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1、保妥适介绍,2,什么是肉毒毒素?(肉毒神经毒素,肉毒杆菌神经毒素),是肉毒梭菌(Clostridium botulinum)在生长繁殖过程中产生的一种细菌外毒素一种厌氧菌，其孢子常规在土壤中，与产生破伤风毒素的细菌属同一科在合适的条件下（10oC，无氧，合适的酸度）孢子生长为梭菌细菌继续产生大量的孢子或自溶将毒素释放出来不同的菌株(如Hall株,Bean株)产生不同亚型的神经毒素(分为 A、B、C、D、E、F、G等7个抗原型),其中A型毒力最强是导致肉毒中毒(Botulism)的原因,3,前体毒素900 KD 复合体HA(Haemagglutinin),血凝素NTNH non-toxic no
2、n-haemagglutinins 非血凝素蛋白,肉毒素结构,150 KD,100 KD,50 KD,与靶位受体结合，促轻链内转,以锌肽链内切酶实施毒效,血凝素维持毒素三维结构稳定影响结构因素：热变性，碱性条件空气/液体介面形成的气泡改变毒素形态，氮气/二氧化碳稀释至过低浓度,4,分子量比较,保妥适:900,000 Dalton,水18 Dalton（50,000倍）,青霉素388.48 Dalton(2,317倍）,5,生化武器?,温度、湿度，空气和光照都会使毒素降解雾状的毒素，很不稳定常规的消毒方法既能使其灭活 氯，加热85C5分钟人与人不能传播存在肉毒素抗毒素,6,保妥适始终是市场的领导
3、者,Source:AGN Global Mkt Research,2007 WW BoNT Market Sales$1.4 B,7,保妥适临床使用最广泛,得到最多权威机构批准的毒素保妥适得到包括SFDA(中国),FDA(美国),MCA(英国),IMB(爱尔兰),TPP(加拿大),MHLW(日本)等超过75个国家20多个适应症的批准。多个专业协会推荐使用保妥适,8,全球被批准情况,9,保妥适在中国的适应症,1998：眼睑痉挛、面肌痉挛及相关 局灶性肌张力障碍。,2009年2月：暂时改善65岁及65岁以下成人因皱眉肌/或降眉间肌活动引起的中度至重度皱眉纹。,10,保妥适：一种生物制品,来源于具有
4、生物活性的自然生物原料，非化学合成如人、动物的组织或者体液微生物或其代谢产物，基因重组其它生物制品有：干扰素，疫苗,血制品等结构远比化学药品复杂，生产过程决定最终产品的品质工艺流程改变对产品的影响远比化学药复杂每个公司都拥有其独特的生产方法批与批之间更容易有变异用单位（Unit）衡量而非mg单位由生产厂家自己定：1 Unit Mice intraperitoneal LD501 单位 小鼠腹膜内注射配制后的本品溶液的半数致死量(LD50)不同厂家的肉毒素单位（Unit）彼此不能互换,11,肉毒毒素主要生产过程,1BOTOX PI,Allergan,Inc.,2004;2BTXA PI,Lanz
5、hou Institute of Biologic Products,1993;*Schantz and Johnson.Microbial Rev 1992;56:80-99;Allergan Inc.,data on file,2005;,12,工艺不同决定了敷料不同,可能会引起疯牛病是强过敏源，国际上已不推荐为敷料,国内的临床实验也显示，CBTX-A（国产肉毒毒素）组 5 例出现皮疹；BOTOX组无一例发生。,Blair et al.J Clin Neurosci 2004;22(Suppl 1):S103-4 ABS-POS3R NOT porcine汤晓芙万新华A 型肉毒毒素治疗局限
