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1、医学遗传学,肿 瘤 遗 传 学,肿瘤染色体理论肿瘤的克隆演化癌基因、抑癌基因的概念癌基因激活的途径抑癌基因的作用肿瘤发生的遗传学说,本章节重点,肿瘤泛指由一群生长失去正常调控的细胞形成的新生物(neoplasm)。,肿瘤细胞是一个累积了不同基因突变的体细胞，这些突变共同导致了细胞增殖的失控，结果形成大量细胞的集合。,肿瘤,肿瘤发生的种族差异,群体遗传背景的不同是造成不同种族某些肿瘤发病差异的主要原因，也证明肿瘤发病中遗传因素起着重要作用。,1.癌家族综合征,环境因素致癌的个体差异,同一生活环境下，不同个体对肿瘤的易感性不同。,1.癌家族综合征,肿瘤发生的家族聚集现象,1.癌家族综合征,同卵双生
2、子比异卵双生子肿瘤的发病一致率高；同卵双生子更容易患同一部位的同样肿瘤。,肿瘤发生的家族聚集现象,癌家族（cancer family）,指一个家族有多个成员患有恶性肿瘤，其原因可以是遗传性的，也称为遗传性癌（hereditary cancer）；也可以是由环境中的各种致癌因素引起的。,1.癌家族综合征,G家族（G family）,1.癌家族综合征,肿瘤发生的家族聚集现象,A.S.Warthin,1895，University of MichiganA man who was born in Germany,in 1796 and immigrated to the United States
3、in 1831,G家族（G family）,1.癌家族综合征,肿瘤发生的家族聚集现象,肿瘤是一种体细胞遗传病，大多数人类肿瘤中都伴有染色体数目或结构的异常。,2.染色体异常与肿瘤,肿瘤染色体理论,1914，肿瘤的染色体理论,T.Boveri,2.染色体异常与肿瘤,肿瘤细胞来源于正常细胞肿瘤细胞是具有染色体异常的有缺陷的细胞染色体畸变是引起正常细胞向恶性转化的主要原因,2.染色体异常与肿瘤,肿瘤染色体理论,肿瘤的染色体数目异常,2.染色体异常与肿瘤2.1.肿瘤的染色体异常,肿瘤的染色体结构异常,2.染色体异常与肿瘤2.1.肿瘤的染色体异常,2.染色体异常与肿瘤2.1.肿瘤的染色体异常,肿瘤的染色
4、体结构异常,标记染色体（marker chromosome）,在肿瘤的发生发展过程中，由于肿瘤细胞的增殖失控等原因，导致细胞有丝分裂异常并产生部分染色体断裂与重接，形成的一些结构特殊的染色体。,2.染色体异常与肿瘤2.1.肿瘤的染色体异常,肿瘤的染色体结构异常,非特异性标记染色体特异性标记染色体,2.染色体异常与肿瘤2.1.肿瘤的染色体异常,肿瘤的染色体结构异常,标记染色体（marker chromosome）,1960,Nowell&HungerfordChronic Myeloid Leukemia(CML),2.染色体异常与肿瘤2.2.Ph染色体及其意义,1973,Rowley：t(9;
5、22)(q34;q11),2.染色体异常与肿瘤2.2.Ph染色体及其意义,der(22)t(9;22)(q34;q11.2),Ph染色体首次证实了一种染色体畸变与一种特异性肿瘤的恒定关系，为Boveri的肿瘤染色体理论提供了实验证据。,2.染色体异常与肿瘤2.2.Ph染色体及其意义,Burkitt淋巴瘤(BL)：14q+,2.染色体异常与肿瘤2.3.肿瘤中其他特异性标记染色体,视网膜母细胞瘤(RB)：del(13)(q14),del(13)(q12q14),del(13)(q12q21),del(13)(q12q22),2.染色体异常与肿瘤2.3.肿瘤中其他特异性标记染色体,Wilms tum
