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1、Company Logo,主要内容,Company Logo,PPI 概述,质子泵抑制剂（proton pump inhibitors，PPI）通过与质子泵特异性结合，使其失活，达到抑制胃酸分泌的作用。PPI是目前最有效的胃酸分泌抑制剂和抗溃疡药物，被广泛应用于消化性溃疡、幽门螺杆菌（Hp）根除、卓-艾综合征、胃食管反流病和上消化道出血等胃酸相关疾病的治疗。本身是无活性的前体药，呈弱碱性、脂溶性。PPI作用于胃酸分泌的最后步骤，所以此类药物能够阻断各种因素引起的胃酸分泌（如组胺、胃泌素及刺激迷走神经等），且效果稳定，作用也远远强于其他的抑酸药。,应激性溃疡（SU）,应激性溃疡的预防,下列情况列
2、为SU的高危人群：(1)高龄(年龄65 岁);(2)严重创伤(颅脑外伤、烧伤、胸、腹部复杂,困 难大手术等);(3)合并休克或持续低血压;(4)严重全身感染;(5)并发MODS、机械通气 3 d;(6)重度黄疸;(7)合并凝血机制障碍;(8)脏器移植术后;(9)长期应用免疫抑制剂与胃肠道外营养;(10)1 年内有溃疡病史;,应激性溃疡防治建议,奥 美 拉 唑,用于临床的第一个质子泵抑制剂。主要经肝脏完全代谢后排出，约有80%的代谢物经尿排出、约18由粪便排出。在肝功能损害患者中，奥美拉唑的血浆清除半衰期延长至2.09-3.52 h；但在肾功能损害患者中，奥美拉唑的血浆清除半衰期没有明显变化。是
3、左旋和右旋光学异构体的混合体，两个异构体活性相近，但R型异构体主要由CYP2C19代谢，因此药效存在较大的个体差异。,兰 索 拉 唑,继奥美拉唑后全球上市的第2个质子泵抑制剂化学结构中含有氟取代的苯并咪唑侧链，生物利用度较奥美拉唑提高30%以上。对幽门螺杆菌的抑菌活性也较奥美拉唑提高了4 倍。抑制胃酸分泌比奥美拉唑强2-10倍。,Wang X,Fang JY,Lu R,et al.A meta-analysis comparison of esomeprazole and other proton pump inhibitors in eradicating Helicobacter pylo
4、ri J.Digestion,2006,73(2-3):178-186.,质子泵抑制剂临床应用的药学监护,泮 托 拉 唑,全球上市的第3个质子泵抑制剂。生物利用度较奥美拉唑提高7倍，对壁细胞的选择性更专一。泮托拉唑在肝脏内通过相代谢途径代谢，与CYP 没有相互作用，不影响其他药物在肝脏内的代谢。,质子泵抑制剂临床应用的药学监护,雷 贝 拉 唑,部分可逆性的质子泵抑制剂，具有较高的解离常数，口服后会在壁细胞内快速活化而产生抑酸作用。主要经过非CYP酶途径降解形成雷贝拉唑硫醚而清除，只有极少部分经CYP2C19代谢途径形成去甲基硫醚雷贝拉唑，避免了CYP2C19的基因多态性对其药效的影响。,Dev
5、ault KR.Pantoprazole:a proton pump inhibitor with oral and intravenous formulations J.Expert Rev Gastroenterol Hepatol,2007,1(2):197-205.,埃 索 美 拉 唑,从奥美拉唑中分离出的纯化S-异构体。药动学特点较奥美拉唑更突出：同等剂量下，到达壁细胞的有效药物浓度增加，抑酸更快更强；抑酸维持时间延长；对代谢速率快的CYP2C19途径依赖性减少，更多通过代谢速率较慢的CYP3A4途径，在大部分患者中均可达到有效抑酸。,质子泵抑制剂临床应用的药学监护,各种PPls之间