6、性肌张力障碍和肌肉痉挛中华神经科杂志1999年6月第32卷第3期,含有明胶的肉毒素是强致敏剂反复暴露会增加皮肤过敏率,图示为动物实验中的结果,13,保妥适使用真空干燥法,真空干燥法Vacuum Dried,液体 固体,冰冻干燥法Lyophilized,固体 固体,保妥适,其它A型肉毒素,冻干损失与保妥适无关保妥适不需要明胶作为稳定剂来降低冻干损失量,14,保妥适与衡力差别总结,15,保妥适能更好地集中在靶肌肉上,16,良好的弥散系数,全 身 效 应,弥散系数(Diffusion Margin),=,Atr thresh,ED50,Atr thresh:注射腓肠肌后引起同侧四头肌萎缩的最低剂量,
7、作为局部注射药，肉毒素一般没有口服药所具有的全身作用在临床使用中，很多副反应是由于药物不适当弥散造成的临近肌肉全身,在达到最大局部效应前就从注射部位弥散出去了,Atr thresh:注射腓肠肌后引起同侧四头肌萎缩的最低剂量,临床相关性需进一步确认,17,不良反应维持在较低水平,18,抗原性及其预防,19,抗原性,抗原:能触发抗体产生的外来分子，抗原表面有非常特异性的抗体结合部位，这称为抗原决定簇。抗体:抗体（也称为免疫球蛋白Ig）是针对抗原而产生的。只有相对应的抗原决定簇出现时，抗体才被激活。免疫应答反应具有记忆和强化功能,20,中和抗体使毒素失去作用,中和抗体,中和抗体,非中和抗体,非中和抗
8、体,21,效果不佳不都是因为抗体,注射技术不正确如剂量过低或注射在错误的肌肉上对所注射的肌肉功能了解不全没有注射所有引起症状的肌肉要达到功能效果还需控制拮抗肌肌肉挛缩已到固定程度,22,减少抗体产生的危险,每次使用最低剂量也就是降低接触神经毒素蛋白(ng)的可能延长使用间隙由产品的作用时间决定使用高纯度，性质稳定/均一的产品 新配方大大降低抗体的产生率*,Jankovic et al.(2003)Yablon et al.(2005):,23,保妥适的使用,24,保妥适的基本信息,【商品名】保妥适 BOTOX【通用名】治疗用A型肉毒毒素 Botulinum Toxin Type A Purif
9、ied Neurotoxin Complex【成 份】活性成份:A型肉毒梭菌毒素(900kD)100U辅料:人血白蛋白：0.5mg 氯化钠：0.9mg【性 状】白色冻干粉末【有效期】36个月。【贮 藏】未开封的瓶子:2C8C冷藏配制后：2C8C冷藏保存，4小时内使用。,Source:Botox PI,25,包装和防伪,包装规格：1支/盒容器：带橡胶塞并用铝箔密封的10ml容量的I型无色玻璃瓶。小瓶的标签上印有“Allergan”字样的全息胶皮,上有平行的彩虹条文为了能看到全息图片,需要在台灯或荧光灯下前后旋转小瓶在生长日期/批号地方没有全息图片,26,配制步骤:1,最好在塑料布上进行配制，以防
10、止液体的外溅。选用21Gauge（0.813mm）,约1.5英寸（3.8cm）长的针头抽取适量(参见稀释表)的 不含防腐剂的生理盐水(0.9%氯化钠液),27,以45的角度将针插入保妥适瓶内，瓶内真空会将生理盐水自动吸入,为避免产生过多泡沫,请稍用力持住筒芯,使生理盐水缓慢进入。这一过程能检验瓶内是否真空，若为非真空则弃用。,配制步骤:2,28,将注射筒从针头上拔下，让空气通过针头进入瓶内，中和负压。轻轻地旋转小瓶，使保妥适在生理盐水中溶解，不要翻转震动瓶子。,配制步骤:3,29,用另一新的无菌注射筒接上针头，从瓶底一角抽出稀释液，勿将小瓶翻转。,配制步骤:4,30,将用于配制的21Gauge(0.813mm）针头拔下，换上与所注射适应症相应的针头：眼睑痉挛、面肌痉挛使用30Gauge（0.305mm）针头；如需肌电图引导定位，使用涂有特氟隆的针头.,配制步骤:5,31,Thank You!,我们提供的不仅是产品,
