吗替麦考酚酯（骁悉）在肾脏疾病中的应用.ppt

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1、1,吗替麦考酚酯（骁悉）在肾脏疾病中的应用（最新专家共识/2006年3月修订）,2,内 容,MMF在肾脏疾病中的应用(循证医学资料）专家共识（2006年3月最后修订）,3,简 介,20世纪90年代初开始进行MMF对肾移植临床试验，以后逐步发展至肝移植、骨髓移植、胰肾联合移植等，大量数据表明移植患者应用MMF可以预防急性排斥和治疗难治性移植物排斥，安全性高，并能显著改善移植物的长期存活。,4,MMF的临床应用,90 年代后期 MMF 逐渐推广至自身免疫性疾病和由免疫介导的疾病的治疗中：自身免疫性疾病：SLE、类风湿关节炎、鳞屑病、天疱疮、系统性血管炎、自身溶血性贫血、肌无力、Crohns 病等原

2、发性肾小球疾病,5,MMF的临床应用,肾脏疾病狼疮性肾炎（最早应用、报道最多）系统性血管炎肾脏损害紫癜性肾炎急进性肾小球肾炎（RPGN）难治性肾病综合征等,6,循证医学资料,骁悉治疗狼疮性肾炎骁悉治疗原发性系统性血管炎骁悉治疗肾病综合征骁悉治疗IgA肾病,7,狼 疮 性 肾 炎 治 疗 原 则,诱导缓解治疗,长期保护肾功能减少复发,维持缓解治疗,尽快控制炎症争取完全缓解,治疗目标,减少副作用,8,骁悉治疗狼疮性肾炎,查询临床文献 约 52 篇 其中临床试验文献 14 篇代表性、大组临床试验香港试验（随机、对照、开放）及其扩展试验美国多中心、随机、开放对照活动性LN诱导试验迈阿密试验（单中心、随

3、机、开放LN维持治疗研究）国内多中心研究（黎磊石、王海燕、林善锬等）,9,LN的MMF 诱导治疗,Chan TM,et al.N Engl J Med 2000;343:1156 Hu WS,et al.Chin Med J(English)2002;115:705 Ginzler EM,et al.Arthritis Rheum 2003;49:S64 Li LS,Wang HY,Hu WX,et al.Chin J Inter Med,2002;41:476 Li LS,et al:J Am Soc Nephrol 1999;10:172 Ginzler,et al:N Engl J Me

4、d 2005;353:2219,10,MMF vs.环磷酰胺 用于 IV LN的对照研究,Chan et al,NEJM 2000;343:1156-1162 42 例病人治疗 12 月口服环磷酰胺(CYC)vs.MMF 结论:MMF 的有效性和毒性与CYC相当Hu et al,Chin Med J 2002;115:705-70946 例病例治疗6月静脉用CYC vs.MMF结论:MMF 比 IV CYC有效蛋白尿，尿红细胞数，抗-DNA滴度，肾脏病理都有更好的改善副作用更少(胃肠道症状,感染),两组治疗后血清白蛋白水平和尿蛋白排泄量的动态变化图,香港试验LN IV,*Tak Mao Cha

5、n,et al.Engl J Med 2000.343(16):1156-62,香港试验-LN IV,两组病人治疗后的血清C3和Scr水平动态变化图,*Tak Mao Chan,et al.New Engl J Med 2000.343(16):1156-62,*Tak Mao Chan,et al.NEJM.2000;343(16):1156-62,组间差异用治疗组数值减去对照组表示；两组能够提供资料的患者人数分别为2人和19人 针对具体患者列出了数据。组间差异以平均值表示。,香港试验治疗结果,Tak Mao Chan,et al.NEJM.2000;343(16):1156-62,*除感染

6、发生的次数和类型外，表内数值均指病人数目。治疗组和对照组能够提供资料的患者人数分别为6人和10人。治疗组和对照组分别有15人和13人处于绝经前状态。,香港试验副作用,15,香港试验小结,在12个月MMF+强的松的疗程中:CR 81%；PR 14%在12个月末，无一人发生肾功能恶化MMF是治疗弥漫增生型狼疮性肾炎的有效措施。对病情较严重的患者，MMF的疗效与其它传统方法的疗效相同。在本试验中，仅环磷酰胺组出现了脱发(19%)、闭经(23%)和死亡(10%)，提示MMF较环磷酰胺更易耐受。,*Tak Mao Chan,et al.Engl J Med 343(16):1156-62,16,香港扩展

