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1、脱水治疗的“是与非”,南方医院神经内科 吴永明,理想化的脱水剂,不通过细胞膜将细胞内水脱出细胞外不损害血脑屏障将间质内的水带入血管内迅速透过肾脏排出，体内无残留对血流动力学和脏器功能影响小脱水作用持久无停药“反跳”现象,脱水剂使用中常见的“是非问题”,脱水剂只是通过渗透性脱水降颅压吗？甘露醇是否能通过BBB，引起“颅压反跳”现象吗？脱水剂仅使正常脑组织缩小吗？脱水剂会造成中线移位加重吗？渗透压可用来监测甘露醇给药吗？血浆渗透压320mOsm时还能脱水治疗吗？,脱水剂使用中常见的“是非问题”,脱水剂只是通过渗透性脱水降颅压吗？甘露醇是否能通过BBB，引起“颅压反跳”现象吗？脱水剂仅使正常脑组织缩
2、小吗？脱水剂会造成中线移位加重吗？渗透压可用来监测甘露醇给药吗？血浆渗透压320mOsm时还能脱水治疗吗？,1919年Weed等首先提出渗透性脱水的可能性。1962年首次在临床应用。三种理论：直接渗透性脱水作用升高血压，使血管收缩，减少CBV减少血浆粘滞度，减少CBV,Weed LH.Am J Physiol.1919;48:512530.,1、直接渗透性脱水作用,Rosenberg GA.Am J Physiol 1986;251:485489.,组织细胞,血液,组织间液,高渗盐,甘露醇,组织间液,实验研究,给予正常兔和猴常规剂量的甘露醇，可使脑水份减少2%而降低ICP。在脑损伤动物结果有差
3、异，部分原因是脱水剂的剂量和利尿效果不同。,Donato T.Anesth Analg 1994;78:5866;Albright AL.Acta Neurochir.(Wien)1985;78:119122.,临床研究,TBI病人给予0.28g/kg甘露醇前后脑组织活检结果显示脑水份明显减少。脑肿瘤患者给予1-2g/kg甘露醇后脑水含量也明显下降。有中线移位的缺血性中风患者，非梗塞侧半球也是优先缩小。但在一例研究前24小时就接受了多次大剂量甘露醇治疗的患者，这种效应就明显迟钝很多。,Nath F.J Neurosurg.1986;65:4143;Cascino T.Neurology.198
4、3;33:898903;Videen TO.Neurology.2001;57:21202122.,高渗盐,高渗盐也能明显降低ICP和减少脑水含量。给予30%NaCl后，正常脑组织可发生裸眼可见的缩小。羊脑损伤模型发现7.5%NaCl可减少脑水含量。兔冷冻伤模型发现渗透压相同的20%甘露醇和7.5%NaCl降ICP作用相近。一个包含局部脑损伤和低血容量的外伤模型中，用6.5%NaCl液体复苏可使双侧半球的脑水含量下降。,Weed LH.Am J Physiol.1919;48:512530;Freshman SP.J Trauma.1993;35:344348;Berger S.Acta Ne
5、urochir Suppl(Wien)1994;60:494498;Wisner DH.J Trauma.1990;30:7578,渗透性脱水剂对血流动力学影响,血液稀释血容量增加心输出量增加，BP升高有充血性心衰风险,甘露醇因肾脏排泄快，很少发生心衰，而更易出现是低血容量和低血压。高渗盐无利尿作用，适于伴有低血压的脑外伤患者。,Willerson JT.Circulation 1975;51:10951100Shackford SR.J Trauma.1998;44:5058.,2、血管自我调节收缩致CBV减少,正常静息状态下，脑血流（CBF）在较大范围的脑灌注压（CPP）内保持稳定，这是通
6、过深部小动脉的自我缩张调节控制的。甘露醇团注水转移至血管内增加血管容积血压升高增加CPP颅内小动脉自我调节收缩CBV减少CBV减少在ICP下降中起重要作用非对照临床观察支持以上理论，但缺乏对比数据。,Rosner MJ.Neurosurg Clin N Am.1995;6:761773;Rosner MJ.J Neurosurg.1995;83:949962;Rosner MJ.Neurosurgery.1987;21:147156.,因为高渗盐也是一种血容量扩张剂，也能升高血压，应该也有相似的作用。该理论受到质疑来自两方面：（1）甘露醇不会持久地升高血压，这种反应也是比较轻微的。（2）在脑损
