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1、CKD-MBD的规范治疗-解读K/DOQI指南,卫生部中日友好医院 张 凌,CKD-MBD概念,以往用语：“肾性骨病”和“肾性骨营养不良”，未能很好地包含钙、磷代谢紊乱的内容。2005年在国际肾脏病一体化治疗协调委员会（K/DIGO）召开的矿物质代谢及其骨病的会议上提出统一用语为“慢性肾脏病的矿物质和骨代谢异常”（Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder，CKD-MBD）。,CKD-MBD表现,是全身性疾病，常具有下列一个或一个以上：1.钙、磷、甲状旁腺激素（PTH）或维生素D代谢异常；2.骨转化、矿化、骨容量、骨骼线性生长或骨强度的异常
2、；3.血管或其他软组织钙化。,CKD-MBD特点,普遍性全身性致残性间接致死性-高磷与高死亡率相关 知晓率低！,我国目前对CKD-MBD的治疗现状：很少早期监测与治疗 大多在严重SHPT（已经出现骨骼畸形）才开始使用活性VitD制剂治疗方法、药物剂量、疗程不统一缺乏严密的监测（尤其是PTH等）若PTH过度抑制，ABD随之发生血钙、磷及CaXP过高，转移性钙化发生PTX未得到普及,Martinez I,Saracho R,et al.NDT 1996,11 Suppl 3:22-28,CKD病程与活性维生素D的关系,高转换骨病,糖尿病、甲旁减、钙、钙三醇、铝,肾性骨病动态变化,磷、甲状旁腺功能亢
3、进,低转换骨病,低转运骨病,高转运骨病,SHPT,PTH,PTH,加重Ca.P代谢异常,皮肤搔痒,贫血,神经系统异常,心、血管病变,骨吸收增加，陷窝形成,纤维组织增生,新骨形成也增加,骨痛，骨骼畸形,全身多脏器损害转移性钙化,继发性甲状旁腺功能亢进症Secondary Hyperparathiyroidism(SHPT),继发性甲状旁腺功能亢进性骨病,PTH对骨的作用高转运使破骨细胞数目增加，活性增强，促进骨的吸收，通过激活骨膜内原始细胞，加速细胞分解使成骨细胞增加，成纤维细胞增加，纤维组织形成,并非所有的慢性肾衰竭病人(包括透析前或开始透析治疗后)都出现继发甲旁亢，当GFR60ml/min时
4、，可能出现大约39%的透析病人iPTH水平在正常值的2-3倍以上。继发甲旁亢发生的主要危险因素进入透析治疗时间长女性长期高磷血症,SHPT临床表现 常见的症状：中轻度SHPT没有症状，重度可以出现-退缩人综合征或/和面部畸形骨痛、关节不适、瘙痒、骨骼畸形当有转移性钙化如钙沉积在关节周围可出现关节的炎症、疼痛及僵硬体征：骨骼触痛,SCI 6.418分,Sagliker Syndrome:Uglifying Human Face Appearance in Late and Severe Secondary Hyperparathyroidism in Chronic Renal Failure,
5、SHPT实验室检查血清总钙及游离钙通常降低或正常血清磷水平升高甲状旁腺激素水平升高(正常值10-65pg/ml）骨特异性碱性磷酸酶水平升高骨钙素（Osteocalcin)水平升高,头颅骨板樟增厚，背景“盐和胡椒”或“虫蛀”样现象,甲旁亢时骨膜下骨吸收/侵蚀,异常骨改变-骨骼畸形,骨软化及继发性甲旁亢均可致骨骼畸形。骨盆口呈“心形”，四肢关节干骺端增宽、骨性关节面呈毛刷状改变,胸廓畸形呈鸡胸状，颌面骨呈“狮面”样改变。,SHPT治疗降低血磷纠正低血钙药物治疗活性维生素D的应用介入治疗甲状旁腺组织注射酒精或1,25(OH)2D3；甲状旁腺切除术(次全及全切术加自体移植)始终贯穿充分透析,高血磷症是
6、加剧SHP进展的重要因素，控制高血磷可以延缓、减轻SHP的过程,高血磷对机体的不良影响高血磷可刺激PTH分泌高血磷可刺激甲状旁腺细胞增生高血磷抑制肾脏1-羟化酶活性，拮抗1.25(OH)2D3对 PTH的抑制作用。高血磷可使Ca、P乘积增高，当65易出现转移性钙化,限制磷的摄入（奶，豆，内脏，肉，可乐）磷的摄入：600-1000mg/d7d5600mg/W使用磷结合剂 磷的结合剂：国内碳酸钙（含钙40%）醋酸钙（含钙25%）（确保合适的剂量及餐中服用）血液透析清除磷作用有限 800mg/4h3/W2400mg/W,纠正低血钙提高血钙水平使VDR表达上调，增加活性维生素D对PTH的抑制作用提高血
7、钙 PTH分泌,活性维生素D是治疗SHPT的重要药物有利于高转运性、高PTH型骨病的治疗有利于全身其它脏器损害的好转活性维生素D应用不当，会导致PTH过度抑制，ABD发生率（Adynamic bone disease)血钙、磷过高，CaXP过高，转移性钙化,CKD 3、4、5期的患者，血浆PTH超过目标范围（3期70pg/ml,4期110pg/ml，5期300pg/ml）治疗前纠正钙、磷水平异常，使Ca P 55 mg2/dl2（4.52 mmol2/L2）,I、适应症,活性维生素D应用我国专家共识,II、使用方法,小剂量持续疗法主要适用于CKD3、4期,轻度继发性甲旁亢患者或CKD5期，中重
