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1、卵巢癌规范治疗中的若干问题,崔 恒 北京大学人民医院妇科肿瘤中心,卵巢癌的现状,一个难题：无成熟的早期诊断方法；二个70%：确诊时约70%已属晚期；治疗后即使是已达到临床完全缓解的病人仍有70%最终将复发；三个进展：手术病理分期、肿瘤细胞减灭术、紫杉醇+卡铂化疗方案四个焦点：保留生育/生理功能、早期的辅助治疗、晚期的治疗、复发的诊断和治疗,“三大进展”构成了整个卵巢癌诊治策略中初始治疗的要点，即手术为主，化疗为辅。虽然化疗对于中、高危早期病人和晚期病人不可或缺，但手术是有效化疗的基础，直接与患者的生存相关。手术的规范性和彻底性，以及手术与化疗的合理配合是初始治疗中的重中之重。,初始治疗手术分类
2、,为方便临床应用和有助于各级医师对卵巢癌手术的理解和掌握，我个人认为卵巢癌初始治疗的手术包括下列三类：标准术式：切除包括全子宫、双侧附件、大网膜、盆腔淋巴结及腹主动脉旁淋巴结，包括或不包括阑尾在内的肿瘤细胞减灭术。扩大术式：指在标准术式的基础上行盆腹腔内其他脏器部分或全部切除的肿瘤细胞减灭术。基本术式：指为明确诊断并切除或部分切除了最大病灶的手术，范围至少包括双侧附件及全部或部分大网膜。,标准术式基本相当于早期卵巢癌全面分期手术，并原则上涵盖了保留生育功能的分期手术及再分期手术。扩大术式则相当于晚期卵巢癌满意的初次肿瘤细胞减灭术。按照2011年NCCN卵巢癌诊治指南，该术式可能包括：根治性盆腔
3、脏器切除术、膈面或其他腹膜表面肿瘤剥除术、肠切除术、脾切除术、肝脏部分切除术、胆囊切除术、胃部分切除术、膀胱部分切除术、输尿管膀胱吻合术、胰体尾切除术等。,此外，还可能包括锁骨上淋巴结切除术、胸腔穿刺引流术、孤立的皮肤转移病灶切除术等IV期卵巢癌的手术。经过标准术式和扩大术式手术后，原则上应该达到明确诊断、全面分期、无肉眼残留或满意减灭肿瘤负荷的目的。标准术式和扩大术式占全部卵巢癌初始治疗的比率应是衡量医院和国家卵巢癌诊治水平最重要的指标。,基本术式主要针对的是初次手术难以达到满意肿瘤细胞减灭的病人，既可以明确诊断（如鉴别原发于卵巢、腹膜还是输卵管），又可为后续化疗奠定一定基础。条件合适的病人
4、可以在3个疗程化疗后进行间歇性肿瘤细胞减灭术。基本术式也可作为手术中意外遭遇卵巢癌，而又不具备冰冻病理，或不具备做标准术式或扩大术式条件等情况下的基本手术方式。使病人有机会转至更高级别的医院完成规范的手术。,卵巢恶性肿瘤的处理原则手术治疗,早期卵巢癌全面的确定分期的剖腹手术：腹部足够大的纵切口；全面探查；腹腔细胞学(腹水或盆腔、结肠侧沟、横膈冲洗液)；大网膜切除；全子宫和双侧附件切除；仔细的盆腹腔探查及活检(粘连、可疑病变、盆腔侧壁、肠浆膜、肠系膜、横膈)；盆腔及腹主动脉旁淋巴结清除术(至肠系膜下动脉水平)。,早期卵巢癌和晚期卵巢癌的预后和治疗原则绝对不一样，而手术切口太小常难以彻底分期，而不
5、充分的分期将导致术后治疗不当和预后不良。越是早期卵巢癌，手术越应彻底已是公认的原则。医生悬壶济世，有时候貌似的“残忍”，恰恰就是最大的仁慈。问题是要想达到这种境界殊非易事，需要多年的磨练、娴熟的技巧、应对突发或复杂事件的能力，以及必要的勇气和体力。,早期卵巢癌的再分期手术,任何分化程度的疑似I期的卵巢癌，如果初次手术没有做到全面分期，应该在化疗开始前优先考虑进行再次手术，以实现全面分期，称为再分期手术。尤其适用于有可能不需要化疗的低、中危患者和任何分级的疑有残余病灶的患者。可获得准确的手术病理分期，切净可能存在的残余病灶，避免不必要的化疗，因此具有明显的合理性和必要性。,值得注意的是，再分期手
