114,分析方法验证 举例,检测限0.01%范围定量限0.05%范围,20
27、23/1/23,工作顺利,115,分析方法验证 举例,耐用性方法参数发生小的、有意的偏差，测试保持不受影响的能力。反映日常运行的可信度,2023/1/23,工作顺利,116,分析方法验证 举例,专属性代表性图谱表明分辨率强迫降解与非降解样品的对比PDA（photo diode array detection)综合分析主峰纯度,2023/1/23,工作顺利,117,分析方法验证举例,专属性Stability indicating，降解物质存在时，方法对活性成份的专属性,2023/1/23,工作顺利,118,什么类型的方法需要验证,定量 HPLC,GC,UV,TLC定性定性鉴别物理检验崩解度水分熔
28、点,2023/1/23,工作顺利,119,系统适应性,提供鉴别的基础（保留时间）外标证明准确度评估重现性的基础证明方法专属性（峰对称性，拖尾因子，理论塔板数）对于杂质：证明灵敏度检查系统适应性,2023/1/23,工作顺利,120,色谱系统适应性,重复注射的RSD相邻峰之间的最小分辨率或最大拖尾因子理论塔板数或容量因子与标准品峰面积进行对照,2023/1/23,工作顺利,121,仪器精密度,注射器积分仪,2023/1/23,工作顺利,122,仪器精密度:分光光度计,设备加载扫描空载加载扫描重复做6次或更多标准最大吸收：重现性1%最大吸收波长：1nm,2023/1/23,工作顺利,123,分析方
29、法验证 问题举例,测试方法必须提供线性才是有效的吗？不，但必须意识到。,2023/1/23,工作顺利,124,分析方法验证 问题举例,色谱方法：系统适应性不是验证内容，而是日常工作,2023/1/23,工作顺利,125,分析方法验证 文件系统,分析方法验证主计划技术目标测试地点技术选择方法开发文件验证方案验证,2023/1/23,工作顺利,126,分析方法验证 文件系统,SOP：应考虑的事宜批准前背景方法：详细描述设备确认方案批准执行执行方案报告批准,2023/1/23,工作顺利,127,偏差1：系统,标准品标准到标准批号特性贮存发放,样品取样取样人样品存放样品均一性,2023/1/23,工作
30、顺利,128,偏差2：一台仪器，一名分析员,标准品标准品溶液制备称重稀释使用仪器仪器操作仪器响应计算,样品样品溶液制备称重萃取/反应稀释使用仪器仪器操作仪器响应计算,2023/1/23,工作顺利,129,分析方法验证,可能的偏差标准/标准品溶液样本/样品溶液仪器仪器使用过程数据表达报告,2023/1/23,工作顺利,130,分析方法验证 文件系统,验证SOP格式目的范围政策验证要求与现场、公司计划的关系参考文件,2023/1/23,工作顺利,131,分析方法验证 文件系统,方法验证SOP：应描述的内容定义指南检测限3 S/N强制条件准确度期望精密度期望方法转移的接受标准,2023/1/23,工
31、作顺利,132,分析方法验证 文件系统,方法验证SOP：应描述的内容 设备确认验证计划方案：公司应统一需要格式方案执行数据,2023/1/23,工作顺利,133,分析方法验证 文件系统,方法验证SOP：应描述的内容报告内容格式总结报告QA审核和批准存档,2023/1/23,工作顺利,134,分析方法验证 文件系统,常见问题收集/鉴定原始数据笔记本工作表计算机原始数据的保留笔记本工作表报告计算机,2023/1/23,工作顺利,135,分析方法验证 维护,常见GMP问题变更管理不充分验证或再验证不充分偏离、失败、OOS不规范未考虑验证需要SOP令人费解、也没有执行,2023/1/23,工作顺利,1
32、36,分析方法验证 维护,完整记录验证后，分析方法的任何修改修改理由数据证明修改后分析结果与原方法一致定期评估，决定是否需要再验证,2023/1/23,工作顺利,137,分析方法验证 维护,实验室相关的变更质量标准方法地点：同一厂房，同一园区，不同园区仪器部件：色谱柱，pH电极，比色皿试剂：气体，HPLC溶剂，标准品人员样本的移动,2023/1/23,工作顺利,138,质量标准：法规的角度,检验项目分析程序认可标准,2023/1/23,工作顺利,139,验证：是一次旅行，而不是终点。,验证就象是洗衣服，永远做不完。,2023/1/23,工作顺利,140,GMP?,2023/1/23,工作顺利,141,谢 谢！,