6、or 1(WT1):del(11)(p13p14),del(11)(p13),2.染色体异常与肿瘤2.3.肿瘤中其他特异性标记染色体,癌基因（oncogene），又名转化基因，是能引起细胞发生恶性转化的基因。,3.癌基因,1910,Rous,Rous sarcoma virus(RSV),3.癌基因3.1.癌基因的发现及识别,病毒癌基因(v-oncogene,v-onc),病毒中含有的一种特殊的转化基因，不仅能导致培养的细胞转化成恶性表型，也能在动物中引发恶性肿瘤。,3.癌基因3.1.癌基因的发现及识别,1910,Rous,Rous sarcoma virus(RSV),Peyton Rous
7、,“for his discovery of tumor-inducing viruses”,The Nobel Prize in 1966,3.癌基因3.1.癌基因的发现及识别,1969,Huebner&Hodaro,癌基因假说（oncogene hypothesis）,3.癌基因3.1.癌基因的发现及识别,1970,Baltimore&Temin,原病毒假说（Provirus hypothesis）,3.癌基因3.1.癌基因的发现及识别,1970,Baltimore&Temin,D.Baltimore,H.M.Temin,“for their discoveries concerning
8、the interaction between tumor viruses and the genetic material of the cell”,The Nobel Prize in 1975,1970,Martin,v-src,3.癌基因3.1.癌基因的发现及识别,3.癌基因3.1.癌基因的发现及识别,1971,Dresberg,v-src in RSV,3.癌基因3.1.癌基因的发现及识别,1975,Bishop,C-SRC(cellular oncogene,C-ONC),3.癌基因3.1.癌基因的发现及识别,1975,Bishop,细胞癌基因(c-oncogene,C-ONC),
9、原癌基因(pro-oncogene，POG),指其具有在适当环境下被激活变为癌基因的潜力。,3.癌基因3.1.癌基因的发现及识别,1975,Bishop,J.Michael Bishop,“for his discovery of the cellular origin of retroviral oncogenes”,The Nobel Prize in 1989,根据原癌基因蛋白产物的功能及生化特性不同分为五类,生长因子生长因子受体信号转导因子转录因子细胞凋亡调控因子,3.癌基因3.2.原癌基因的分类,原癌基因多编码调控细胞的生长、分化的蛋白质。,原癌基因可以通过一些机制而激活，导致基因表
10、达或过表达，从而使细胞癌变。不同的癌基因其激活的机制与途径不同。,3.癌基因3.3.细胞癌基因的激活机制,基因突变,突变的原癌基因通过其编码的蛋白质结构的改变而激活，进而使细胞发生癌变。,这些突变包括点突变、移码突变、基因重排和其他结构上的改变。,Ras 家族,3.癌基因3.3.细胞癌基因的激活机制,基因扩增,基因扩增（gene amplification）是指基因组中某个基因拷贝数的增加。细胞癌基因通过复制可使其拷贝数大量增加，从而激活并导致细胞恶性转化。,3.癌基因3.3.细胞癌基因的激活机制,均质染色区（HSRs）,特殊复制的染色体区带模式可以在某一染色体区域产生一系列的重复DNA片段。
