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1、Chandra P.Belani MDProfessor of MedicineUniversity of Pittsburgh School of MedicineCo-Director,Lung&Thoracic Cancer ProgramUniversity of Pittsburgh Cancer Institute,非小细胞肺癌(NSCLC)目前治疗进展及未来发展方向,NSCLC:诊断时分期及生存,Mountain.Chest.1997;1710-1717.,诊断时分期,St I,St II,St IIIA,St IIIB,St IV,两药方案一线治疗晚期NSCLC的合理性,Goo
2、d PS 患者1990s:含铂方案是治疗标准NSCLC Collaborative Group BMJ.1995;311:899-909目前ASCO指南:含铂两药方案或非铂两药方案是具有较佳PS晚期NSCLC的治疗标准Pfister et al.J Clin Oncol.2004;22:330-353,ECOG 1594:研究设计,分层:分期:IIIB vs IVPS:01 vs 2体重降低:5%vs 5%CNS 转移:no vs yes,Arm A:顺铂+泰素泰素:135 mg/m2/24 h Day 1 顺铂:75 mg/m2 day 2,q3wk,Arm D:卡铂+泰素泰素:225 mg
3、/m2/3 h Day 1卡铂:AUC 6 Day 1,Arm C:顺铂+多西他赛多西他赛:75 mg/m2 Day 1顺铂:75 mg/m2 Day 1,Arm B:顺铂+双氟胞苷双氟胞苷:1000 mg/m2 Days 1,8,15顺铂:100 mg/m2 Day 1,q4wk,q3wk,q3wk,Schiller JH,et al.Proc ASCO 36th Annual Meeting.2000;19:abstr 2.Schiller JH,et al.N Engl J Med.2002;346:92-98.,RANDOMIZE,E1594,TAX326 研究设计,RANDOMIZE
4、,分层因素:疾病分期IIIB vs.IV和 区域US/Canada South AmericaEurope/LebanonIsraelSouthAfrica/AustraliaNew Zealand,Response assessment every 2 cycles,多西他赛 75mg/m2 IV 卡铂 AUC 6 IV Q 3 wks,去甲长春花碱 25mg/m2 IV D 1,8,15&22顺铂 100mg/m2 IV D 1Q 4 wks,多西他赛 75mg/m2 IV顺铂 75mg/m2 IV Q 3 wks,vs.,or,TAX 326 总生存,Fossella et al.J C
5、lin.Oncol.2003;21:3016-3024.,100,80,60,40,20,0,Survival(%),0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,Time(months),TC,VC,100,80,60,40,20,0,Survival(%),0,P=.657,adjustedlog-rank test,TCb,VC,1-y survival 46%vs 41%with VC2-y survival 21%vs 14%with VCMedian survival:11.3 vs 10.1 mo,P=.044,adjusted log-rank test,1-
6、y survival 38%vs 40%with VC2-y survival 18%vs 14%with VC,RANDOMIZE,方案设计,分层 前6个月体重降低:5%vs 5%疾病分期:湿性IIIB,IV 是否脑转移:,双氟胞苷 1000 mg/m2 d 1,8泰素 200 mg/m2 d 1q 21 days,双氟胞苷 1000 mg/m2 d 1,8卡铂 AUC 5.5 d 1q 21 days,Arm A:双氟胞苷+卡铂,Arm B:双氟胞苷+泰素,Arm C:泰素+卡铂,泰素 225 mg/m2 d 1卡铂 AUC 6.0 d 1q 21 days,非铂方案,ASCO Abstr
7、act#7025,Coalition Trial,生存结果,Arm 3,Arm 2,Arm 1,泰素 150 mg/m2+卡铂 AUC=2(连用 6周,休2周),then 泰素 100 mg/m2+卡铂 AUC=2(连用 6周,休2周)*,泰素 100 mg/m2+卡铂 AUC=2(连用 3周,休1周)*,泰素 100 mg/m2(连用 3周,休1周)+卡铂 AUC=6(d1)*,SCHEMA,Belani et al,JCO 21:2933-39,2003,泰素每周方案联合卡铂初始化疗后泰素每周方案维持治疗晚期NSCLC随机II期临床试验,*泰素/卡铂初始化疗后取得 CR,PR or SD的
8、患者随机接受泰素 70 mg/m2/wk 维持治疗或观察,疗效/毒性 Arm 1 Arm 2 Arm 3中位生存时间 49 wks 31 wks 40 wks(p=0.077 vs 1)(p0.45 vs 1)中位 TTP 30 wks 21 wks 27 wks(p=0.01 vs 1)(p0.73 vs 1)1-年生存率 47%31%41%(p0.01 vs 1)(p0.20 vs 1)中性粒细胞减少(grade 4)22%8%19%血小板减少(grade 4)5%2%1%神经病变(grade 3)5%3%13%Belani et al,JCO 21:2933-39,2003,泰素每周方案
9、联合卡铂初始化疗后泰素每周方案维持治疗晚期NSCLC随机II期临床试验,STRATIFY,ECOG PS0&1 vs 2StageIIIB vs IV,RANDOMIZE,每周方案泰素 100 mg/m2/week x 3h卡铂 AUC=6(连用 3周,休1周,总共 4 周期)标准方案泰素 225 mg/m2 3h卡铂 AUC=6 day 1(每 3 周重复,总共 4 周期),TAXMEN 12:随机 III临床试验 研究设计,*维持治疗 泰素 70 mg/m2/week连用 3周,休1周直至疾病进展,*两个治疗组取得 CR/PR or SD的患者,Taxmen 12:Kaplan-Meier
