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1、免疫细胞的生成,1,内容：一、造血干细胞的特性和分化二、B淋巴细胞的发育 三、T淋巴细胞的发育,2,全能干细胞 可以自我更新，分化方向未定（受精卵，胚胎干细胞）,3,多能造血干细胞的表面标志为CD34和CD117（c-Kit,SCFR），具有自我更新和定向分化潜能。,4,集落形成单位Colony forming unit(CFU)：由单一骨髓干细胞发育分化的细胞集落脾集落形成单位CFUS 培养集落形成单位CFUC红细胞集落形成单位CFUE巨核细胞集落形成单位CFUMeg粒细胞单核细胞集落形成单位CFUGM,5,细胞因子影响造血细胞的分化,6,Role of Cytokines in Hemat
2、opoesis,7,二、B淋巴细胞的发育,8,B细胞发育经历4个阶段,9,Mature peripheral naive B cell subset,天然免疫T细胞非依赖抗原粘膜免疫,Follicular(FO)B cells（IgMmed,CD21med,IgDhi,CD23hi,CD45Rhi，CD5neg,and CD11bneg）,Marginal zone(MZ)B cells（IgMhi,CD21hi,IgDlow,CD23low,CD45Rmed，CD5neg,and CD11bneg）,有些像B1细胞，针对来自血液的抗原反应，识别多糖脂类抗原，诱导T不依赖的B细胞应答,诱导T细
3、胞依赖的B细胞应答,10,脾的淋巴组织组成,11,FO B细胞的生成,12,B细胞的发育过程,13,B细胞的早期发育依赖于骨髓基质细胞（表达黏附分子和B细胞生长因子）,14,B细胞发育过程中轻链重链的重排过程,15,影响B细胞的发育的其它蛋白,RAG:recombination activating geneTdT:terminal deoxynucleotidyl transferase,16,在pre-B细胞阶段，重链、Iga和Igb、由l5和VpreB组成的替代轻链形成复合物,17,重/轻链重排正确的B细胞才能存活。由于阅读框架错误或者假基因的存在，少于1/3的B细胞能够在基因重排后存活
4、。,18,B细胞离开骨髓经由血流进入次级淋巴器官。B细胞需要在次级淋巴器官的滤泡中生存。每天小鼠新生成的B细胞大约为总B细胞库的510。B细胞库的细胞数量是基本恒定的。,19,来自骨髓不成熟的B细胞迁移到外周，经过T1(CD21lo,IgMhi)和T2（(CD21hi,IgMhi)两个阶段的转变才从不成熟的B细胞转变为成熟的Nave B细胞，其中需要B细胞生长因子BAFF作用。,20,Antigen-independent development of B cells,Nat Rev Immunol 2005;5:230:,21,B细胞的阴性选择,22,如果骨髓中不成熟B细胞与骨髓基质细胞表达
5、的自身抗原反应，那么细胞会发生凋亡或者变得没有反应性。,23,与成熟B细胞不同，不成熟的B细胞表面交连后会凋亡或者变得无反应性。,24,每天每只小鼠生成35x106个large pre-B细胞，但是仅有1020 x106个B细胞在骨髓中生成，成活的B细胞仅占pre-B细胞的一半。大量的不恰当的基因重排和自身反应B细胞在骨髓中被清除掉了。,25,如果骨髓中B细胞免疫球蛋白基因重排产生的BCR可以识别自身抗原，则这种BCR基因被删除，取而代之的是新的重排，这种现象叫做受体修正（Receptor editing）。,26,受体修正的实验证明,27,轻链的受体修正,28,重链的受体修正,29,B细胞群