11、,3.癌基因3.3.细胞癌基因的激活机制,基因扩增,R-banding,均质染色区（HSRs）,3.癌基因3.3.细胞癌基因的激活机制,基因扩增,均质染色区（HSRs）,3.癌基因3.3.细胞癌基因的激活机制,基因扩增,双微体（DMs）,基因扩增,染色体区域重复复制形成许多DNA片段释放到胞浆中，在DNA染色后，这些染色体DNA成分形成连在一起的双点样DNA片段。,3.癌基因3.3.细胞癌基因的激活机制,双微体（DMs）,基因扩增,3.癌基因3.3.细胞癌基因的激活机制,双微体（DMs）,基因扩增,3.癌基因3.3.细胞癌基因的激活机制,染色体重排,由于染色体断裂与重排导致细胞癌基因在染色体上
12、的位置发生改变，使原来无活性或低表达的癌基因激活及具有恶性转化的功能。,3.癌基因3.3.细胞癌基因的激活机制,原癌基因的转录激活,染色体重排导致原癌基因易位至一个强大的启动子、增强子或转录调控元件附近，使原癌基因异常表达并使细胞恶性转化。,3.癌基因3.3.细胞癌基因的激活机制,染色体重排,原癌基因的转录激活：Burkitt淋巴瘤(BL),3.癌基因3.3.细胞癌基因的激活机制,染色体重排,3.癌基因3.3.细胞癌基因的激活机制,染色体重排,75%：t(8;14)(q24;q32)16%：t(8;22)(q24;q11)9%：t(2;8)(p12;q24),原癌基因的转录激活：Burkitt
13、淋巴瘤(BL),3.癌基因3.3.细胞癌基因的激活机制,染色体重排,75%:t(8;14)(q24;q32)16%:t(8;22)(q24;q11)9%:t(2;8)(p12;q24),8q24.1：C-MYC,原癌基因的转录激活：Burkitt淋巴瘤(BL),3.癌基因3.3.细胞癌基因的激活机制,染色体重排,14q32.33：IgH22q11.2：IgL2p12：IgK,8q24.1：C-MYC,原癌基因的转录激活：Burkitt淋巴瘤(BL),融合基因的产生,融合基因即两个不同的基因片段连接形成一个复合结构。融合基因编码具有转化活性的融合原癌蛋白。,3.癌基因3.3.细胞癌基因的激活机制
14、,染色体重排,融合基因的产生：Ph chromosome,3.癌基因3.3.细胞癌基因的激活机制,染色体重排,融合基因的产生：Ph chromosome,3.癌基因3.3.细胞癌基因的激活机制,染色体重排,融合基因的产生：Ph chromosome,3.癌基因3.3.细胞癌基因的激活机制,染色体重排,6 kb mRNA,Mr 145103,BCR-ABL,8.5 kb mRNA,Mr 210103,肿瘤抑制基因(tumor suppressor gene)或抑癌基因，也称抗癌基因(anti-oncogene)、隐性癌基因(recessive oncogene)，是人类正常细胞中存在的能够抑制肿
15、瘤发生的一类基因。,4.肿瘤抑制基因,20世纪初，Boveri,1942,Charles&Luce-Clausen,肿瘤抑制基因的概念,1969,Harris,体细胞杂交实验,4.肿瘤抑制基因,1971，Knudson和“二次突变假说”,遗传型与散发型视网膜母细胞瘤（RB）都起源于同一基因的两次以上的突变，一个等位基因的突变不足以形成肿瘤。,4.肿瘤抑制基因,4.肿瘤抑制基因4.1.视网膜母细胞瘤（RB 1）基因,SRO=13q14,13q14.1-q14.227 exons4.7 kb mRNA928 amino acids,Mr 105103Nuclear phosphoprotein,4
