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1、分子靶向药物在肿瘤治疗中的应用,陈振东安徽医科大学第二附属医院肿瘤中心,分子靶向治疗药物：分类与基本特征,小分子药物埃罗替尼，特罗凯埃克替尼甲磺酸伊马替尼，格列卫吉非替尼，易瑞沙索拉非尼，多吉美 舒尼替尼，索坦单药使用，膜内，疗效,单克隆抗体利妥昔单抗，美罗华曲妥珠单抗，赫塞汀西妥昔单抗，爱必妥 贝伐单抗，安维汀与化疗合用，膜外，疗效,分子靶向治疗药物：分类,EGFR TKIs：Gefitinib，Erlotinib，TrastuzumabBcr-Abl TKIs：GleevecMonoclonal antibodies targeting EGFR:Cetuximab，panitumumab
2、Antiangiogenic agent：bevacizumab,Thalidomide,TNP470,Endostatin Multikinase inhibitors:Sunitinib，Sorafenib CD20:RituximabMammalian target of the rapamycin(mTOR)Inhibitors：Temsirolimus for RCC,靶点及靶点检测与是否为单抗无必然联系,美罗华 CD20抗原，膜外，需要 赫塞汀 EGFR,HER-2/c-erbB-2，需要 格列卫 Ph+，Kit蛋白（CD117），需要易瑞沙 EGFR-TK，膜内，需要 爱必妥 E
3、GFR,HER1/c-ErbB-1，需要阿瓦斯丁 VEGF，不需要 特罗凯 HER1/EGFR，需要多吉美 raf激酶、EGFR 2,3，不需要索尼替尼 多靶点酪氨酸激酶抑制剂，不需要,分子靶向治疗药物：主要副作用,美罗华 过敏反应 赫塞汀 心脏毒性 格列卫 皮疹，腹泻，骨髓抑制 易瑞沙 间质性肺病，皮疹，腹泻 爱必妥 皮疹，过敏反应，呼吸困难，低血压 安维汀 胃肠穿孔，出血，心衰 特罗凯 皮疹，腹泻 多吉美 手足皮肤反应 索 坦 手足皮肤反应，高血压,腹泻,分子靶向治疗药物：总体评价,没有传统化疗的副作用，过敏反应突出不全部要求与化疗合用有些单药应用并不比传统化疗药明显，有些明显优越于化疗，
4、并且有,分子靶向治疗药物：治疗更加简便可行，治疗模式改变,格列卫、易瑞沙、特罗凯、多吉美、索坦等口服给药对有适应证的肿瘤，不少药物的疗效显著优于细胞毒药物几无骨髓抑制。严重恶心呕吐、肝肾功能损害等细胞毒药物的副作用少见。如果有恶心呕吐，需要寻求新的对策病人依从性和耐受性良好，多能在门诊和家庭给药,分子靶向治疗药物：改善肿瘤病人的生活质量成为现实,细胞毒药物可以使部分晚期肿瘤病人的生存期得到延长，但往往副作用较大，不少病人对癌症的恐惧实际上因为对治疗副作用的恐惧。格列卫、易瑞沙等能够单独用于肿瘤治疗的药物，通常能迅速改善病人的症状，有效率和生存率高于至少是不低于细胞毒药物，而治疗的副作用甚小。,
5、分子靶向治疗药物：治疗个体化成为现实,美罗华、赫塞停、格列卫需要检测肿瘤的相应抗原，然后才能使用相应的药物。,分子靶向治疗药物：化疗理念可能要在一定程度上修正,实体肿瘤化疗中，传统的思路是提高剂量强度可能提高疗效，至今未获得令人满意的公认结果。分子新靶点治疗药物一般没有剂量依赖性，它们在上市前大都已经过剂量对比研究，证明提高剂量不能提高治疗效果。格列卫治疗失败后增加剂量可能有效。格列卫治疗肿瘤迅速退缩者，不需要水化也没有高尿酸血症或肿瘤溶解综合症的表现。,分子靶向治疗药物：肿瘤评价标准可能要修正,影像学客观缓解与否，不一定能反映病人的生活质量和健康状况，许多病人影像学上肿瘤并没有明显退缩，但生