7、试验,Chan TM,et al，2004 ASN,TM Chan.J Am Soc Nephrol 16:1076-1084,2005,17,Chan TM,et al，2004 ASN,香港扩展试验-结果,TM Chan.JASN.2005;1076-1084,18,香港扩展试验-蛋白尿和肾功能变化,TM Chan.JASN.2005;1076-1084,P0.0001,19,Fig2.Values of SCr and Ccr at baseline and at latest follow-up in patients with DPLN treated with prednisolo

8、ne and either MMF(n=32)or CTX-AZA(n=30).The latest Ccr was significantly higher than its baseline level in the MMF group.The two patients denoted by circles in the CTX-AZA group developed ESRD during follow-up.,TM Chan.JASN.2005;1076-1084,20,香港扩展试验-病人无复发率,TM Chan.JASN.2005;1076-1084,p=0.038,21,香港扩展试

9、验-结 论,MMF和糖皮质激素组成的治疗方案具有CTX治疗方案同等的疗效而不良反应更少因此可以替代CTX治疗,TM Chan.JASN.2005;1076-1084 TM Chan.Lupus.2005;14(suppl 1):s27-s32,22,美国多中心、随机、开放对照试验MMF与IVCY对重症LN诱导治疗多中心对照研究,多中心，随机，开放，对照活动性狼疮肾炎(WHO Class III,IV,orV)美国12个州，19个肾脏病中心，患者140例，平行对照1999年12月至2003年10月目的:比较MMF和CTX在重症活动性LN诱导治疗中的有效性和安全性MMF组：1.0/天起始，加至3.

10、0/天,N=71IVCY组：0.51.0/月/m2,N=69如12周时未达到30改善，交叉至另一组24周随访,Ginzler EM,et al New Engl J Med 2005,353(21):2219-28,23,患者基线资料,Ginzler EM,et al New Engl J Med 2005,353(21):2219-28,24,肾脏实验室检查,Ginzler EM,et al New Engl J Med 2005,353(21):2219-28,Ginzler EM,et al New Engl J Med 2005,353(21):2219-28,病理分类,临床缓解率（M

11、MF vs IVC）,Ginzler EM,et al New Engl J Med 2005,353(21):2219-28,27,24周时狼疮活动指标,Ginzler EM,et al.N Engl J Med 2005;353:2219-28,28,副作用,感染率相同，但重度感染均发生在IVC组IVC组 3 例死亡胃肠道反应：MMF 14，IVC 21早期撤换：MMF 6，IVC 10完成治疗（24W时）：MMF 52/66，IVC 38/64 P=0.017,Ginzler EM,et al New Engl J Med 2005,353(21):2219-28,29,结 论,与标准I

12、VCY方案相比：MMF对重症LN 诱导缓解更为有效MMF重症感染率更少，依从性及耐受性更好,Ginzler EM,et al New Engl J Med 2005,353(21):2219-28,30,原发性系统性小血管炎诱导治疗,平均缓解时间：10.8911.49周,中华肾脏病杂志2004,Vol20,No.4:238-241,缓 解 情 况,32,第24周,第48周,不同病理类型缓解率,中华肾脏病杂志2004,Vol20,No.4:238-241,不同病理类型缓解时间,34,中华肾脏病杂志2004,Vol20,No.4:238-241,副 作 用,35,MMF治疗难治性肾病综合征是有一定

13、效果的，部分能达到撤除激素、改善肾病综合征、稳定肾功能的目的大部分患者能耐受对于MMF的适应症、治疗时间和长期应用的安全性还值得进一步研究,中华肾脏病杂志2004,Vol20,No.4:238-241,结 论,36,循证医学资料,骁悉治疗狼疮性肾炎骁悉治疗原发性系统性血管炎骁悉治疗肾病综合征骁悉在IgA肾病中应用,37,MMF治疗IgAN近年陆续有文献发表（10篇）随机、对照、开发或双盲试验国内陈香美、香港Tang S、美国Frisch G、比利时Maes BD、意大利Canton AD（进行中）报道结果各异,骁悉在IgA肾病中应用,有待大组、严格设计的对照研究进一步明确,38,MMF治疗Ig