7、伤的患者中血管自我调节机制常常已经受到破坏而无法发挥作用。,3、降低血液粘滞度、增加CBF而引起脑血管收缩,甘露醇和高渗盐均可降低血粘滞度血液稀释减少红细胞机械阻力：体积下降，硬度下降，粘附力下降,Burke AM.J Neurosurg 1981;55:550553.Hijiya N.J Lab Clin Med 1991;117:6066.,甘露醇降低血液粘滞度CBF增加血氧输送增加脑血管收缩。有项研究表明，给予甘露醇后血液粘滞度下降，但红细胞压积不变，而血液粘滞度下降仅在红细胞变形时出现。高渗盐也能使红细胞皱缩变形，也可能通过相似机制起降ICP作用。,Muizelaar JP.J Neu
8、rosurg.1988;69:923927;Burke AM.J Neurosurg.1981;55:550553.,降低血液粘滞度和降低CBV的理论都有局限性。在软脑膜血管上复制甘露醇诱发血管收缩的过程都没有成功。而且CBV在正常大鼠和狗以及猫脑水肿模型中都有升高。人类仅有的PET研究发现在给甘露醇后数分钟之内CBV有一过性升高。,Auer LM.Neurosurgery.1987;21:142146.Lin W.Magn Reson Med.1997;38:420428.Ravussin P.Can Anaesth Soc J 1985;32:506515.Inao S.Acta Neur
9、ochir Suppl(Wien).1990;51:401403.,脱水剂使用中常见的“是非问题”,脱水剂只是通过渗透性脱水降颅压吗？主要是甘露醇是否能通过BBB，引起“颅压反跳”现象吗？脱水剂仅使正常脑组织缩小吗？脱水剂会造成中线移位加重吗？渗透压可用来监测甘露醇给药吗？血浆渗透压320mOsm时还能脱水治疗吗？,脱水剂使用中常见的“是非问题”,脱水剂只是通过渗透性脱水降颅压吗？甘露醇是否能通过BBB，引起“颅压反跳”现象吗？脱水剂仅使正常脑组织缩小吗？脱水剂会造成中线移位加重吗？渗透压可用来监测甘露醇给药吗？血浆渗透压320mOsm时还能脱水治疗吗？,甘露醇的分布和排出,1、二室模型：分布
10、：半衰期0.16h原型排出：半衰期0.52.5h，肾功能是决定因素2、透过BBB问题：普遍认为甘露醇不透过正常BBB但有动物实验发现CSF中有甘露醇，浓度比血浆浓度低一个数量级中风和SAH中透过很少反复用药后透过增多，且在病变部位水份增多。,Rudehill A.J Neurosurg Anesthesiol.1993;5:412;Wise BL.Exp Neurol.2002;10:264270;Nau R.Eur J Clin Pharmacol.1997;53:271274.,颅压反跳,颅压反跳一直被认为是限制甘露醇临床应用的最主要原因。一般都认为是因为甘露醇通过破坏的BBB积聚在脑组织
11、内，将水份带回到脑组织中。此解释来自于尿素脱水的研究，尿素更易通过BBB，通过以上机制形成颅压反跳。但甘露醇是否积聚，是否因此形成反跳？,Fishman RA.N Engl J Med.1975;293:706711.,正常人给予单次剂量的甘露醇后甘露醇能进入CSF，但峰浓度不会超过血浆浓度。一个冷冻模型中，多次给药可见标记过的甘露醇聚积在水肿的白质中，局部甘露醇浓度超过了血浆浓度，使水肿局部含水量增加了3%，而其它组织无改变。此研究与临床的相关性还需明确。,Kaufmann AM.J Neurosurg.1992;77:584589.,有人通过磁共振波谱成像研究了一例肾衰患者使用甘露醇的情况
12、，在透析前应用甘露醇可见病变部位甘露醇的存在，而透析后甘露醇消失了。此研究提示甘露醇可能通过浓度梯度进入脑内，也可能通过浓度梯度离开大脑，从血中清除。,Maioriello AV.J Neurosurg.2002;97:687691.,悄悄的我走了，正如我悄悄的来；我挥一挥衣袖，不带走一片云彩。,另一种ICP升高的解释是，相对低张液体输入高渗状态的患者，结合许多细胞内渗透性物质（脑高渗状态的自适应）的增多，导致水份回到BBB受损和透水性增高的部位。,McManus ML.Anesthesiology.1998;88:15861591.Ravussin P.J Neurosurg.1986;64