6、的区别主要表现在药物代谢与药物相互作用两个方面。PPIs不仅是CYP2C19的底物，同时也是它的抑制剂。奥美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑与CYP2C19的相互作用较多，受CYP2C19基因多态性的影响也较大，而雷贝拉唑、泮托拉唑则与CYP2C19相互作用较少，受其基因多态性影响也较小。奥美拉唑在代谢与药物相互作用方面影响最为突出。,正确认识与合理使用质子泵抑制剂。来源：中华内科杂志，转自丁香园,质子泵抑制剂的药动学,适应证决定PPI使用,治疗胃食管反流性疾病时，维持胃内pH值4的时间不得少于18h。雷贝拉唑、埃索美拉唑维持胃内pH值4的时间较奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑长。因此，雷贝拉唑、埃索美
7、拉唑在治疗此类疾病上具有更大优势。由于雷贝拉唑、埃索美拉唑的抑酸速度快，可迅速缓解症状，因此，在维持治疗或按需治疗时的效果优于其他PPI。,对于上消化道出血的治疗，则需要胃内pH值6，采用静脉给予PPI的方法较口服更好。使用时需注意病因，有报道奥美拉唑在治疗十二指肠溃疡、黏膜病变引起的出血时疗效最佳，糜烂性胃炎、胃溃疡次之，而对肝硬化食管胃底静脉曲张破裂出血的疗效较差。,在疼痛的短期缓解方面，兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑均优于奥美拉唑。值得一提的是，与其他PPI有特异性细胞色素P450同工酶效应不同，雷贝拉唑是一个部分可逆的H+-K+-ATP酶抑制制剂，并在酸性的胃壁细胞内被活化，因此，与其他
8、药物的相互作用较小。在缓解日间和夜间疼痛的能力上，雷贝拉唑亦优于奥美拉唑。,PPI常见的药物相互作用,奥美拉唑与氯吡格雷,2009年11月7日美国FDA向医护人员发出警告，新数据显示：当氯吡格雷与奥美拉唑同时服用时，氯吡格雷的效果会降低。心脏病发作或中风的高危患者应用氯吡格雷预防血凝块，若同时服用奥美拉唑，药效就会大打折扣。即使错开服用氯吡格雷与奥美拉唑的时间，也不会减少两种药物的相互作用。,目前已有相关临床证据显示服用某些PPI会降低氯吡格雷的疗效，从而使得患者的血栓不良事件增加，但各类PPI的抑制作用并不相同，奥美拉唑对氯吡格雷的抑制作用最明显，其他几种产品的影响较弱或不明显。如果正在使用
9、氯吡格雷的患者必须使用PPI，应考虑使用不会产生强烈相互作用的药物，如泮托拉唑。,显著升高胃内pH值，可能影响许多药物的吸收。伊曲康唑在胃酸度降低时会影响吸收。接受酸中和药物（如氢氧化铝）治疗的病人应在服用本品至少2小时后再服用这些药物。胃酸缺乏的病人，如某些艾滋病患者及服用酸分泌抑制剂（如H2受体拮抗剂，质子泵抑制剂）的病人，服用本品时最好与可乐饮料同服。,奥美拉唑与伊曲康唑,药品说明书,不同研究结论,PPIs代谢的主要同工酶为CYP2C19，其次CYP3A4，且具有肝酶抑制作用。其中奥美拉唑对CYP2C19的亲和力比CYP3A4高10倍。,奥美拉唑与华法林,华法林是R和S型异构体的混合物。
10、S-华法林比R-华法林的抗凝效率高5倍，因此干扰S-华法林代谢的因素更为重要。奥美拉唑和西咪替丁抑制R-华法林的清除，仅轻度增强华法林对凝血酶原时间（PT）的作用。奥美拉唑与华法林治疗时应给予监测，必要时应予减低华法林剂量。持续使用华法林治疗的病人同时每天一次给予奥美拉唑20mg，并不改变凝血时间。,华法林抗凝治疗的中国专家共识。药品说明书,Company Logo,其他,奥 美 拉 唑,升高氟伐他汀血药浓度；或与竞争CYP2C9代谢有关；增加发生横纹肌溶解的概率。,质子泵抑制剂临床应用的药学监护；药品说明书；药物相互作用与临床,PPI 的安全警示之一：骨折,几项流行病学研究报告发现长期应用或
11、高剂量使用质子泵抑制剂可引起患者尤其是老年患者髋骨、腕骨、脊骨骨折的风险。为此，美国食品药品管理局（FDA）先后对此风险进行了评估，认为长期使用或高剂量使用质子泵抑制剂与髋骨、腕骨、脊骨骨折存在一定的因果关系。有关PPI导致骨折风险升高的机制尚不清楚，FDA认为关于二者关联关系需要更多数据来证实。美国FDA要求医生在处方质子泵抑制剂时应考虑低剂量、短疗程的治疗方式。,PPI 的安全警示之二：低镁血症,美国FDA和欧盟药品管理局（EMA）最近两年陆续发布通告，提醒使用PPI3个月以上会有低镁血症的风险。低镁血症的严重表现主要有疲劳、手足搐搦、谵妄、惊厥、头晕及室性心律失常。在多数患者中，低镁血症