10、评估 患者生存,1.0,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0.4,0.3,0.2,0.1,0.0,0,8,16,24,32,40,48,56,64,72,80,88,96,104,112,120,128,136,144,152,160,Weekly,Standard,Proportion of Patients Who Survived,Time(Weeks),Taxmen 12:Kaplan-Meier评估 接受维持治疗患者的生存,最后 泰素每周方案维持治疗可明显改善生存(76.6 周 vs.49.6 周,P=0.016)-扮演什么角色?这个概念能通过应用其它药物得到验证吗?,转移性肺
11、癌,贝伐单抗+化疗,靶向药物联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌向前飞跃的一大步,RANDOMIZE,入组标准:化疗初治 Stage IIIB or IV 非鳞癌 ECOG PS 0-1 无脑转移,卡铂:AUC=6紫杉醇:200 mg/m2 Q 3 weeks,卡铂:AUC=6紫杉醇:200 mg/m2rhuMAb VEGF:15 mg/kgQ 3 weeks,ECOG Trial(E4599):rhuMab VEGF(贝伐单抗)联合化疗治疗非鳞型 NSCLC,Sandler:LBA,ASCO 05,样本量 842例患者,80%置信检测中位生存 25%的改善(8 to 10 mos.),患者特征(入组
12、患者),非血液学毒性,PC(%n)PCB(%n)Grade 3 Grade 3 p-value出血 3(0.7)19(4.5).001咳血 1(0.2)8(1.9)0.04CNS04(1.0)0.03GI2(0.5)5(1.2)NSOther1(0.2)4(1.0)NS高血压 3(0.7)25(6.0).001静脉血栓13(3.0)16(3.8)NS动脉血栓4(1.0)8(1.9)NS,6 mo.1 yr33%6%55%15%,*p0.0001,Sandler:abstract#ASCO 05,ECOG Trial(E4599):rhuMab VEGF(贝伐单抗)联合化疗治疗非鳞型 NSCLC
13、,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,无进展生存,Probability,PC,PCB,P 0.0001,0,6,12,18,24,30,36,Months,Medians:4.5,6.4,MST 1y 2 yr 10.2 44%17%12.5 52%22%,Sandler:ASCO 05,ECOG Trial(E4599):rhuMab VEGF(贝伐单抗)联合化疗治疗非鳞型 NSCLC,根据性别分层的疗效结果(亚组分析),?chance,靶向治疗联合化疗治疗晚期 NSCLC一个飞跃但具有极大的含意未回答问题贝伐单抗能和其他方案联合应用吗?贝伐单抗的治疗周期如何?贝伐单抗是否可用
14、于二线治疗?贝伐单抗的应用是否应仅局限于非鳞型且无脑转移的NSCLC患者?未来的试验是否应根据鳞癌和非鳞癌进行不同的研究设计?其它国家是否同意泰素/卡铂+贝伐单抗是非鳞型患者治疗的新标准?欧洲正在进行双氟胞苷/顺铂+/-贝伐单抗的研究,信息:含铂或非铂两药方案是具有较佳PS患者一线治疗的标准Dilemmas:谁将在较佳PS患者中转换应用非铂方案!在选择的非鳞癌患者中化疗联合贝伐单抗的疗效优于标准化疗,转移性肺癌,FDA 批准的NSCLC二线治疗选择,多西他赛,培美曲塞,Erlotinib,局部晚期无法切除NSCLC,综合治疗,Stage III NSCLC 生存改善1980s-2000s,St
15、age III 无法切除疾病,泰素每周方案联合卡铂同步放化疗(+2-3 周期联合化疗或多西他赛)是美国目前治疗III期NSCLC的常规方案 在欧洲和加拿大序贯放化疗仍然是治疗标准 靶向药物-Cetuximab,吉非替尼和贝伐单抗等已经在临床试验中评估联合放疗的疗效,但数据不成熟,同步放化疗是治疗标准,SWOG 0023 初步结果:EP同步放化疗 多西他赛巩固化疗 吉非替尼或安慰剂维持治疗无法切除 Stage III NSCLC,CDDP 50 mg/2 d 1,8,29,36VP-16 50 mg/m2 d1-5,29-33XRT 1.8-2 Gy/d 61 Gy,多西他赛 75 mg/m2
16、x 3 cycles,安慰剂,吉非替尼500 mg/day250 mg/day(5-1-03),计划 840例患者:入组 642 例患者(80%),入组:620 pts 574 pts(74%)263 pts(64%),Kelly:abstract#ASCO 05,INT 0139 Update 潜在可切除 N2 Disease,顺铂,50 mg/m2 IVPB d1,8,29,36足叶乙甙,50 mg/m2 IVPB d1-5,29-33胸部放疗,45 Gy(1.8 Gy/d),begin d1,评估无进展,手术切除,继续放疗至 61 Gy(无中断),巩固化疗顺铂+足叶乙甙X 2 cycle
17、s,诱导放化疗,Albain KS et al,ASCO Abstract#7014,INT 0139 Update,总生存,中位随访 81 月,根据病理淋巴结状态分层的总生存,不手术(n=38),病理 N0(n=76),病理 N1-3,unknown(n=88),p 0.0001,%Alive,0,25,50,75,100,Months from Randomization,0,20,40,60,80,100,120,INT 0139 Update,Months from Randomization,比较肺切除术亚组和配对的放化疗亚组的总生存,MS3 yr OS5 yr OS,19 mos.
