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1、第十八章 变态反应,超敏反应（hypersensitivity）是指机体对某些抗原初次应答后，再次接受相同抗原刺激时，发生的一种以机体生理功能紊乱或组织细胞损伤为主的异常免疫反应。,超敏反应的分类,根据发生速度、机制和临床特点，可分为：型超敏反应速发型或过敏反应型型超敏反应细胞毒型或细胞溶解型型超敏反应免疫复合物型或血管炎型型超敏反应迟发型或细胞介导型,第一节 变态反应的发生,变态反应的发生一般分为致敏阶段和发敏阶段致敏阶段 指机体初次接触某种抗原后，免疫活性细胞增殖分化为致敏淋巴细胞或浆细胞，并由后者产生特异性抗体的过程，一般需10-21d发敏阶段指机体再次接触同一抗原时，抗原作用于相应的致
2、敏淋巴细胞使之释放出多种淋巴因子或与相应的过敏抗体发生特异性结合，而出现异常反应的过程，约几分钟或2-3d,特点,第二节 I型变态反应,基本特征,主要由特异性的IgE抗体介导产生,再次接触变应原后，反应发生快消退亦快,使机体出现功能紊乱性疾病，不发生严重的组织细胞损伤，反应中无补体参加,具有明显的个体差异和遗传背景,临床常见疾病,药物过敏性休克，青霉素、链霉素等,消化道过敏反应，鱼虾等食物,呼吸道过敏反应、哮喘，花粉、尘螨等,皮肤过敏反应，药物、金属、油漆等,速发型或过敏反应型,1、过敏原(allergens)：A、吸入式过敏原如：花粉、柳絮、粉尘、螨虫、动物皮屑、油烟、油漆、汽车尾气、煤气、
3、香烟等。B、食入式过敏原如：牛奶、鸡蛋、鱼虾、牛羊肉、海鲜、动物脂肪、异体蛋白、酒精、毒品、抗菌素、消炎药、香油、香精、葱、姜、大蒜以及一些蔬菜、水果等。C、接触式过敏原如：冷空气、热空气、紫外线、幅射、化妆品、洗发水、洗洁精、染发剂、肥皂、化纤用品、塑料、金属饰品（手表、项链、戒指、耳环）、细菌、霉菌、病毒、寄生虫等。D、注射式过敏原如：青霉素、链霉素、异种血清等。天然过敏原多为小分子可溶性蛋白质某些药物或化学物质组织蛋白 过敏原,一、主要参与成分,尘螨及排泄物,几种过敏原,花粉,真菌孢子,猫毛皮屑,2.IgE抗体IgE半衰期短,多数人血清水平很低特应性素质个体IgE血清水平高亲细胞性，与肥
4、大细胞、嗜碱性粒细胞表面FcR结合，半寿期延长,表面受体(Fc R),由一条 链一条 链和二条相同的 链组成,链胞外功能区能与IgE Fc段结合.和 链可介导信号转导.和 链的胞浆区含有免疫受体酪氨酸活化基序(ITAM),存在于肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面,与IgE具有高度亲和性(410万Fc R/细胞),肥大细胞和嗜碱性粒细胞被变应原激活后可脱颗粒及释放新合成的生物活性介质,结构,部位,特性,3.效应细胞(1)肥大细胞、嗜碱性粒细胞表达高亲和力FcR胞浆内含大量嗜碱性颗粒(含组胺等)与急性期反应有关(2)T细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞和M细胞参与慢性期炎症反应,4.生物活性介质储存介质：组胺
5、、激肽酶原、肝素、胰蛋白酶等新合成介质：白三烯（LTs）、前列腺素D2（PGD2）、PAF及多种细胞因子等 组胺作用毛细血管扩张，通透性增强脏器平滑肌收缩腺体分泌增加刺激皮肤神经末梢，引起瘙痒。,二、致敏过程和反应机理,1.致敏阶段,变应原进入机体,诱导特异性B细胞产生抗体,IgE抗体吸附到肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面,生物活性介质：组胺，缓激肽，白三烯，前列腺素，血小板活化因子等。,2.反应阶段,相同变应原再次进入机体,诱导肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒并释放新合成生物活性介质,与肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面的IgE抗体特异结合，使膜表面Fc R交联,组织中的肥大细胞含有大量致密细胞颗粒，激活后释
