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1、肿瘤相关性贫血 临床实践指南（2012-2013）解读,郑州大学第一附属医院乳腺外二科2区王楠,国际上早已有一些针对肿瘤相关性贫血的治疗指南或共识。2010年，经过五年的多次修改，EPO治疗肿瘤相关性贫血中国专家共识在CSCO年会上公布。这是中国首次公布肿瘤相关性贫血共识。今年，该共识升级为肿瘤相关性贫血临床实践指南，中国关于肿瘤相关性贫血的诊疗开始走入正式化和规范化。,1.前言 2.肿瘤相关性贫血概述 3.肿瘤相关性贫血的治疗 4.中国EPO治疗肿瘤相关性贫血临床实践指南,前言,贫血是指外周血中单位容积内红细胞数减少或血红蛋白浓度减低,致使机体不能对周围组织细胞充分供氧的疾病。肿瘤相关性贫血
2、(cancer related anemia，CRA)主要是指肿瘤患者在其疾病的发展过程中以及治疗过程中发生的贫血。,2.1肿瘤相关性贫血的分级和分类 2.2肿瘤相关性贫血的流行病学情况 2.3肿瘤相关性贫血的临床表现,2.肿瘤相关性贫血概述,2.1肿瘤相关性贫血的分级和分类,2.1.1按照贫血严重程度分级 2.1.2按照肿瘤相关性贫血的形成原因进行分类 2.1.3按照红细胞形态学分类,NCI（g/dl）,0 正常,1 轻度,2 中度,3 重度,4 危及生命,11,10 11,8.0 9.9,6.5 7.9,6.5,WHO（g/dl）,9.510.9,8.0 9.4,6.5 7.9,6.5,1
3、1,11,9.1 11,6.1 9.0,3.1 6.0,3,中国（g/dl）,分级,2.1肿瘤相关性贫血的分级和分类,2.1.1按照贫血严重程度分级 2.1.2按照肿瘤相关性贫血的形成原因进行分类 2.1.3按照红细胞形态学分类,肿瘤相关性贫血（化疗相关）,肿瘤细胞,骨髓抑制,红系细胞凋亡,肾脏损害,肿瘤化疗和放疗的常见不良反应,放化疗影响,内源性EPO减少而引起贫血,我是2012新增内容！,返回,肿瘤放化疗引起骨髓抑制及肾毒性造成红细胞系损伤,肿瘤相关性炎症和铁调素,肿瘤相关性炎症会加大释放炎性细胞因子（如TNF、IL-1、IFN-r），上述因子不仅能够抑制EPO的生成，而且能够抑制储存铁的
4、释放和红系祖细胞的增殖，特别是炎症细胞因子导致了铁调素的升高。铁调素是一种阻碍铁（在网状内皮系统内与巨噬细胞结合）释放至其转运子-转铁蛋白的分子，最终结果就是对造血系统贫血反应迟钝。,动物实验证实,短期内给予大量铁调素,能迅速降低血清铁浓度,长期小剂量补充铁调素能够降低血清铁,加重肿瘤相关性贫血,返回,肿瘤细胞,免疫系统被激活,贫血,细胞因子(TNF,IL-1a/b,IFN-g),减少 减少 抑制EPO生成 铁利用 BFU-E（红系爆式集落形成单位）CFU-E（红系集落形成单位）,TNF,巨噬细胞,吞噬红细胞作用异常红细胞生成,红细胞寿命缩短,非化疗导致的肿瘤相关性贫血,返回,与营养相关的发病
5、机制,外科手术,肿瘤破裂,血液丢失,营养缺乏,贫血,铁调素,返回,2.1肿瘤相关性贫血的分级和分类,2.1.1按照贫血严重程度分级 2.1.2按照肿瘤相关性贫血的形成原因进行分类 2.1.3按照红细胞形态学分类,从形态学角度,小细胞贫血,正常细胞贫血,大细胞贫血,小细胞性贫血,缺铁,炎性反应,小细胞性贫血的红细胞体积小,红细胞平均体积(MCV)80fl,吸收不足,如胃切除术,失血性铁丢失过多,如子宫、胃肠道或泌尿道出血,其他的肿瘤相关性因素,如厌食导致的铁摄入不足,肿瘤坏死因子、白介素、干扰素,肾脏细胞受到破坏钝化了氧分压感受器进而使肾脏释放EPO不足,正常细胞性贫血,大红细胞性贫血,维生素B