6、活质量和工作能力一如常人，说明急需要制定新的疗效评价标准。格列卫治疗GISTs。,分子靶向治疗药物：为解决细胞毒药物的多药耐药性提供了新的途径,细胞毒药物的多药耐药性一直是困扰化疗进一步发展的难题分子靶向治疗药物大多显示对传统化疗无效或化疗后复发的肿瘤患者中仍能表现出一定的疗效,可能为肿瘤脑转移找到新的手段,肿瘤脑转移主要依靠放疗。易瑞沙、特罗凯对非小细胞肺癌脑转移可能有效。,分子靶向治疗：以乳腺癌为例,ER、PRHER2 曲妥珠单抗VEGF 贝伐单抗,理想的靶点仍然缺乏靶点的基本条件,对恶性表型非常关键的大分子；在重要的器官和组织中无明显表达；具有生物相关性；能在临床标本中重复检测；与临床结
7、果具有明显的相关性，当这些靶点受到干预或抑制时，表达这类靶点的肿瘤患者绝大部分能取得有意义的临床效果，而不表达此类靶点的患者则基本无效。,存在的问题：酪氨酸激酶,大多通过酪氨酸激酶而起作用，治疗有效的肿瘤却并不相同，但无证据表明酪氨酸激酶在不同肿瘤之间有何差异。理论上，这些药物应该可以用于FDA认可适应证之外的肿瘤,甲磺酸伊马替尼,Ph+的慢粒，成人和小儿。Ph+CML急变期、加速期或IFN治疗失败的慢性期患者。复发或难治的Ph+ALL成人患者。CD117+的不可切除和/或恶性转移性的胃肠间质瘤患者。CD117+的胃肠间质瘤术后的辅助治疗,甲磺酸伊马替尼,不可切除的、复发和/或转移性的成人隆突
8、性皮肤纤维肉瘤（DFSP）骨髓增生异常/骨髓增殖性疾病（MDS/MPD）侵袭性系统性肥大细胞增多症(ASM)嗜酸性粒细胞增多综合征/慢性嗜酸性粒细胞白血病(HES/CEL)复发/难治性的、Ph+的急性淋巴细胞白血病（Ph+ALL）,贝伐单抗,曾接受5-Fu为基础的一线或二线静脉化疗的转移性结直肠癌患者。联合卡铂/紫杉醇用于不可切除的、局部晚期、复发或转移性肺非小细胞、非鳞癌患者的一线治疗。联合紫杉醇用于发生转移后未治疗的HER2阴性的乳腺癌患者。单药用于既往治疗后病情进展的脑胶质母细胞瘤患者。与IFN联合用于转移性肾癌患者。,存在的问题：EGFR,EGFR在头颈部肿瘤表达最高，除爱必妥外，上述
9、作用于EGFR的药物至今尚未批准用于此类肿瘤的治疗皮肤和毛囊中都有EGFR表达，为何新靶点药物的皮肤过敏反应十分常见，而脱发少见？HER广泛表达，为何赫塞停对乳腺癌有效，而爱必妥对大肠癌有效,存在的问题：分类与耐药,现有的分子新靶点药物作用机制互不相同，显然不能归为同一类药物，有必要对此做出明确划分分子新靶点药物同样存在着耐药的问题，疗效越好就越为突出。甲磺酸伊马替尼可使慢性髓细胞白血病获得遗传学上的缓解，治疗胃肠间质瘤也有确切的疗效，但耐药现象限制了它的发展,分子靶向治疗药物：辅助治疗？格列卫引发的问题,对于治疗有效的转移或复发性GISTs病人，什么时候应考虑减少剂量甚或停止用药？如何知道什
10、么时候肿瘤将会产生耐药性和（或）耐受性？,存在的问题：安全性,靶点并非肿瘤所特有应用时间较短,分子靶向药物的皮肤毒性,分子靶向抗癌药物的毒副作用迥然不同于传统的细胞毒药物皮肤毒性很少是致命的，但却能够引发身体和心理的明显异常，导致这些药物的减量或中断而影响治疗效果皮肤毒性在以往的临床实践中几乎没有见到了解其机制，制定适当的毒性分期标准，进而给予正确的防治，确保患者生活质量及抗肿瘤治疗的连续性十分重要,发生率依据FDA批准的期临床研究结果,吉非替尼，47%，其中34级毒性4.2%；厄罗替尼，75%；其中34级毒性4.8%；西妥昔单抗，90%，其中34级毒性4.8%。甲磺酸伊马替尼，10%-25%