6、放颗粒的内容物，留下许多细胞颗粒空穴。,生物活性介质的作用：平滑肌收缩，毛细血管扩张，血管通透性增强，粘膜腺体分泌增加。,3.效应阶段,生物活性介质作用于靶器官诱导局部和全身的过敏反应，16小时为早期(功能障碍)阶段，624小时为晚期(组织损伤)阶段,生物活性物质的作用方式,颗粒中预合成的物质,新合成的物质,释放 细胞因子,组织胺(早期反应),激肽释放酶,蛋白水解酶,过氧化物岐化酶,白三烯(晚期反应),前列腺素D2,血小板活化因子,IL-4 IL-6 TNF,毛细血管扩张,毛细血管通透性,腺体分泌增加,支气管平滑肌痉挛,IL-1 IL-3 GM-CSF,参与IgE类别转换,活化嗜酸性粒细胞,三
7、、生物活性介质作用部位及症状,人常见过敏表现：皮肤：荨麻疹，湿疹，血管性水肿 药物、食物、肠道寄生虫等消化道：过敏性胃肠炎 鱼、虾、蟹、蛋、奶等食物等呼吸道：支气管哮喘，过敏性鼻炎等 花粉、尘螨、真菌、毛屑、呼吸道病原微生物感染等。全身性过敏反应：过敏性休克，甚至死亡药物过敏性休克（如青霉素）血清过敏性休克（如破伤风抗毒素）,动物临床表现及疾病急性全身性反应：呼吸困难，肺水肿；频频排尿、排粪，肠膨气。局部表现：鼻液渗出、哮喘，结膜炎、流泪；下痢、腹痛；荨麻疹。乳汁过敏，饲料过敏。,四、I 型超敏反应的防治原则,青霉素25单位，抗毒素血清1：100，花粉1：10000，皮内0.1ml,1.过敏原
8、皮试,2、脱敏或减敏疗法,抗毒素血清过敏者小剂量、短间隔、多次注射使体内致敏靶细胞分期分批脱敏，以至最终全部解除致敏状态特异性变应原（如花粉、尘螨）微量、较长间隔、反复多次皮下注射改变变应原入体途径，诱导产生大量特异性IgG类抗体，降低IgE应答水平IgG封闭IgE与变应原的结合。,3、药物治疗,抑制生物活性介质合成和释放的药物阿斯匹林：抑制PGs生成色甘酸二钠：稳定细胞膜、阻止脱颗粒肾上腺素、异丙肾上腺素、前列腺素E：促进胞内cAMP升高，抑制脱颗粒生物活性介质拮抗药抗组胺类药物，如苯海拉明、扑尔敏、异丙嗪缓激肽拮抗剂，阿司匹林改善效应器官反应性的药物肾上腺素：解除支气管平滑肌痉挛，促进血管
9、收缩升高血压葡萄糖酸钙、氯化钙、维生素C：解痉，降低血管通透性和炎症反应。,4.尝试中的免疫新疗法,IL-12与变应原共同使用，Th2型免疫应答向Th1型转换。重组可溶性sIL-4R与IL-4结合，减少IgE产生。针对FceRI上与IgE结合部位设计的单抗，与循环中的IgE结合。,第三节 II型超敏反应,II型超敏反应是由IgG或IgM类抗体与靶细胞表面相应抗原结合后，在补体、吞噬细胞和NK细胞参与作用下，引起的以细胞溶解或组织损伤为主的病理性免疫反应。细胞毒型或细胞溶解型超敏反应,特点,抗原(细胞表面抗原或与细胞结合的Ag),特异性的IgG IgM抗体与靶细胞（红细胞、白细胞、血小板）表面相
10、应抗原结合,通过激活补体，巨噬细胞，NK细胞参与造成细胞溶解组织损伤的病理性免疫反应,主要参与成分,抗原细胞固有抗原（ABO、Rh血型抗原；HLA抗原）吸附在细胞上的外源抗原（微生物）药物:多为半抗原，吸附于血细胞表面成完全抗原微生物导致自身组织抗原性改变抗体IgG、IgM细胞吞噬细胞、NK细胞补体,发生机制,1.补体介导的细胞溶解,发生机制,2、IgG抗体与靶细胞特异性结合后，通过其Fc段与巨噬细胞、NK细胞表面相应受体结合，调理吞噬。如自身免疫性贫血时机体产生了抗自身红细胞抗体，被调理的红细胞被巨噬细胞吞噬。3、吞噬细胞上具有C3b受体，IgG、IgM与抗原结合成复合物，通过激活C3b与吞
11、噬细胞结合，调理吞噬 4、IgG抗体与靶细胞特异性结合后，通过其Fc段与巨噬细胞、NK细胞表面相应受体结合，借助ADCC作用使靶细胞破坏。,2、临床常见的II型变态反应性疾病,输血反应（ABO抗原、Rh抗原、HLA）新生儿溶血症(Rh抗原、ABO抗原)新生畜溶血症自身免疫性溶血性贫血（抗红细胞抗体）药物过敏性血细胞减少症（药物结合于血细胞）,新生畜溶血性贫血,马红细胞表面抗原分7个系列，已知Aa、Qa、R、Dc及Ua等因子与马驹溶血病的发生有直接关系。其中抗原性最强的是Aa，其次是Qa，而Dc和Ua抗原性较弱。Aa阴性母马，Aa阳性胎儿 Aa阳性胎儿的红细胞漏出到Aa阴性母马的血液中，刺激机体