6、12,叶酸,干扰红细胞前体DNA合成,红细胞成熟障碍(MCV100 fl),代谢所必需的成份,2.1肿瘤相关性贫血的分级和分类 2.2肿瘤相关性贫血的流行病学情况 2.3肿瘤相关性贫血的临床表现,2.肿瘤相关性贫血概述,欧洲癌症贫血调查 The European Cancer Anaemia Survey(ECAS),欧洲癌症贫血调查组(ECAS)2004年对24个欧洲国家的15367例肿瘤患者进行的前瞻性流行病学研究，随访6个月，对包括肿瘤类型、体能状态、Hb水平、肿瘤治疗方案和贫血的治疗方案进行了分析。初诊时贫血发生率为39.3%，治疗后发生贫血发生率为67%，而晚期肿瘤可达到86%。患者
7、接受贫血治疗时Hb平均为9.7 g/dL。,调查结果显示,肿瘤患者的贫血患病率为53.7%(Hb10g/dL,15.2%),其中38.9%的患者得到抗贫血的治疗(17.4%接受EPO治疗;14.9%接受输血治疗;6.5%接受口服铁剂治疗)。患者开始接受贫血治疗时的平均Hb为9.7g/dL。,中国肿瘤贫血调查,回顾分析了自1995年至2006年在国内15家医院确诊的肿瘤患者的贫血情况。基线期收集了人口学资料、疾病状态、既往抗肿瘤治疗措施、1个月内纠正贫血的治疗方式等资料。随访期间收集了抗肿瘤治疗情况、纠正贫血治疗方式,在这些资料的基础上进行数据统计分析。,调查初步结果显示,贫血患者比例为37.3
8、%,其中轻度贫血为21.3%,平均Hb为11g/dL,中度贫血9.3%,平均Hb 9g/dL,重度贫血6.6%,平均Hb6g/L。,2.1肿瘤相关性贫血的分级和分类 2.2肿瘤相关性贫血的流行病学情况 2.3肿瘤相关性贫血的临床表现,2.肿瘤相关性贫血概述,2.3肿瘤相关性贫血的临床表现,肿瘤相关性贫血的患病率为1040，并且肿瘤相关性贫血与其他类型的贫血是有区别的。首先，任何程度的贫血，肿瘤相关性贫血患者较缺铁性贫血患者的EPO水平低。其次，肿瘤患者Hb和EPO之间的反馈调节减弱，在接受化疗的患者中这种关系更明显。再次，肿瘤患者可能更容易出现贫血症状，伴随Hb浓度降低，在较高Hb值时就会表现
9、出症状，而非肿瘤患者在低Hb值才表现出症状。2.3.1 肿瘤相关性贫血与病人生活质量的关系2.3.2 肿瘤相关性贫血与乏氧和抗肿瘤治疗的关系,肿瘤相关性贫血与缺铁性贫血内源性EPO水平的差异,2.3.1 肿瘤相关性贫血与病人生活质量的关系,肿瘤相关性贫血与病人生活质量的关系密切。目前多个研究证明，肿瘤相关性贫血和乏力是影响肿瘤患者生活质量（QoL）下降的一个重要因素。另一方面，多个临床研究也发现对于已经出现贫血的患者，经过治疗贫血改善后病人的生活质量也随之改善。,Effects of epoetin alfa on hematologic parameters and quality of l
10、ife in cancer patients receiving nonplatinum chemotherapy:Results of a randomized,double-blind,placebo-controlled trial。Littlewood TJ,Bajetta E,Nortier JW,et al.,贫血生命质量测定量表FACT-An,健康调查问卷简化版SF-36）,采用EPO-治疗贫血病人组用LASA量表(体力状况，P0.01；日常生活能力，P0.01；总体QoL，P0.01)和FACT-An量表(P0.01)评估时，相对于对照组QoL分数明显提高。SF-36量表评价结
11、果也有类似的提高。,测定体力状况、日常活动能力和总体QoL,乏力相关性贫血,生活质量中的脑力与体力因素,2.3.2 肿瘤相关性贫血与乏氧和抗肿瘤治疗的关系,氧分压与肿瘤细胞,缺氧不仅产生影响肿瘤播散的蛋白质组学改变，导致肿瘤恶性进展，还影响多种抗肿瘤治疗的效果，从而影响肿瘤患者的预后，缺氧诱导蛋白质组和基因组的改变，有可能对放射抗拒有明显的影响，肿瘤氧分压低于2530 mmHg时，放射敏感性明显下降。,1.前言 2.肿瘤相关性贫血概述 3.肿瘤相关性贫血的治疗 4.中国EPO治疗肿瘤相关性贫血临床实践指南,3.1输血治疗 3.2 EPO 治疗 3.3 EPO治疗与输血治疗对肿瘤病人的风险与效益