12、在增加镁摄入和停用PPI后得到好转。对于需要长期治疗的患者，特别是那些同时服用地高辛或其他可能导致低镁血症药物（如利尿剂）的患者，医务人员应当考虑在开始PPI治疗前进行血镁浓度测定，并在治疗期间定期检查。,http:/,CDAD,PPIs可能与高风险的梭状芽孢杆菌相关的腹泻（CDAD）有关系，CDAD能引起更严重的肠内紊乱问题”美国FDA2012年2月8日宣布。FDA建议临床医生考虑为具有腹泻症状但没有去世，而且在吃PPIs的病人进行一个CDAD诊断。作为一项预防措施，病人应该吃很短时间最低量的一种PPIs，这对健康治疗是非常适合的。导致腹泻的机制可能是由于其过度使用导致患者胃酸浓度降低，机体
13、感染防御机制第一道防线-胃内酸环境被破坏，使肠道感染危险加倍，尤其是艰难梭菌相关性疾病发病危险。,黄瑾等。长期大剂量使用质子泵抑制剂的严重不良反应和药学监护。中国医院药学杂志年第卷第期,CAP,PPI等抑酸剂的广泛使用，导致肺炎的潜在发生率升高1.22-1.27，达到2425。Sarkar等通过对80060例至少使用个月PPI的患者进行分析发现，PPI开始治疗的60内CAP风险增加，而长期（d）PPI治疗这种风险并不再增加。CAP的风险升高与的剂量之间存在正相关。PPI用量不超过.倍限定日剂量（DDD）时风险并不增加，而当用量超过.倍DDD时风险增加。与60岁以上年龄组比较，60岁以下年龄组发
14、生风险显著增加.,黄瑾等。长期大剂量使用质子泵抑制剂的严重不良反应和药学监护。中国医院药学杂志年第卷第期,得出PPIs的应用与社区获得性肺炎相关的结论的研究，存在一定的限制性。比如观察对象包括胃食管反流（GERD）患者，而GERD本身就是肺炎的独立危险因素。加拿大的Filion博士等做了一项研究，发现，应用PPIs或组胺受体拮抗剂（H2RAs）并不增加社区获得性肺炎的发生风险。该研究观察对象为使用PPIs或H2RAs来预防NSAIDs所致消化性溃疡的患者，这类患者合并GERD的可能性较小。研究表明，在首次使用NSAIDs的患者中，使用PPIs或H2RAs并不会增加其发生需住院治疗的社区获得性肺
15、炎的风险。,不同的观点,其 他,长期（大多数超过1年）和（或）高剂量服用PPIs可增加心律失常、脊柱与前臂和腕部骨折、院内难辨梭状芽孢杆菌感染、社区获得性肺炎、急性间质性肾炎的发生，以及减少钙、铁、镁、钠、维生素C、维生素B12和外源性甲状腺素的吸收等。,PPI注射剂型选择,奥美拉唑的静脉滴注与静脉注射,PPI常用的注射剂型有静脉推注型和静脉滴注型，临床常见将二者互换使用，其实，这一做法存在误区。静脉推注剂型药品（不含EDTA和NAOH）有配专用溶媒，pH为9.0，配制后应尽早使用。若配制成输液，过度稀释，pH接近中性，将导致药物降解加速。将静脉滴注型当做静脉推注，pH为11（因含抗氧化的ED
16、TA和少许NAOH），极易导致静脉刺激，甚至静脉炎。,PPI的研究新进展,在没有进行肺移植手术的情况下，使用PPI治疗组平均存活3.4年，而未接受PPI治疗组平均存活1.4年。无胃食管反流（GER）史及PPI用药史的患者，应用抗反流药治疗可获得更大的益处。,费城一研究者从一篇回顾性综述中得出结论：肺纤维化(IPF)患者予质子泵抑制剂（PPIs）治疗后生存期显著延长,*PPI可以抑制二甲基精氨酸二甲基氨基水解酶（DDAH），而DDAH可以调节肺纤维化(IPF)患者成纤维细胞的一氧化氮合成酶（NO合酶）活性。*抑制DDAH可清除转化生长因子-通路中的异常信号。,可能的机制,疑问：是PPI提高肺纤维化(IPF)患者生存期；还是促使应用PPI的因素，如肥胖，非甾体类抗炎药的使用，伴随疾病等 改变了IPF患者的生存期,编译自：Reflux Medicine Boosts Survival in Lung Disease.Medpagetoday.2013年5月24日.来源：American Thoracic Society,