12、产生抗体，经初乳（抗体浓度很高）到马驹中，引起马驹红细胞溶解。妊娠期间致敏 分娩时致敏,第三节 III型变态反应,III型变态反应是由中等大小可溶性免疫复合物沉积于局部或全身毛细血管基底膜后，通过激活补体和血小板及嗜碱性、中性粒细胞参与作用下，引起的以充血水肿、局部坏死和中性粒细胞浸润为主要特征的炎症反应和组织损伤。,免疫复合物型或血管炎型,主要参与成分,抗原可溶性抗原抗体IgG、IgM细胞嗜中性、嗜碱性粒细胞、血小板 补体,发生机制,可溶性IC的形成大分子IC易被吞噬细胞清除小分子IC易被肾脏滤过排出中等大小IC随血液循环，易于沉淀,可溶性IC的沉积血管活性胺类物质-血管内皮间隙增大，毛细血
13、管通透性增高，易于IC沉积嵌入局部解剖和血液动力学因素-IC易于沉积于静脉压较高的毛细血管迂回处，如肾小球基底膜和关节滑膜,组织损伤补体的作用-产生过敏毒素，使肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒，释放组胺等介质，致局部充血水肿-吸引中性粒细胞中性粒细胞的作用-局部聚集，释放蛋白水解酶等物质，引起血管及周围组织损伤炎症血小板的作用-释放血管活性胺，加重充血水肿-聚集形成微血栓，致局部缺血、出血坏死,二、临床常见的III型超敏反应性疾病,Arthus反应（将抗原皮下注射于带有相应沉淀抗体的动物，短时间内在接种部位发生急性炎症反应。如给家兔和豚鼠注射马血清。局部抗原多于抗体形成中等大小的免疫复合物。）血清
14、病（初次大量注射异种动物血清，经过8-12天的潜伏期，出现相应的抗体，此时抗原尚未完全清除，二者结合形成中等大小的可溶性免疫复合物）自身免疫病系统性红斑狼疮（DNA、RNA等抗核抗体）类风湿性关节炎（变性IgG抗IgG抗体）,Arthus-like reaction,The Arthus reaction was discovered by Nicolas Maurice Arthus in 1903,Serum sickness,第四节 型超敏反应,型超敏反应是由效应T细胞与相应抗原作用后，引起的以巨噬细胞、淋巴细胞浸润和细胞变性坏死为主要特征的炎症反应。,特点,反应发生迟缓（48-72小时
15、达高峰）T细胞介导，抗体和补体不参与以单核细胞、淋巴细胞浸润为主的炎症,主要参与成分,抗原胞内寄生菌、病毒细胞抗原如肿瘤抗原、移植抗原某些化学物质细胞CD4+和CD8+T细胞单核巨噬细胞,发生机制,致敏阶段初次接触抗原APC提呈抗原T细胞活化、增殖分化为致敏T细胞,效应阶段再次接触抗原Th1细胞的作用-分泌IL-2、IFN-、TNF、GM-CSF等细胞因子，吸引单核细胞、淋巴细胞浸润，活化单核巨噬细胞，产生炎症反应Tc细胞的作用-通过穿孔素、颗粒酶等导致靶细胞的裂解或凋亡,临床常见的型超敏反应性疾病,传染性迟发型超敏反应,接触性皮炎,金属、有毒植物、油漆、染料、农药、化妆品、药物（磺胺、青霉素
16、）和某些化学物质。,红肿、皮疹、水泡，严重者可出现剥脱性皮炎,胞内寄生菌（结核病、麻风病）、病毒（麻疹）和某些真菌（念珠菌）可使机体发生性超敏反应,Contact dermatitis reaction to mango sap,小结：变态反应分为四型 I型变态反应主要由特异性IgE抗体介导，是致敏肥大细胞和嗜碱性粒细胞再次接受相同变应原刺激后，通过释放一系列生物活性介质引起的。型变态反应是细胞表面抗原与相应IgG或IgM类抗体特异性结合后，在补体、吞噬细胞和NK细胞参与作用下，引起的以细胞溶解和组织损伤为主的病理性免疫反应。,型变态反应是由中等大小可溶性免疫复合物沉积于局部或全身毛细血管基底膜后，通过激活补体和在血小板、嗜碱性、嗜中性粒细胞参与作用下，引起的以充血水肿、局部坏死和中性粒细胞浸润为主要特征的血管炎性反应和组织损伤。型变态反应是由效应T细胞与相应抗原作用后，引起的以单核细胞及淋巴细胞浸润和组织细胞损伤为主要特征的炎症反应。,