12、关系 3.4 国内肿瘤相关性贫血的治疗现状,3.肿瘤相关性贫血的治疗,返回,3.1输血治疗,在肿瘤相关性贫血的病人血红蛋白水平明显下降至7g/dL 或8g/dL之前，原则上不应考虑输血治疗。而当Hb7g/dL或临床急需纠正缺氧状态时，或对EPO治疗无效的慢性症状性贫血以及在没有时间和机会接受EPO治疗的严重贫血可考虑输血治疗。,输注全血或红细胞主要优点是可以迅速升高血红蛋白水平、可用于EPO治疗无效的病人以及较EPO治疗成本低。缺点：1.反复多次输血时更易引起过敏性反应、急性溶血反应、同种异体免疫反应、血量超常和非心源性肺水肿。2.输血存在感染的风险。3.尽管输血后血红蛋白水平迅速升高，但恶性
13、肿瘤的持续存在或具有细胞毒性的化疗药物引起患者的红细胞生成性反应依然钝化，血红蛋白很快降至输血前水平，治疗过程中血红蛋白的波动较大，维持时间短。,3.1输血治疗 3.2 EPO 治疗 3.3 EPO治疗与输血治疗对肿瘤病人的风险与效益关系 3.4 国内肿瘤相关性贫血的治疗现状,3.肿瘤相关性贫血的治疗,3.2 EPO 治疗,2005年，Bohlius等报道了一项Meta分析，回顾了从1985年至2001年进行的用与不用EPO（或Darb-EPO）对比的27个随机对照临床研究，病例总数3287例。结果显示，EPO的使用明显减少了输血需求（HR=0.67，95%CI：0.620.73），提示EPO
14、的使用使输血需求明显下降。2006年，他们又更新了EPO治疗肿瘤相关性贫血的Meta分析结果，回顾了从1985年至2005年进行的用与不用EPO（或Darb-EPO）对比的57个随机对照临床研究，病例总数达到9353例（包括原先3287例）。其中，对42个研究（n=6510）的结果显示，EPO的使用明显减少了输血需求（HR=0.64)；对Hb12g/dL的患者，22个研究（n=4307）的结果显示，Hb改善明显（HR=3.43）；对生存影响的42个研究（n=8167）的结果显示HR=1.08。提示EPO明显减少输血的需求，对生存无影响。,3.1输血治疗 3.2 EPO 治疗 3.3 EPO治疗
15、与输血治疗对肿瘤病人的风险与效益关系 3.4 国内肿瘤相关性贫血的治疗现状,3.肿瘤相关性贫血的治疗,3.3 EPO治疗与输血治疗对肿瘤病人的风险与效益关系,3.3.1 EPO治疗对病人生存期的影响 3.3.1.1 EPO治疗放疗导致贫血的ENHANCE研究 3.3.1.2 EPO预防化疗导致贫血的BEST研究 3.3.1.3 重组人红细胞生成刺激素和癌症患者的死亡率：一项随机试验的荟萃分析 3.3.1.4 达依泊汀治疗化疗导致的贫血患者的随机、双盲、安慰剂对照试验的单个患者层面数据汇总分析 3.3.2 输血与病毒感染问题,重组人红细胞生成刺激素和癌症患者的死亡率：一项随机试验的荟萃分析,此荟
16、萃分析发表于2009年5月的Lancet杂志上。在纳入的53项试验中，总计13 933例癌症患者的数据进行了分析。分析结果显示1530例患者在活动期研究阶段死亡，总计死亡4993例。红细胞生成刺激类药物增加了活动期研究阶段的死亡率汇总风险比(cHR)：1.17，95%CI：1.061.30和恶化总生存率（HR：1.06，95%CI：1.001.12），各试验之间很少有异质性（活动期研究阶段的死亡率：I2=0，P=0.87；总生存率：I2=7.1%，P=0.33）。再将10 441例化疗患者纳入了其中38项试验中。活动期研究阶段死亡率的cHR为1.10（95%CI：0.981.24），总生存率的