16、.肿瘤抑制基因4.1.视网膜母细胞瘤（RB 1）基因,4.肿瘤抑制基因4.1.视网膜母细胞瘤（RB 1）基因,G1,S,G2,M,4.肿瘤抑制基因4.1.视网膜母细胞瘤（RB 1）基因,4.肿瘤抑制基因4.2.CDKN1A&CDKN1B基因,4.肿瘤抑制基因4.2.CDKN1A&CDKN1B基因,4.肿瘤抑制基因4.2.CDKN1A&CDKN1B基因,17p13.111 exons2.8 kb mRNA393 amino acids,Mr 53103,4.肿瘤抑制基因4.3.p53基因,4.肿瘤抑制基因4.3.p53基因,4.肿瘤抑制基因4.3.p53基因,4.肿瘤抑制基因4.4.CDKN2A
17、&CDKN2B基因,4.肿瘤抑制基因4.4.CDKN2A&CDKN2B基因,4.肿瘤抑制基因4.4.CDKN2A&CDKN2B基因,4.肿瘤抑制基因4.5.BRCA1，BRCA2基因,家族性结肠息肉综合征,4.肿瘤抑制基因4.6.APC基因,5q21-q22,二次突变,结肠腺瘤结肠腺癌,肿瘤转移抑制基因,4.肿瘤抑制基因4.7.NME 1&NME 2基因,致癌因子引起体细胞基因突变，使正常体细胞转化为前癌细胞，然后在一些促癌因素作用下，发展成为肿瘤细胞。,5.肿瘤发生的遗传学说5.1.肿瘤的单克隆起源假说,肿瘤细胞是由单个突变细胞增殖而成的，即肿瘤是突变细胞的单克隆增殖细胞群。,白血病和淋巴瘤
18、的基因重排,女性肿瘤中染色体的随机Lyon化,5.肿瘤发生的遗传学说5.1.肿瘤的单克隆起源假说,5.肿瘤发生的遗传学说5.1.肿瘤的单克隆起源假说,白血病和淋巴瘤的基因重排,女性肿瘤中染色体的随机Lyon化,5.肿瘤发生的遗传学说5.1.肿瘤的单克隆起源假说,肿瘤细胞群受内外环境影响处于不断的变异当中，结果可以使肿瘤演变成多克隆，即同一肿瘤各个细胞的核型并不完全相同。,克隆演化（clone evolution）,干系(stem line)&旁系(side line),干系(stem line)&众数(modal number),5.肿瘤发生的遗传学说5.1.肿瘤的单克隆起源假说,Knudso
19、n(1971),视网膜母细胞瘤(RB),遗传性和非遗传性RB都是由两个独立与连续的基因突变产生的，即二次突变事件引起的。,5.肿瘤发生的遗传学说5.2.肿瘤发生的二次突变学说,遗传性RB,第一次突变发生于生殖细胞，并且传递给胚胎发育的每一个体细胞；第二次突变随机发生在体细胞中。,5.肿瘤发生的遗传学说5.2.肿瘤发生的二次突变学说,Knudson(1971),非遗传性RB,不存在生殖细胞突变，两次独立的突变均发生在同一个体细胞中。,5.肿瘤发生的遗传学说5.2.肿瘤发生的二次突变学说,Knudson(1971),遗传性RB 非遗传性RB,5.肿瘤发生的遗传学说5.2.肿瘤发生的二次突变学说,K
20、nudson(1971),杂合性丢失（LOH）,5.肿瘤发生的遗传学说5.2.肿瘤发生的二次突变学说,细胞癌变往往需要多个肿瘤相关基因的协同作用，要经过多阶段的演变，其中不同阶段涉及不同的肿瘤相关基因的激活与失活。,5.肿瘤发生的遗传学说5.3.肿瘤发生的多步骤损伤学说,这些基因的激活与失活在时间上有先后顺序，在空间位置上也有一定的配合，所以肿瘤细胞表型的最终形成是这些被激活与失活的相关基因共同作用的结果。,5.肿瘤发生的遗传学说5.3.肿瘤发生的多步骤损伤学说,结肠癌发展中的分子事件,5.肿瘤发生的遗传学说5.3.肿瘤发生的多步骤损伤学说,5.肿瘤发生的遗传学说5.3.肿瘤发生的多步骤损伤学