8、度继发性甲旁亢维持治疗阶段用法：0.25ug0.5ug，每天1次，口服,II、使用方法,大剂量间歇疗法（冲击疗法）：主要适用于CKD5期，中重度继发性甲旁亢患者也可用于小剂量持续治疗无效的CKD3、4期患者 PTH 300-600pg/ml,0.51.5ug,每周23次，口服PTH 300-500pg/ml,12ug，每周2次（24ug/w）PTH 600-1000pg/ml,24ug，每周23次，口服PTH 500-1000pg/ml,24ug，每周2次（48ug/w）PTH 1000pg/ml,37ug，每周23次，口服PTH 1000pg/ml,46ug，每周2次（812ug/w）,大剂
9、量间歇疗法的疗效评价,第1月,第2月,第3月,目的：对比常规剂量（0.25ug/天）与两种冲击剂量（2ug每周2次，4ug每周2次）对继发性甲旁亢的疗效,杜学海等，肾脏病与透析肾移植杂志 1998，7（3），230-234,杜学海,张凌等，肾脏病与透析肾移植杂志 1998，7（3），230-234,III、剂量调整,若iPTH降低至目标范围，可减少原剂量的 25-50%，或隔日服用。根据iPTH水平调整剂量，最终选择最小剂量维持PTH在目标范围.若iPTH水平没有明显下降，则增加原来剂量的25-50%。治疗48周后iPTH仍无下降，可继续加大剂量；小剂量持续给药可改为大剂量间歇疗法.,原则上应
10、以最小的VitD3剂量，维持血PTH、Ca、P 在合适的目标范围，并避免不良反应。,IV、目标范围,根据CKD的不同分期，要求PTH维持相应目标范围，同时血Ca、P维持相应的正常水平,*血钙应以矫正钙浓度为标准 矫正钙血清总Ca 0.8(4-白蛋白浓度g/dl)*CKD5期患者 血Ca.P.浓度应尽量接近目标值的低限为佳。钙磷乘积：Ca P55mg2/dL2(4.52mmol2/L2),iPTH：150-300pg/mLCa:8.4-9.5mg/dLP:3.5-5.5mg/dL,K/DOQI Clinical Practice Guidelines,iPTH：60-180pg/mL Ca:8.
11、4-10.0 mg/dL P:3.5-6.0mg/dL,JSDT guideline 2006,针对CKD5期,V、监测,治疗的初期，PTH尚未达到目标范围、活性维生素D剂量尚未稳定及目标值变化大时，监测频率需增加；反之可适当延长监测间隔时间。平均约1-3月检测1次。,SHPT对活性维生素D低反应原因,对活性维生素D有反应，通常在用药后的6-8周,iPTH水平下降大约30%-50%无反应高磷血症伴有甲状旁腺结节增生的病人，其甲状旁腺上维生素D受体的表达减少,介入治疗指征:甲状旁腺注射酒精和甲状旁腺次全切除术及甲状旁腺全切术加自体移植经治疗仍不能控制的有严重症状的纤维性骨炎顽固的高钙血症、转移性
12、钙化钙化防御严重瘙痒，有甲旁亢证据,我院指征,严重的骨痛、肌痛、皮肤瘙痒 药物治疗抵抗的高血钙症或高血磷症 持续性iPTH 800pg/ml 甲状旁腺超声显示至少一个甲状旁腺增大 并且直径1cm，伴血流丰富 99m锝甲氧异晴双时相扫描（99mTcMIBI）显示高密度浓聚影,张凌,刘亚绵，卞维静等.化学性甲状旁腺切除术治疗继发性甲状旁腺功能亢进。中国血液净化杂志，2002 1(2):31,甲状旁腺切除手术方式,甲状旁腺全切除甲状旁腺次全切除甲状旁腺全切除自体移植术（PTXAT）通常术中查找甲状旁腺的腺体少于4个，则不实施AT。,PTX术后10个月,骨痛消失，食欲改善，Hb上升，干体重增加5Kg,
13、对于SHPT患者来说，做了PTx或PEIT已经发生的型体改变已经形成的血管钙化通常很难改善,ROD治疗的目的,、控制血清磷的水平、将血清钙维持在正常水平，并减少钙负荷、抑制甲状旁腺过度增生、抑制继发性甲旁亢、防止或逆转治疗的并发症,防止引起增高潴留,早期治疗，避免严重掌握合适剂量的避免过度抑制,治疗的是肾性骨病，调节的是Ca、P、PTH，影响的是全身脏器活性维生素D的应用：注意早、小、目标、持久战早：早期。ROD的监测要早，治疗要早。小：适当。活性维生素D剂量要从小（剂量）开始，并以相对小的剂量维持在治疗目标。目标：治疗前，治疗中，都不要忘记我们的目标范围。PTH不要抑制过渡，Ca，P之值不要维持过高。持久战：部分病人冲击时间可达1年，要坚持治疗,达标后也要追踪.当前，ROD的治疗尚不能令人满意，有待我们共同关注，不断完善，不断提高。,总 结,Thank you！,