17、cHR为1.04（95%CI：0.971.11）。几乎没有证据表明，给予不同抗癌治疗的患者在各试验之间存在差异（相互作用P值为0.42）。但医学界对此荟萃分析的临床试验纳入标准存在着很大的质疑。其中，只有53的试验有安慰剂对照；只有30的试验有随机抽样步骤；只有70的试验是已经完成的。在纳入的全部试验中，有4的试验提前终止，有26的试验尚未完成。由于以上的临床试验纳入偏差，将会直接导致整个荟萃分析的结果出现问题。,达依泊汀治疗化疗导致的贫血患者的随机、双盲、安慰剂对照试验的单个患者层面数据汇总分析,3.3 EPO治疗与输血治疗对肿瘤病人的风险与效益关系,3.3.1 EPO治疗对病人生存期的影响
18、 3.3.1.1 EPO治疗放疗导致贫血的ENHANCE研究 3.3.1.2 EPO预防化疗导致贫血的BEST研究 3.3.1.3 重组人红细胞生成刺激素和癌症患者的死亡率：一项随机试验的荟萃分析 3.3.1.4 达依泊汀治疗化疗导致的贫血患者的随机、双盲、安慰剂对照试验的单个患者层面数据汇总分析 3.3.2 输血与病毒感染问题,3.3.2 输血与病毒感染问题,2007年美国食品药品监督管理局的肿瘤药物顾问委员会（ODAC）为EPO在临床上的应用而专门举行的会议中指出，近20年来，由于对于血液检验技术的改善，美国因输血导致的病毒感染（主要为艾滋病病毒感染）明显下降，相比之下，过分地应用EPO来
19、预防贫血的出现可能导致病人的生存期缩短。因此，美国ODAC指出，EPO应主要用于减少肿瘤化疗引起的贫血，并严格控制EPO的预防性使用。而目前中国的情况则有所不同，输血导致病毒感染，主要是病毒性肝炎，尤其是丙型肝炎病毒，这一情况应该值得关注。丙型病毒性肝炎最常见的传播途径是输血、血浆或血制品等，80%90%的输血后肝炎为丙型肝炎。接受过输血、血液透析、器官移植、非一次性注射器和未经严格消毒的五官科器械、各种内镜等都是丙型肝炎高危人群。在2007年中国病毒性肝炎防治基金会主办的“中国丙型病毒性肝炎防治论坛”上提到，据1992年我国病毒性肝炎血清流行病学调查表明，我国一般人群抗-HCV阳性率为3.2
20、，约有3800万人感染丙型肝炎病毒。从中国卫生部全国法定报告传染病疫情统计也显示，我国丙型肝炎新发病人数呈逐年上升趋势。因此专家组认为，在权衡肿瘤生长和输血导致病毒性肝炎风险方面，作为治疗肿瘤相关性贫血的主要手段，在中国EPO的使用推荐等级应比欧美国家要高。,3.1输血治疗 3.2 EPO 治疗 3.3 EPO治疗与输血治疗对肿瘤病人的风险与效益关系 3.4 国内肿瘤相关性贫血的治疗现状,3.肿瘤相关性贫血的治疗,3.4 国内肿瘤相关性贫血的治疗现状,目前，中国肿瘤相关性贫血的治疗状况非常不乐观。根据中国贫血调查的报告结果显示（表），大部分病人未得到治疗，接受纠正贫血治疗的患者仅出现在Hb8g
21、/dL的人群中。在2000多例患者中，贫血患者为757例，其中曾经因为肿瘤相关性贫血接受输注红细胞悬液的患者82例（10.83%），而能够查找到记录接受过EPO治疗的患者仅12例(1.59%)。,表8 肿瘤相关性贫血的治疗情况,治疗情况,3.4 国内肿瘤相关性贫血的治疗现状,3.4.1 重组人促红素注射液治疗肿瘤治疗相关性贫血的期临床研究 3.4.2 重组人促红素注射液治疗肿瘤相关性贫血的IV期临床研究3.4.3 重组人促红素注射液治疗肿瘤相关性贫血的剂量研究3.4.4 生活质量研究,我是2012新增内容！,我是2012新增内容！,返回,非随机研究,随机对照研究,单纯化疗组,肿瘤相关性贫血病人