21、说,DNAhypomethylation,Activation of K-RAS,APCLOH,DCCLOH,p53LOH,nm23LOH,Normalepithelium,结肠癌发展中的分子事件,视网膜母细胞瘤（MIM 180200）,罕见的儿童期眼科恶性肿瘤,1/300001/15000新生儿,70%发生在2岁前,一般在4岁前发病,6.临床上的遗传性肿瘤6.1.常染色体显性遗传的恶性肿瘤综合征,猫眼（Cats eye）,6.临床上的遗传性肿瘤6.1.常染色体显性遗传的恶性肿瘤综合征,视网膜母细胞瘤（MIM 180200）,罕见的儿童期眼科恶性肿瘤,基因定位：13q14.1-q14.2,遗传
22、性：40%非遗传性：60%,6.临床上的遗传性肿瘤6.1.常染色体显性遗传的恶性肿瘤综合征,视网膜母细胞瘤（MIM 180200）,猫眼（Cats eye）,罕见的儿童期眼科恶性肿瘤,Wilms瘤,肾胚细胞瘤；婴幼儿恶性胚胎肿瘤,1/10000新生儿,3/4发生在4岁前,90%发生在20岁前,6.临床上的遗传性肿瘤6.1.常染色体显性遗传的恶性肿瘤综合征,发生机制可能与视网膜母细胞瘤相同,遗传性：38%非遗传性：62%,6.临床上的遗传性肿瘤6.1.常染色体显性遗传的恶性肿瘤综合征,Wilms瘤,肾胚细胞瘤；婴幼儿恶性胚胎肿瘤,6.临床上的遗传性肿瘤6.1.常染色体显性遗传的恶性肿瘤综合征,W
23、ilms瘤,Bloom综合征（MIM 210900）,临床症状,身材矮小免疫功能缺陷；慢性感染日光敏感性面部红斑；轻度颜面畸形,6.临床上的遗传性肿瘤6.2.常染色体隐性遗传的恶性肿瘤综合征,Bloom综合征（MIM 210900）,6.临床上的遗传性肿瘤6.2.常染色体隐性遗传的恶性肿瘤综合征,临床症状,Bloom综合征（MIM 210900）,临床症状,身材矮小免疫功能缺陷；慢性感染日光敏感性面部红斑；轻度颜面畸形多在30岁前发生各种肿瘤和白血病,6.临床上的遗传性肿瘤6.2.常染色体隐性遗传的恶性肿瘤综合征,染色体不稳定性,Bloom综合征（MIM 210900）,6.临床上的遗传性肿瘤
24、6.2.常染色体隐性遗传的恶性肿瘤综合征,Bloom综合征（MIM 210900）,6.临床上的遗传性肿瘤6.2.常染色体隐性遗传的恶性肿瘤综合征,染色体不稳定性,Bloom综合征（MIM 210900）,6.临床上的遗传性肿瘤6.2.常染色体隐性遗传的恶性肿瘤综合征,染色体不稳定性,BLM 基因,定位于15q26.1编码产物是RecQ DNA解链酶家族成员,Bloom综合征（MIM 210900）,6.临床上的遗传性肿瘤6.2.常染色体隐性遗传的恶性肿瘤综合征,着色性干皮病（XP）,罕见的、致死性AR遗传病,1/250000,6.临床上的遗传性肿瘤6.2.常染色体隐性遗传的恶性肿瘤综合征,临
25、床症状,早发性皮肤癌UV敏感性皮肤和异常皮肤色素沉着,6.临床上的遗传性肿瘤6.2.常染色体隐性遗传的恶性肿瘤综合征,着色性干皮病（XP）,6.临床上的遗传性肿瘤6.2.常染色体隐性遗传的恶性肿瘤综合征,着色性干皮病（XP）,临床症状,6.临床上的遗传性肿瘤6.2.常染色体隐性遗传的恶性肿瘤综合征,着色性干皮病（XP）,临床症状,临床症状,早发性皮肤癌UV敏感性皮肤和异常皮肤色素沉着发育不良、生长迟缓；伴智力障碍的神经异常、小头、神经性耳聋,6.临床上的遗传性肿瘤6.2.常染色体隐性遗传的恶性肿瘤综合征,着色性干皮病（XP）,6.临床上的遗传性肿瘤6.2.常染色体隐性遗传的恶性肿瘤综合征,着色性干皮病（XP）,肿瘤染色体理论肿瘤的克隆演化癌基因、抑癌基因的概念癌基因激活的途径抑癌基因的作用肿瘤发生的遗传学说,本章节重点,此课件下载可自行编辑修改，供参考！感谢您的支持，我们努力做得更好！,