6、术的前提是没有开始化疗和距初次手术不能间隔太长时间。化疗可以使原本存在的残余病灶消失，使再分期手术失去意义，导致错误的估计预后和选择后续治疗。再分期手术的时机最好选择在初次手术结束不久，病人的身体已经有明显的恢复，可以耐受再次手术的时候，一般不超过1个月。间隔时间太长，则有可能残余病灶发生更广泛的转移，同样会失去再分期手术的意义，并影响预后。,腹腔镜在卵巢癌的应用指证,拟诊为I期卵巢癌患者的全面分期手术；腹腔镜下再分期手术，主要进行淋巴结清扫；卵巢癌的鉴别诊断：不明原因的盆腔肿块或疑盆腔结核合并腹水的病人；拟诊晚期卵巢癌的患者进行腹腔镜的探查手术，以评估是否能进行满意的肿瘤细胞减灭术某些复发性
7、卵巢癌，处理单发的孤立病灶,Kohler et al,Gynecol Oncol,2004,95(1):52-61.,晚期卵巢癌初次肿瘤细胞减灭术,未经任何治疗的初治晚期卵巢癌患者的肿瘤细胞减灭术称为初次肿瘤细胞减灭术（Primary debulking surgery，PDS）1934年Meigs等就提出了了肿瘤细胞减灭术对于提高III-IV期的卵巢癌患者生存的重要性,至今，其在晚期卵巢癌的治疗中的重要地位已被广泛认可和接受。明确肿瘤分期，减缩癌瘤体积，增加化疗敏感性，改善患者的营养状态及生存质量，提高五年生存率。,2008年起，NCCN指南将卵巢癌满意肿瘤细胞减灭术的标准正式更改为残留病灶
8、直径1cm。在2011版中更是强调，虽然标准定为1cm，但应尽可能达到无肉眼残留病灶。为了达到这一目标，除过去常在PDS同时进行的肠切除、部分膀胱切除、输尿管部分切除+吻合术等手术外，甚至可以考虑行根治性盆腔脏器切除术、以及涉及上腹部的手术。,上腹部的手术包括：横膈肿瘤的剥除术、脾切除术、肝脏部分切除术、胆囊切除术、胃部分切除术等等。2011年版又加上了胰体尾切除术，集中体现了对上腹部手术尺度的放宽和重视。近年来PDS的满意率平均可达45.5%-62.5%，甚至已有报道部分经验丰富的妇科肿瘤专家的肿瘤细胞减灭术满意率已达到91%。,我国在这方面有较大的差距。为改变这种局面，除应加强医师培训，提
9、高学术水平和手术技巧外，还应尽快建立专科医师制度，从体制上获得保障。手术的成功率既与主刀医生的手术技巧有关，也与参与手术的整个团队的经验有关对那些在下级医院被认为没有机会做到满意减灭术的晚期病人，在高级别的机构可达到71%-76%的手术满意率。,探查:大网膜、横结肠系膜、脾区、盆腔、卵巢、阑尾,1.肠系膜转移癌灶切除术,2.探查大网膜脾曲,3.脾曲转移灶切除术,4.腹主动脉旁LN清扫术,5.盆腔LN清扫术,晚期卵巢癌间歇性肿瘤细胞减灭术,由于很多晚期卵巢癌患者就诊时已发生多处盆腹腔组织脏器的种植转移或肝、肺等远处转移，使得手术难以进行。20世纪70年代，新辅助化疗和间歇性肿瘤细胞减灭术应运而生
10、，但在很长一段时间内二者的概念常混用。目前“新辅助化疗”的概念逐步统一并明确，但对“间歇性肿瘤细胞减灭术”仍无统一的定义。,2011年版NCCN指南中，初次治疗原则中指出，对经过评估不适合接受手术的III-IV期患者，经细针穿刺活检或腹水细胞学诊断后，可以先进行“新辅助化疗”随后进行“初次间歇性肿瘤细胞减灭术”.对初次手术不彻底的II-IV期患者，如果评估有无法切除的残存病灶，可以化疗3-6疗程后进行彻底的肿瘤细胞减灭术。,我们认为:对经过“基本术式”即切除至少双侧附件及全部或部分大网膜后，再进行3个疗程化疗后进行的手术，称为“间歇性肿瘤细胞减灭术”。这种提法的优点是，既明确了诊断，还去除了体
11、内最大体积的病灶为化疗奠定了基础，这与指南中可以存留附件、大网膜等“不彻底手术”不可同日而语,85/140 vs 97/138,91/140 vs 104/138,观察6年,横隔病灶切除,右侧腹主动脉旁LN切除（肾静脉水平）,晚期卵巢癌的新辅助化疗,过去认为有可能形成耐药，影响预后2008，IGCS：研究者认为，对于IIIc-IV期OVCA患者，先进行新辅助化疗后再进行肿瘤细胞减灭术与标准的初次肿瘤细胞减灭术的治疗方法比较，总生存时间（OS：29 vs 30个月）和无瘤生存时间（PFS）相似。但前者降低了手术并发症和死亡率新辅助化疗可以被认为是一种可以推荐的治疗方法。,IGCS 2008曼谷V
