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1、袁伯俊 陆国才 张晓芳 宗英第二军医大学药物安全性评价中心上海市翔殷路800号（200433）,新药评价与GLP,一、新药评价衍生GLP二、新药评价需要GLP三、新药评价促进GLP四、GLP促进新药评价五、我国实施GLP的思考六、结语,一、新药评价衍生GLP,新 药 评 价,药学评价基础药效评价前提毒性评价核心临床评价关键,英文 Good Laboratory Practice for Nonclinical Laboratory Studies，GLP直译 非临床研究优良实验室规范共识 药物非临床研究质量管理规范,GLP就是对从事药物非临床实验研究的规划、制定SOP、方案设计、执行实施、管理
2、监督、原始记录和总结报告等各项工作和有关条件提出的实验室质量管理的法规性文件。,定义,GLP是一种与非临床健康和环境安全性研究的计划、实施、监督、记录、报告和建档有关的涉及组织过程与条件的质量体系。,OECD的定义,历史教训 警示当代,二硝基酚减肥致青年白内障177人(美)磺胺酏剂事件死107人(美)有机锡胶囊死102人(法)黄体酮保胎600多女婴男性化(美)氯碘喹啉千人失明或瘫痪(日本)反应停惨案万名婴儿畸形（欧洲等）己烯雌酚保胎300多少女阴道腺癌(美),国会反响强烈 1974年调查FDA审评新药 IBT和BTI被追因检查 EPA调查75(594/801)无效 FDA调查36(24/60)
3、无效 实验室被停止安评工作 IBT官员被追究法律责任,问题严重又普遍 人员素质不过硬管理者缺乏对工作的有效监督管理者未对参加者资格审查和培训管理者未对实验资料进行认真审查实验方案设计不合理技术人员不按方案实施,检查发现：,实验室规章制度不严不全不重视动物的饲养管理动物无编号;死亡动物未病检公司对送审资料未审查其准确性 和完整性公司对合同实验室没有有效监督资料缺乏准确性和完整性,数据不可溯源 故意造假受试物无质量标准动物质量差 无生产合格证无统一的实验操作程序测试仪器不合格 无实验负责人一句话 安评质量无保障,美国会重视 FDA紧张 拨专款 成立GLP专家委员会 1976年提出，1978年颁布
4、1979年生效，1987年修订 比较严格和完善的GLP 对全过程实施规范化质量管理 进入美国联邦法规管理范畴,新药：安全 有效 稳定 可控研究资料 规范完整 可信可查安评结果 科学客观 真实可靠严格实施GLP 上述要求有保障,二、新药评价需要GLP,影响因素复杂 需全面质量管理受试物的质量控制 配制 给药 操作 动 物的质量控制 饲养管理 实验方案设计、实施和报告撰写 仪器设备、动物房硬件设施的正常运行SOP的制订、管理和实施,人员素质是关键GLP人员的职业道德和社会责任性各级人员的三历要求把关GLP负责人 组织管理能力 学术水平 科学作风 实践经验 QAU负责人 坚持原则 严格监督 实事求是
5、课题负责人 业务能力 敬业精神 知识面技术人员 操作技巧 熟练程度 钻研精神饲养人员 责任心 饲养知识 关爱动物,安评管理不断完善安评队伍不断壮大安评人素质不断提高安评技术不断更新安评质量稳步提高,我国安评现状和存在问题,离ICH国际要求差距明显总体要求偏低 对安全用药帮助不够强制实施 GLP力度不够安评监管不严 处罚依据不足 安评理念理解不深不透无论是安评管、评、审人往往是机械执行“原则”有余灵活处置区别对待不足,哪里便宜哪里做 不去考虑货比货60分和90分一样 上了临床就算数安评研究问题多 重新回炉不稀奇供试品质量难保证 饲料垫料饮水差实验方案不严谨 剂量设计不科学,检测指标常偏少 敏感指
6、标多忽略动物质差数量少 给药周期尽量短给药途径图方便 动态检测不注意观察记录不规范 不及时 不准确不全面 不仔细 尤其是阳性症状,病 理 检 查 诊 断 问 题 不 少 解 剖 不 规 范 取 材 不 到 位 制 片 不 均 匀 染 色 不 清 楚 术 语 不 专 业 描 述 太 简 单诊 断 不 明 确 照 片 不 提 供组 织 器 官 少 报 告 太 简 单 无 异 常 改 变 一 句 话 结 束,总结报告不规范 数据列表不统一密密麻麻一张表 一看头昏眼又花要分析动态变化 前翻后对很难找原创一类化学药 居然毒性找不到靶器官无法知道 不明确检测指标统计方法不正确 统计结果不可靠,总结资料象化
7、验报告 没有科学分析 更无综合评价这样的安评总结报告 对临床的参考价值多大天晓得 对病人的安全用药帮助多少天知道解决存在问题 只有严格实施GLP,GLP术语始于70年初，新西兰1972年第一个提出实验室注册法(实验记录、步骤、仪器和设施等)1973年丹麦颁布“国家实验理事会法案”(该法案规定国家技术实验局的责任是监督和协调实验技术的应用、保证安全性评价工作质量）,三、新药评价促进GLP,1976年美国开始试行GLP1978年美国FDA颁布GLP1980年代以来，有近二十个国家或国际组织（OECD，ISO；EEC）实施GLPOECD的GLP原则获国际公认 34个成员国安评数据互认 欧洲25+非欧