11、索拉非尼，极为常见,皮肤毒性与剂量、疗效,EGFRIs常与剂量相关，减少剂量可降低其发生率及严重程度。皮肤毒性反应越重，常预示着此类药物的肿瘤治疗效果越好。但不能由此推定，无皮肤副作用就一定无效。酪氨酸激酶抑制剂的疗效与皮疹无关多靶点抑制剂？,临床表现各有不同 EGFRIs,一般表现为丘疹样脓疱疹，多发生在暴露于阳光的部位如头面部、颈部及上胸部，腰部以下不常发生。皮疹的出现较有规律：用药后01周，感觉异常、红斑、水肿；用药后13周，丘疹样脓疱疹；用药后35周，结痂；用药后58周，以红斑性毛细血管扩张（erythematotelangiectasias）结束病程，但先前皮疹最严重部位仍可能留有红
12、斑和皮肤干燥。,临床表现各有不同 EGFRIs,皮疹最重的时间大多出现在治疗开始后的第12周。皮疹可在中断治疗的情况下自动减轻或消失。有些作者把EGFRIs的皮疹描述为痤疮或粉刺样疹，但EGFRIs相关的皮疹不会出现黑头粉刺，且皮损部位常伴有搔痒，抗炎药而不是抗痤疮药物有效，并可能影响到下肢及上肢背侧。如果皮疹继发感染，可见棕褐色碎皮覆盖于炎性部位表面，伴有渗出脓液。,临床表现各有不同 EGFRIs的其他皮肤毒性,皮肤干燥；搔痒，指（趾）甲甲周改变，通常表现为甲沟炎及开裂；毛发生长异常：表现为脱发，眼睫毛粗长，局部多毛；毛细血管共济失调：表现为毛细血管及小血管扩张；色素沉着。,指甲改变,发生率
13、：1216%影响手指,主要是拇指通常发生在治疗后 48 周开始主要表现为：触痛、活动受限等,Lacouture M and Lai S.Br J Dermatol 2006;155:8524,毛发生长异常：秃头症,发生率411%治疗23个月发生炎症引起的非疤痕样秃头症,Lacouture M and Lai S.Br J Dermatol 2006;155:8524,皮肤功能失常:皮肤干燥,48%的患者出现皮肤干燥通常出现在有炎性丘疹和脓疱疹之后,Lacouture M and Lai S.Br J Dermatol 2006;155:8524,睫毛粗长症,Lacouture M and La
14、i S.Br J Dermatol 2006;155:8524,以丘疹和脓疱为特点的皮疹：分级（痤疮或痤疮样皮疹）,并非寻常痤疮，因为它不表现为黑头粉刺，且常伴有瘙痒，抗炎治疗有效，而抗痤疮治疗无效。和痤疮不同，这种皮疹可能发生在四肢。1级 Follicular localized pustules，Asymptomatic2级 Follicular localized pustules，50%of the body，Itchy4级 Exfoliative or ulcerative erythrodermaAllison Gandey.Eur J Cancer.Published onlin
15、e February 6,2007.,皮疹/脱皮,无症状的斑疹或丘疹或红斑伴瘙痒或其它症状的斑疹、丘疹、红斑，或局部脱皮或50%体表面积的其它皮损严重的全身的全身性的红皮病、斑疹、丘疹、疱疹，或50%体表面积的脱皮全身性剥脱性溃疡性大疱样皮炎死亡不良反应常用术语标准3.0 版,痤疮样皮疹,不需治疗需要治疗伴随疼痛、毁容、溃疡或脱皮死亡不良反应常用术语标准3.0 版,Grade 1,Grade 2,Grade 3/4,发生机制EGFRIs,一般认为与表皮生长因子受体受抑制有关。EGFR对于表皮维持正常发育和生理功能至关重要，它主要在表皮的基底层和上基底层以及毛囊的外层中具有增殖潜力的角质细胞中表