22、,给予EPO治疗,比较治疗前、后Hb的变化情况，病人的Hb水平,化疗联合EPO组,联合组病人的Hb水平,重组人促红素注射液治疗肿瘤治疗相关性贫血的期临床研究,给予EPO治疗,不给予EPO治疗,返回,肿瘤相关贫血,化疗,肿瘤手术,肿瘤相关的营养不良,肿瘤本身,所有研究都将Hb值作为疗效评价的主要指标，还有7项研究同时考察了Hct，并有9项研究考察了输血需求。生活质量评分在7项研究中作为疗效评价指标出现，是体现该范围学术和国际接轨的一个变化。铁剂协同EPO使用可以提高Hb反应率。,返回,重组人促红素注射液治疗肿瘤相关性贫血的剂量研究,FDA,起始量150IU/kg，H，每周3次。如治疗4周后无效，
23、可增加至300IU/kg，H，每周3次。40000IU，H，每周1次。,日本,36000IU，H，每周1次。,我国,在治疗8周内，EPO（36000IU）每周1次纠正贫血的总有效率与常规剂量（10000IU）每周3次的作用相当。,返回,生活质量研究,有关EPO治疗肿瘤相关性贫血后对病人生活质量影响的问题，国内报道的临床研究不多。温福刚等曾报告一项前瞻性对照研究，43例晚期肺癌患者随机分为单纯化疗组和化疗同时加EPO（10 000IU）组，EPO每周3次，连用48周。结果联合EPO组治疗后KPS评分和QoL明显改善（P0.05）。李睿等曾报告一项前瞻性非随机对照研究，121例肿瘤贫血患者使用EP
24、O 治疗，以FACT-An评价贫血相关的生活质量，结果显示治疗后FACT-An评分较治疗前增高，线性回归分析显示EPO 治疗前后Hb变化与FACT-An改善显著相关。,返回,4.1 指南1 肿瘤相关性贫血诊断以及病情评估,4.2 指南2肿瘤相关性贫血（非化疗相关）的治疗,4.3 指南3肿瘤化疗相关性贫血治疗,4.4 指南4 肿瘤患者输血相关适应症,4.5 指南5输血和EPO治疗所致血栓的预防,应用EPO治疗肿瘤贫血时，一般Hb上升至12g/dL时可以停药，要注意高Hb出现，对于有高血栓形成的高危人群，见指南5，应采用低分子肝素治疗，每日20004000IU，可每日1次，也可1日2次。一般应用1
25、2周。如出现血栓，可应用tPA或低分子肝素或安卓进行治疗。也可应用沙利度胺和雷利度胺及靶向治疗药物。亦可以用阿司匹林40-100mg/日口服，以此来预防深静脉血栓。,血栓形成风险评估，以作相应预防*血栓栓塞史*遗传变异*血液高凝状态*化疗前血小板计数升高*高血压*类固醇*长期制动*近期手术*多发性骨髓瘤的某些治疗*激素类药物等。,4.6 指南6MDS相关贫血的治疗,治疗相关性骨髓异常增生综合征(therapy-related myelodysplastic syndrome,t-MDS)。化疗药物(特别是烷化剂和拓朴异构酶抑制剂)和电离辐射与t-MDS、治疗相关性急性髓细胞性白血病(thera
26、py-related acute myeloid leukemia,t-AML)的发病密切相关,化疗较放疗具有更高的危险性。发生t-MDS的中位潜伏期为612个月。因此,对放、化疗后发生的贫血尚须考虑t-MDS贫血的可能。烷化剂中苯丁酸氮芥、马法兰致白血病作用最强，噻替哌次之，环磷酰胺和treosulfan最弱。放疗的致白血病作用较化疗弱。动物实验和临床观察表明，大剂量放疗组的t-MDS/t-AML发病率低于小剂量放疗组，可能大剂量放疗对骨髓细胞致死的同时也杀死了可能有恶变的细胞，而小剂量放疗却可能产生更多的带有损伤和突变的细胞。,4.6 指南6MDS相关贫血的治疗,4.7 指南7EPO使用方法和剂量,4.8 指南8接受EPO治疗患者功能性铁缺乏症的治疗判断以及选择,4.9 指南9铁剂补充,口服铁剂：口服铁剂的优点是使用方便。缺点是服用后仅有10左右被人体吸收，同时胃肠道刺激症状比较严重。有部分患者对口服铁剂过敏。口服铁剂包括硫酸亚铁、富马酸亚铁、葡萄糖酸亚铁、琥珀酸亚铁、乳酸亚铁，其中硫酸亚铁和富马酸亚铁比较常用。,谢谢！,输血致HIV、HBV、HCV及细菌感染的发生情况,