8、9个,其他国家的GLP法规,日 本1982 英 国1982 法 国1983 西 德1983瑞 典1985 西班牙1985韩 国1986 荷 兰1986意大利1986 比利时1988 瑞 士1988 加拿大1988中 国1993,我国GLP的形成过程,1991.3 着手准备 国家科委 1991.6 首次研讨会 赴日美欧考察（20个GLP中心）1992-1993 分二次召开研讨会 1993.11 定稿成文 1994.1.1 试行（科委 16号令）1996.8.6 GLP实施指南 检查验收指南,我国GLP的形成过程,1999.9 SDA修改GLP 1999.11 以局长14号令发布实施（试行）200
9、2 SFDA再次修订GLP 2003.9.1 以局长2号令发布实施 2003.10.1 GLP检查认证管理办法（试行）2007.1.1 注册新药必需在GLP中心进行安评 2007 GLP认证管理办法实施,GLP 进一步扩展，将可适用临床前研究如药物分析学GALP，A(analytical)、药效学、药代动力学等都可参照安全性评价制订相应的GLP(计划中)。国际GLP实施势在必行！,FDA-GLP 对安评发挥强劲影响力OECD-GLP 运用最广 唯一有国际通行意义日本GLP 有举足轻重地位 ICH最主要有这三方制订安评指导原则OECD会员国34个，非会员国10个 GLP 数据互认 各国纷纷要求加
10、盟OECD成为会员国,欧洲25个：英、法、德、奥、捷、丹、冰、爱、希、瑞士、瑞典、卢、荷、挪、斯、波、西、意、芬、比、葡、匈、土、爱沙尼亚、斯洛文尼亚其它9个：美、加、墨、澳、新、智、日本、以、韩 临时会员国：印度、新加坡、巴西、阿根廷 观察员国：泰国、印度尼西亚、马来西亚等临时观察员国：中国、俄罗斯、中国台北,OECD会员国34个,没有GLP时药害事件频频发生实施GLP则药害事件明显减少严重的药害事件几乎未再发生预测毒性水平大大提高,四、GLP促进新药评价,实验研究结果更加可靠 新药上临床更安全放心 毒理学队伍已发展壮大 新药评价工作质量更高,动物反应和人不完全相同 动物种属差异不可避免动物
11、反应的个体差异也很大动物是健康的 人是病态的,安评研究的局限性,动物的数量是有限的 人群应用是大量的动物实验时间不长 人可能是终身应用动物多数是单一用药 临床往往多药联用安评技术和方法还不够灵敏、准确 人们的安评理念尚需提高,安评研究的局限性,ADR总体发生率、发现率（至少发现1例）所需样本数,ADR发生率：很常见10%；常见19%；偶见0.10.99%；罕见0.010.099%；很罕见0.01%,国家法律明文规定国际接轨明确要求提高学术水平需要壮大安评队伍需要进行国际交流需要进入国际市场需要,五、我国实施GLP的思考,必要性,安 评 与 GLP 目 标 一 致人 类 健 康 离 不 开 药用
12、 药 必 需 促 进 健 康安 全 用 药 必 需 安 评安 评 必 需 实 施 GLP二 者 均 为 人 类 健 康,GLP为了保证安评质量GLP起因 安评质量差 无保障GLP目的 为了病人 安全用药GLP内容 围绕安评 研究实施GLP要求 确保安评 结果可靠GLP检验 安评质量 有利临床,通过SFDA论证的49家北京8 上海 7家（15）山东6 江苏4 四川4家（14）浙江 广东 湖北 辽宁 海南 河北各2家（12）天津 河南 吉林 云南 山西 重庆 湖南 新疆各1家（8）,49家GLP中心的规模：同时开展5个长毒有15家能同时开展2-4个长毒有24家 只能开展1个长毒有10家2007年全
13、国创新药安评122个论证过的GLP中心完成110个2007年有5个中心未承担一个长毒有3家只承担了一个长毒根据27个中心动物收容能力能适应国内创新药安评需要,论证过的GLP中心：硬件建设基本可以 软件建设进步明显 仪器设备新颖先进 GLP意识提高明显 研究实施比较规范 安评质量明显提高,少数中心规模太小硬件不达标 软件不完善GLP意识差 人才更缺乏承接项目少 安评质量差吃饭成问题 人心不稳定外企又进入 竞争更激烈,机构设置不合理 仪器设备不到位 人员分工不明确 各类培训实在少 不经培训就上岗 FM GLP意识差 QA检查走形式 好好主义占多数 SD不能负总责 三历总是缺点啥,具体实施GLP问题
14、多,动物饲养环境差 供试品质量无保证各种记录无复核 记录修改自主行仪器状态缺标识 维修保养无依据SOP涵盖面窄 可操作性不强依从差 太繁杂 或太简单方案机械照搬 修改未作说明报告结果不明 毒性未做分析安评质量不高 临床参考不大,监督管理“严”字不够管理法规尚需完善部分评定标准有重复少数条款欠科学合理检查队伍执法观念需强化评定标准认识需统一不能一松都OK 一严都整改公开 公正 公平未真到位,宏观调控GLP中心数量实行GLP中心动态管理建立专职专业GLP检查队伍不断提高GLP认证评定标准强化日常 定期 有因检查制度“飞检”显原形 改进更有效制定GLP中心处罚制度全面实施GLP与注册挂钩,加强GLP意识法规培训尽快出版GLP培训教材重点组织FM QA SD人员培训建立相关人员资质考核制度大力加强国际交流合作早日与OECD实现数据互认使安评工作尽快和国际接轨早日参与国际市场竞争,人类健康需要新药新药需要全面评价安全评价则是核心安评必须实施GLPGLP就为安全用药新药评价不断发展GLP事业欣欣向荣,六、结语,请批评指正！谢 谢！,