18、36%22%,CT/RT/S,CT/RT,%Alive,0,25,50,75,100,0,12,24,36,48,60,/,/,/,/,/,/,/,/,/,/,29 mos.45%24%,INT 0139 Update,比较肺叶切除术亚组和配对的放化疗亚组的总生存,%Alive,0,25,50,75,100,Months from Randomization,0,12,24,36,48,60,/,/,/,/,/,/,/,/,/,/,/,/,/,/,/,/,/,/,/,/,/,/,/,MS,34 mos.22 mos.,5 yr OS 36%18%,CT/RT/S,CT/RT,INT 0139
19、研究,Dilemmas:临床数据显示出一些亚组患者可从手术中获益 手术因素:亚组研究数据显示出在高度选择的可行肺叶切除术的N2患者中具有生存优势 肿瘤因素:淋巴结疾病的清扫可预测更长的生存 治疗后PET的角色?纵隔镜再分期/VATS/EUS?.,局部晚期 N2 肺癌,N2 疾病患者考虑进行手术需要多学科专家的决策,目前状况:基于4个随机临床试验的结果,术后辅助化疗是可完全切除stage IB-III NSCLC 的治疗标准,早期肺癌,ASCO 2003 IALT(Le Chavalier)ASCO 2003JLCRG(Kato)ASCO 2004JBR 10(Winton)ASCO 2004C
20、ALGB(Strauss),疾病分期和辅助化疗疗效的相关性,-阳性,-阴性,-未评估,计划的 ECOG/Intergroup 试验,pStage I-IIIA,RANDOMIZE,含铂化疗,含铂化疗+贝伐单抗:15 mg/kg,早期肺癌,SWOG 9900,泰素 225 mg/m2卡铂 AUC=6X 3 cycles依从性 77%,手术,RANDOMIZE,手术,Stage IB,II and IIIA(T3N1)N=374/600,主要终点:与单纯手术相比,新辅助化疗使得中位生存提高33%,Pisters K,et al,ASCO Abstract#7012:,无进展生存,HR=0.80 0
21、.59-1.07,p=0.14,中位随访 31 mo,SWOG 9900,总生存,HR=0.84 0.60-1.18,p=0.32,SWOG 9900,Median,1 yr,2 yr,新辅助化疗,47 mo,82%,69%,对照,40 mo,79%,63%,中位随访 31 months,早期肺癌,2 年生存率,早期肺癌,Activated 4-00;N=513/624,手术切除,新辅助化疗,卡铂+,泰素,3 cycles,手术切除,辅助化疗卡铂+泰素3 cycles,手术切除,临床分期,IA(T2cm),IIA-IIB,T3N1,NATCH(泰素联合卡铂新辅助/辅助临床研究),未回答问题 化
22、疗方案的选择 患者选择(老年和较差 PS?)Stage IA?是否有一组患者不应该接受化疗?新辅助治疗显示出明确的角色或许其优于辅助化疗!,早期肺癌,GGCGGGCCAAACTGCTGGGTGCG,100,EGFR 蛋白表达(免疫组化)EGFR 基因拷贝数(FISH)EGFR 突变状态,EGFR 抑制剂患者的选择,EGFR 生物标记研究结果的差异,研究患者的差异患者特征:all NSCLC,BAC患者数量:结果差异:缓解 或 生存应用的方法学和阳性定义的差异IHC:评分系统差异FISH:阳性=高多体性+扩增 或 仅有扩增突变:所有突变均是被相同产生的吗?孤立的生物标记研究 vs 多基因分子特征的预测基础,结论:“The jury is still out”,Final Message,肺癌患者正生活的更长更好!,其它研发的新药,SAHAPXD101GW570216GARFT InhibitorPARP InhibitorHSP 90 agentsSU 11248PTK 987PS-341CetuximabSU11248PTK787ZD6474AEE788AG01736AMG-706Oral TaxaneAbraxane,预言,“靶向治疗将使得肿瘤治疗产生革命性的变革”,