12、ergote:,PDS IDS7181cm 48%83%28天死亡 2.7%0.6%感染 8%2%出血3/4 7%4%PFS 12m 12mOS 29m 30m,对于大块型IIIC或IV期卵巢癌患者，新辅助化疗后间歇性肿瘤细胞减灭术的疗效不差于初始细胞减灭术+术后化疗。对分期低于IIIc期或小病灶的IIIc期卵巢癌患者，不建议采用新辅助化疗PFS与OS无显著差异，但可显著降低手术风险。无论是初始手术或新辅助化疗后进行间歇性细胞减灭术，完全切除所有肉眼可见的肿瘤是最重要的目标。,Vergote I et al,N Engl J Med 2010,363:943-53,结 论,卵巢恶性肿瘤的处理原
13、则化疗,(1)化疗是晚期卵巢癌的重要治疗措施，一定要及时、足量、规范。对于进行了最大限度的肿瘤细胞减灭术，或瘤体很小的患者更为有效。上皮性卵巢癌的化疗以TP(紫杉醇、卡铂/顺铂)、PC(顺铂、环磷酰胺)和PAC(顺铂、阿霉素、环磷酰胺)方案作一线方案(表6-2)。二线化疗药物较多，但并没有首选的化疗方案。可选用的药物有：紫杉醇、楷莱、健择、多烯紫杉醇、拓扑替康、六甲嘧胺、美法仑、异环磷酰胺等。恶性生殖细胞肿瘤及性索间质肿瘤可用PEB(顺铂、依托泊苷、平阳霉素)、PVB(顺铂、长春新碱、平阳霉素)、VAC(长春新碱、放线菌素D、环磷酰胺)方案作一线方案。,NCCN,卵巢恶性肿瘤的处理原则化疗,此
14、外，在卵巢癌的治疗中腹腔化疗还可用于：1)首次手术后较小的残留灶(微小残留灶，最大直径10.5cm)。2)具有高危因素的早期患者(期G2、G3，期)，以治疗上腹部可能的微小病灶。3)对具有高危险复发因素的患者(期，低分化G3)，在获病理完全缓解后的巩固治疗。4)二次探查阳性的补救治疗。5)术前控制大量腹水。,卵巢恶性肿瘤的处理原则化疗,(4)卵巢癌的巩固化疗：目的在于加强初治效果，延缓复发，提高患者的生存率。但考虑到普通巩固化疗疗效的非限定性及毒副作用，在缺乏循证医学的证据的情况下，目前尚不作为临床的常规治疗。(5)化疗期限应根据肿瘤的类别和期别等而定。(6)化疗的实施应考虑“个体化”，重视评
15、估化疗的效果和毒副反应，及时调整化疗药物的剂量和方案。,楷莱在晚期卵巢癌中的联合化疗,Pignata S,et al.Crit Rev Oncol Hematol.2010;73(1):23-30.,卡铂AUC5+楷莱 30 mg/m2 每3周重复6个周期,卡铂AUC5+紫杉醇175 mg/m2每3周重复6个周期,随 机 分 组,研究目的：评价楷莱+卡铂一线治疗晚期卵巢癌的疗效研究设计：随机、MITO-2 III期临床试验的中期活性分析研究对象：50例通过RECIST标准评价为疾病可测量的1c-IV期复发性卵巢上皮癌患者,Pignata S,et al.Oncology.2009;76(1):
16、49-54.,楷莱+卡铂：一线治疗晚期卵巢癌,楷莱联合治疗晚期卵巢癌有效率,楷莱联合卡铂治疗的ORR高于方案定义的研究继续所需要的最低有效率（30%）可采用楷莱联合卡铂作为晚期卵巢癌的一线治疗方案,Pignata S,et al.Oncology.2009;76(1):49-54.,铂类敏感复发性卵巢癌患者联合治疗的随机研究,卡铂AUC5+楷莱 30 mg/m2 每4周重复至少6个周期：467例,卡铂AUC5+紫杉醇175 mg/m2每3周重复至少6个周期：509例,随 机 分 组,研究目的：比较楷莱+卡铂（CD）与紫杉醇+卡铂（CP）用于铂类敏感的复发卵巢癌的疗效研究设计：随机、多中心、II