16、达。表皮生长因子配体、转化生长因子-、双向调节蛋白和等可激活EGFR，进而调节正常角质化细胞的增殖、分化、迁移和存活。EGFR控制的增殖是由PI3K-Akt和MAPK信号通路介导的，后者调节有关生长及未分化状态的基因。,预防,正确地预防措施可以减少分子靶向药物的皮肤毒性，治疗开始前先应告知病人：以不含酒精的保湿霜涂抹暴露皮肤，一天二次；避免阳光直晒，必要时应使用防晒霜；外出时带墨镜；,治疗,轻度毒性：可以不做处理，也可用氢化考的松软膏或金霉素软膏，共七天。四环素抗生素有抗炎和组织保护作用，它抑制中性粒细胞和嗜酸性粒细胞趋化；抑制丝裂原诱导淋巴细胞增殖；抑制胶原蛋白酶（MMP1、MMP8、MMP
17、13）和明胶酶。此间EGFRIs的剂量不必调整，2周后再评估。,治疗,中度毒性：使用氢化考的松软膏或金霉素软膏，可配合强力霉素口服，100mg，一天二次，或二甲胺四环素口服,100mg，一天二次，共七天。EGFRIs的剂量不必调整，2周后再评估。外用环孢霉素类似物吡美莫司（pimecrolimus）和他克莫司（tacrolimus，FK506）。环孢霉素类似物刺激EGFR自磷酸化，部分逆转EGFRIs的抑制。,吡美莫司（pimecrolimus，Elidel）,1吡美莫司乳膏大环内酯类抗菌药物子囊霉素(ascomycin)的33表氯-衍生物。抑制T细胞活化及细胞因子的合成。轻中度特异性皮炎(湿
18、疹)患者的红肿和瘙痒，轻、中度牛皮癣规格：1乳膏剂：15，30，100g支。用法：一天两次，持续至症状和体征消失后一周。生产厂商：诺华制药有限公司,他克莫司软膏（Tacrolimus Ointment，普特彼）,抑制T淋巴细胞活化，阻止活化T细胞核转录因子（NF-AT）的去磷酸化和易位，减少炎症因子释放。适应症：因潜在危险而不宜使用传统疗法、或对传统疗法反应不充分、或无法耐受传统疗法的中到重度特应性皮炎患者，作为短期或间歇性长期治疗。用法：一天两次，持续至特应性皮炎症状和体征消失后一周。,治疗,重度毒性：减少分子靶向药物的剂量，对症治疗与中度毒性相同，另可使用甲基强的松龙。处理24周后皮肤反应
19、仍未好转，应暂停或减少EGFRIs，并继续处理皮肤反应，因为皮肤毒性可能持续很长时间。待皮肤毒性明显缓解或消失时，分子靶向药物可从小剂量开始，视反应逐渐递加到正常剂量。EGFRIs的后期反应以皮肤干燥为主，可用含脂肪酸和神经酰胺的软膏。,西妥昔单抗,严重的(3级)皮肤反应：必须中断的治疗。反应缓解到2级，才能重新进行治疗。如严重的皮肤反应属首次发生，不须调整本品的剂量。如严重的皮肤反应为第2次或第3次出现。必须再次中断使用本品。只有当反应缓解到2级，才能重新开始以较低剂量(第2次发生：200mg/m2；第3次发生：150mg/m2)继续进行治疗。如严重的皮肤反应为第4次发生，或停药后皮肤反应无法缓解至2级，则须永久停止应用本品进行治疗。,强力霉素治疗C225引起的甲沟炎,Shu K et al.Br J Dermatol 2006;154:1912,中医药治疗皮肤病有独特的效果,苦参 15g 马齿苋 30g 百部 15g 双花 30g 麦冬 30g 荷叶 15g 丁香 10g 苍耳子 15g,谢谢大家，欢迎批评,