14、A肾病,RCT研究：Chen X，et al（2002）（n62）Maes B，et al（2004）（n34）Frisch G，et al（2005）（n32）Tang S，et al（2005）（n40）（RCT总入选例数168）,39,内 容,MMF在肾脏疾病中的应用(循证医学资料）专家共识（2006年3月最后修订）,40,适应症 1、狼疮肾炎,前瞻对照及临床观察性研究均证实MMF联合糖皮质激素适用于狼疮肾炎有肾脏活动性病变者，如弥漫增殖型狼疮肾炎（WHO分型IV型）和其他类型（III型和V型）中有活动性病变者，其中合并血管病变如血管炎者效果更好。前瞻对照研究证实其疗效与CTX相似或疗效

15、更优。而且副作用相对较轻。循证医学资料证实，MMF用在狼疮肾炎缓解期维持治疗可有效防止疾病复发，长达三年耐受性较好。如经济条件许可，可考虑把MMF与环磷酰胺一样作为活动性狼疮肾炎诱导治疗的一线选择用药。,41,适应症2、系统性小血管炎,有限的前瞻对照研究证实MMF联合糖皮质激素可用于系统性小血管炎中 ANCA阳性小血管炎的诱导治疗，其疗效优于CTX。亦可用在缓解期的维持治疗，能明显减少复发，且副作用较轻。前瞻对照研究也证实MMF联合糖皮质激素可用于有血管炎的过敏性紫癜肾炎诱导治疗，其疗效优于静脉环磷酰胺冲击。但上述适应症需要更多大样本随机对照研究（RCT)证实。,42,适应症 3、IgA 肾病

16、,（1）IgAN缓慢进展型（病理活动性病变为主且程度较重、尿蛋白1.0g/天、肾功能有损害、出现高血压）及快速进展型（病理较多新月体及重度活动性病变，肾功能急剧恶化）MMF可能有效。但需更多的临床RCT研究加以证实。（2）IgAN晚期病变表现为肾功能严重受损（血肌酐250umol/L)且病理表现为明显慢性化为主如肾小球、间质小管纤维化,此时免疫抑制剂治疗（包括MMF）并不一定能改善疾病预后，并且可增加治疗风险。应谨慎作出决策。,43,适应症3、IgA 肾病,（3）IgAN表现为肾病综合征（病理表现以系膜轻、中度增生为主），MMF适应征见（同）“难治性原发性肾病综合征”。（4）IgAN表现为单纯

17、性血尿或蛋白尿（病理程度较轻，蛋白尿0.5-1.0g/天、肾功能正常、无高血压），不推荐使用MMF。,44,适应症4、难治性原发性肾病综合征,观察性研究证实对于难治性原发性肾病综合征中微小病变和系膜增生性肾炎表现为激素依赖或激素抵抗者，MMF联合糖皮质激素有肯定疗效。可用于CTX等药物无效或有严重副作用时。目前观察性研究资料显示MMF联合糖皮质激素对难治性原发性肾病综合征中膜性肾病、局灶节段肾小球硬化症亦有一定疗效。,45,定义,难治性原发性肾病综合征定义：微小病变及系膜增生性肾炎中激素依赖或抵抗型；膜性肾病、局灶节段肾小球硬化及膜增生性肾炎中激素抵抗型。激素依赖：应用皮质激素有效，但撤药过程

18、中半年复发2 次或以上。激素抵抗：应用强的松或相当于强的松1mg/kg/d以上达12周以上无效。局灶节段肾小球硬化则应使用上述剂量激素16周以上仍无效者，可考虑激素抵抗。,46,使用方法,成人推荐起始应用剂量为1.02.0g/d，每天分两次空腹服用。起始可逐渐加量以增加病人的耐受性。在低蛋白血症、肾功能严重受损或存在明显副作用（消化道、骨髓抑制、感染）时，应适当减少MMF剂量或停用。,47,使用方法,LN、系统性小血管炎治疗分诱导期及维持期治疗。诱导治疗期一般为6月。但应视具体病人缓解情况决定诱导治疗期长短。维持治疗期一般不少于2年或更长时间。诱导期应尽可能使病人达到完全缓解,达到缓解后可根据