6、体的产生,30,B2细胞发育过程总结,31,32,三、T淋巴细胞的发育,33,T细胞与B细胞的发育方式很相近。T细胞也来自骨髓干细胞，不过T细胞不是在骨髓而是在胸腺中发生基因重排并分化成熟的。abT细胞只识别MHC分子结合的抗原肽，T细胞必须是自身抗原耐受的，这两项性质是通过阳性和阴性选择来完成的。,34,T细胞在胸腺中的发育,35,T细胞前体迁移到胸腺中发育成熟,胸腺中，不成熟的T细胞（胸腺细胞）经过重排、阳性选择和阴性选择发育成为成熟T细胞。,36,胸腺小叶的结构,胸腺皮质含不成熟的胸腺细胞，胸腺髓质含成熟的胸腺细胞。,37,上皮细胞组成的胸腺基质为胸腺细胞发育提供了微环境,38,T细胞前
7、体进入胸腺，经过一个星期左右的分化，进入大量快速增殖期。刚成年的小鼠的胸腺有12 x 108胸腺细胞，每天产生5 x 107新胸腺细胞，但是只有12 x 106细胞（大约3）离开胸腺成为成熟T细胞，约98的胸腺细胞在胸腺中凋亡了。,39,凋亡的胸腺细胞被胸腺皮质中的巨噬细胞吞噬掉了。,40,胸腺中T细胞的发育阶段,Nat Rev Immun 2008；8：9,ETP：early T-cell precursors CCR9：CC-chemokine receptor 9ISP：immature single positiveLMPP：lymphoid primed multipotent pr
8、ogenitor,小鼠祖细胞进入胸腺到T细胞离开胸腺大约要花3周时间。,41,胸腺细胞不同分化阶段的标志,42,不同发育阶段的胸腺细胞处于胸腺的不同部位,43,a和b链的重排与胸腺细胞的发育阶段,44,T细胞的阳性选择和阴性选择,45,胸腺细胞经过阳性选择和阴性选择才能成熟,46,阳性选择失败的细胞仅停留在双阳性阶段，34天之后在胸腺中死亡。,47,骨髓不是决定对自身MHC反应性的场所,镶嵌型小鼠：具有MHCaxb基因型的骨髓细胞和MHCa 或MHCb基因型的其它细胞。,48,T细胞是在胸腺基质中进行阳性选择的 基因型为MHCaxb的无胸腺的小鼠将MHCa的胸腺基质移植到这些小鼠中，除了胸腺基
9、质，这些小鼠的细胞都带有MHCa和MHCb基因型。这种小鼠的T细胞只识别MHCa递呈的抗原，而不识别MHCb递呈的抗原,49,胸腺皮质上皮细胞介导阳性选择，但是不清楚胸腺上皮细胞递呈抗原的方式是否与其它APC不同,50,阳性选择决定细胞辅助受体的类型,TCR只识别MHCI类分子 TCR只识别MHCII类分子,51,双阳性细胞是如何受MHC分子的影响变为单阳性的呢？阳性选择时TCR结合的要么是MHC I类分子要么是MHC II类分子结合的肽。如果是I类分子，则结合受CD8分子帮助，使CD8的表达稳定化而CD4分子的表达下调。若是II类分子，则结合受CD4分子帮助，使CD4的表达稳定化而CD8分子
10、的表达下调，最终转变成单阳性的细胞。,52,成熟的T细胞在外周遭遇APC递呈的相应抗原时，细胞活化。发育中的胸腺细胞遭遇由胸腺基质细胞或骨髓细胞递呈的抗原时，胸腺细胞凋亡。这种选择称之为阴性选择。,53,自身反应性T细胞在胸腺中被清除,54,虽然对自身肽可以结合的T细胞在胸腺发育阶段即被清除了，但是并不是所有的自身蛋白都在胸腺表达，在周围器官中T细胞肯定能遇到可以结合的自身抗原，但是却不被激活，这和免疫耐受机制有关。,55,阳性选择只与胸腺皮质上皮细胞有关，而阴性选择与胸腺中的好几种细胞有关。其中最重要的是来自骨髓的树突状细胞和巨噬细胞。,56,为什么TCR与自身肽/自身MHC复合物的识别会导致两个结果，即阳性选择使胸腺细胞进一步成熟而阴性选择使细胞死亡？,57,能发生阳性和阴性选择必须有两个前题。第一，阳性选择出来的细胞一定比阴性选择多。第二，阳性选择和阴性选择的结果必须显示不同的信号。,58,决定胸腺细胞的阳性和阴性选择的亲合力假说（avidity hypothesis）,59,阳性选择和阴性选择选择导致不同的信号转导途径,Annu.Rev.Immunol.2003.21:139,60,Treg处于中高亲合力,Nature Immunology 2005;6:327,61,重点：B细胞和T细胞发育过程的异同,62,63,