17、I期非劣效性研究研究对象：976例接受铂类治疗6个月后复发且预先接受过紫杉类治疗者主要终点：PFS次要终点：毒性、生活质量、OS,Pujade-Lauraine E,et al.J Clin Oncol,2010;28(20):3323-3329,楷莱+卡铂vs.紫杉醇+卡铂：铂类敏感复发性卵巢癌III期研究,楷莱+卡铂显著延长PFS,无进展患者比例,随机化分配后 时 间（月）,Pujade-Lauraine E,et al.J Clin Oncol,2010;28(20):3323-3329,风险比(95%CI)=0.82(0.72,0.94)log-rank P（优效性）=0.005P（非
18、劣效性）0.001,CD方案：中位PFS 11.3个月,CP方案：中位PFS 9.4个月,楷莱+卡铂，可耐受,Pujade-Lauraine E,et al.J Clin Oncol,2010;28(20):3323-3329,GOG-0218：一项随机化、双盲、III期临床试验,分层变量GOG体力状态评分疾病分期/祛除巨块术的状态,贝伐珠单抗 15mg/kg q3w,15个月,紫杉醇(P)175mg/m2,卡铂(C)AUC6,卡铂(C)AUC6,紫杉醇(P)175mg/m2,卡铂(C)AUC6,紫杉醇(P)175mg/m2,安慰剂 q3w,安慰剂 q3w,一线:上皮性 OV、PP或 FT癌I
19、II期最优(肉眼可见)III期次优 IV期N=1,873,I,II,III,组,1:1:1,Burger,et al.ASCO 2010,OV=卵巢;PP=原发性腹膜FT=输卵管;Bev=贝伐珠单抗,Bev 15mg/kg,RANDOMISE,GOG-0218：与标准化疗相比，持续贝伐珠单抗治疗可显著改善PFS,*p 值界限=0.0116,Burger,et al.ASCO 2010,1.00.80.60.40.20,无进展生存期(月),0122436,+Bev(组 II),化疗(组 I),+Bev 持续 Bev(Arm III),无进展生存率,Roche,Data on fileBurger
20、,et al.ASCO 2010,GOG-0218：对CA-125核定后的分析显示，与仅接受化疗相比，持续贝伐珠单抗治疗可使PFS延长6个月,*p 值界限=0.0116,无进展生存期(月),0122436,无进展生存率,1.00.80.60.40.20,CP+B15 B15,CP+Pl,ICON7：贝伐珠单抗联合标准化疗治疗新诊断的上皮性卵巢癌、原发性腹膜癌或输卵管癌的妇科恶性肿瘤国际小组（GCIG）III期试验总生存期的中期分析Gunnar Kristensen,Tim Perren,Wendi Qian,Jacobus Pfisterer,Jonathan Ledermann,Franoi
21、se Joly,Mark Carey,Philip Beale,Andreas Cervantes,Amit Ozaon behalf of the GCIG ICON7 collaborators(MRC/NCRI,AGO-OVAR,GINECO,NSGO,ANZGOG,GEICO,NCIC-CTG),结论：,GOG 218和 ICON 7两项试验证明：贝伐珠单抗联合化疗治疗初治卵巢癌疗效优于单纯化疗GOG-0218：PFS获得了显著改善（PFS延长了 6.0个月,HR 0.65）ICON 7：在高风险亚组里 PFS和OS显著改善（OS 延长8个月，P=0.002 HR=0.64）贝伐珠单抗在初治卵巢癌里与化疗联合具有良好的耐受性这两项III期试验表明，III/IV期患者有可能对贝伐珠单抗治疗获益最多,THANKS,