19、病人具体情况，逐渐减少MMF及激素剂量，进入维持期治疗。诱导期起始MMF剂量见上。激素起始剂量一般为0.8-1.0mg/kg/天。1年后MMF维持剂量一般在0.75-1.0g/天之间，而此时激素维持剂量一般不10mg/天。,48,使用方法,原发性肾病综合征治疗亦分起始期及维持期治疗。在达到NS临床缓解后，可根据病人具体情况，逐渐减少MMF及激素剂量，进入维持期治疗。原发性NS起始期及维持期治疗时间依据病理类型不同而有区别。MMF及激素剂量可参照LN、系统性小血管炎治疗。,49,使用方法,MMF使用应循个体化治疗原则。如无效时，可更换成其它免疫抑制剂。,50,副作用,MMF的短期副作用较环磷酰胺

20、及环孢素A等其它免疫抑制剂为轻,但少数患者仍可有严重副作用，用药过程中仍应密切观察。循证医学资料证实，MMF用在狼疮肾炎治疗，长达三年耐受性较好。,51,副作用 1、感染：,（1）细菌感染：大剂量MMF治疗过程中可合并各种细菌感染，如肺炎、淋巴结炎、疖肿和丹毒。加用敏感抗生素可以控制感染者可不停用MMF，严重者应将MMF减量或停用。（2）病毒感染：MMF所致病毒感染多为巨细胞病毒、疱疹病毒等。应加用相应抗病毒治疗。严重者应将MMF减量或停用。（3）真菌感染：MMF可致念珠菌、曲菌等真菌感染。严重真菌感染时应及时把MMF减量或停药，选择恰当抗真菌治疗。,52,副作用 2、胃肠道症状：,MMF药物

21、代谢过程中存在肝肠循环，空腹服药可以提高药物利用度。但部分患者空腹服用可以出现腹泻、腹胀、腹痛等，多在减量后好转。然后仍可逐渐加至原剂量。,53,副作用3、骨髓抑制：,可有WBC减少，3000/dL时MMF应减半量，待WBC计数恢复后MMF剂量可考虑回到原量；如WBC2000/dL则应停药。个别可出现贫血，减量后可恢复，但较快出现的严重贫血（如2周内下降达2g/dL）则应及时停药。血小板减少罕见，如PLT下降达6.0万/dl，应及时停药。（三系下降如系SLE活动所致则无需减药）。,54,副作用4、其它：,个别病人可以出现一过性ALT升高，如不伴有黄疸可观察并继续用药，多可以在2-4周左右恢复正

22、常。,55,注意事项,1、用药开始时应每2周监测血常规、肝功能。用药过程中如无副作用出现，应每月定期检查血常规和肝功能。出现轻度异常时应至少每周检查一次，直至恢复正常后再改为每月一次。半年内无副作用可每3个月检查一次。2、MMF通常与激素合用，在合用时，激素剂量有可能较单用时稍小或减量稍快。有资料表明，在部分原发性肾病综征患者中，单用MMF也有疗效。,56,注意事项,3、MMF不宜与硫唑嘌呤同时合用。但MMF停药后继用硫唑嘌呤是可行的（序贯治疗）。4、在临床上应尽可能提倡在肾病理诊断指导下合理使用激素及免疫抑制剂。5、在肾功能损害时MMF剂量应减少。,57,名誉主席:黎磊石 主席:王海燕 林善锬 顾问：陈香美 陈楠 陈江华 丁小强 侯凡凡 刘志红 刘伏友 刘文虎 李学旺 梅长林 钱家麒 史伟 谌贻濮 王力宁 姚建 余学清 袁伟杰 秘书：赵明辉 陆福明,N.I.C.C.肾科免疫治疗导航顾问团顾问,58,（专家建议书仅供临床医生参考）,59,谢谢!,Thankyou!,