13、:104113.,脑的自适应,细胞内水在数小时后开始会在渗透压自我调节机制（包括细胞内电解质和内源性渗透物的调节）作用下逐渐增加，使细胞大小恢复正常。“反跳”作用,Adrogue HJ.N Engl J Med 2000;342:14931499.,脱水剂使用中常见的“是非问题”,脱水剂只是通过渗透性脱水降颅压吗？甘露醇是否能通过BBB，引起“颅压反跳”现象吗？能通过，但不完全是反跳的原因。脱水剂仅使正常脑组织缩小吗？脱水剂会造成中线移位加重吗？渗透压可用来监测甘露醇给药吗？血浆渗透压320mOsm时还能脱水治疗吗？,脱水剂使用中常见的“是非问题”,脱水剂只是通过渗透性脱水降颅压吗？甘露醇是否
14、能通过BBB，引起“颅压反跳”现象吗？脱水剂仅使正常脑组织缩小吗？脱水剂会造成中线移位加重吗？渗透压可用来监测甘露醇给药吗？血浆渗透压320mOsm时还能脱水治疗吗？,实验研究,猫脑冷冻伤模型，甘露醇使正常半球水含量减少，但不影响损伤侧半球。而ICP在脑水含量下降前就下降了。而另一个相似的模型结果却正好相反。大鼠MCA梗塞模型系列剂量的脱水剂研究都发现正常组织容积下降而不影响梗塞的半球。如果同时补足等张液体以防止低血容量，则只在大剂量时正常半球才会有水含量减少。,Hartwell RC.Neurosurgery.1993;32:444450;Albright AL.J Neurosurg 19
15、84;60:481489;Paczynski RP.Stroke.2000;31:17021708.,临床研究,Manno等研究了单次大剂量甘露醇输注的影响和大面积半球梗塞患者半球体积的变化。6例完全MCA梗塞患者，中线移位132mm，T1加权3D多平面快速梯度回波成像，在给予1.5g/kg甘露醇前后每隔5-10分钟扫描一次。,Manno EM.Neurology.1999;52:583587.,甘露醇输注结束后30min，脑总容量减少8.12.8ml（0.6%，P0.0001）值得注意的是，所有患者非梗塞半球比梗塞半球皱缩更明显（0.80.4%vs 0.00.5%,P0.02)，提示甘露醇更
16、多地进入了梗塞半球。,在甘露醇使用的第1个小时，中线移位无改变，正常半球缩小，而梗塞侧半球无改变。使用1小时后梗塞侧会如何尚未知，但有理由相信随着甘露醇扩散出组织，梗塞侧半球也会缩小。患者平均GCS评分和MCA卒中评分无变化，但有2例MCA卒中评分增加了15分，3例GCS评分增加了1分，2例病人瞳孔对光反射恢复。没有病人病情恶化。,综合以上研究结果，甘露醇没有发现会引起有害的解剖学影响，结合临床上可能的获益，作者支持在此情况下持续使用甘露醇。,脱水剂使用中常见的“是非问题”,脱水剂只是通过渗透性脱水降颅压吗？甘露醇是否能通过BBB，引起“颅压反跳”现象吗？脱水剂仅使正常脑组织缩小吗？可能是脱水
17、剂会造成中线移位加重吗？否渗透压可用来监测甘露醇给药吗？血浆渗透压320mOsm时还能脱水治疗吗？,脱水剂使用中常见的“是非问题”,脱水剂只是通过渗透性脱水降颅压吗？甘露醇是否能通过BBB，引起“颅压反跳”现象吗？脱水剂仅使正常脑组织缩小吗？脱水剂会造成中线移位加重吗？渗透压可用来监测甘露醇给药吗？血浆渗透压320mOsm时还能脱水治疗吗？,使用甘露醇的监测,如果甘露醇在两次输注之间没有完全清除，那么甘露醇在损害脑组织内的聚积造成的并发症和中线移位的加重，就会成为一个大问题了。临床上无法常规监测甘露醇的清除率,虽然可用来监测重复给予甘露醇后的毒性，但渗透压对预测甘露醇血浆水平无用，因为渗透压反
18、应了可检测和不可检测渗透性物质的总浓度，因此，高血浆渗透压可出现在高钠血症，也可出现在甘露醇不完全清除的情况下。渗透间隙（osmolal gap,OG）则可通过常规电解质测量得到，可以成为甘露醇水平监测的替代指标。,OG常用计算公式,(1)CO=2 x NA+1.15*GLU/18+UN/2.8(2)OG=MO-CO CO：calculated osmolalityMO：measured osmolality,Garca-Morales假设OG与血浆甘露醇水平相关分3组：96例健康医学生、8例未接受甘露醇治疗的神经重症病房患者和10例接受甘露醇治疗的神经重症病房患者。接受甘露醇治疗的患者分别于
19、用甘露醇前、10分钟后和1小时后抽血。通过冰点下降法真实测量MO，通过电解质计算CO，得到OG。,Garca-Morales EJ.Neurology.2003;60:A364.,结果健康志愿者、未接受甘露醇治疗的患者和接受甘露醇治疗患者用药前平均OG无差异。接受甘露醇治疗患者用药后10分钟甘露醇渗透压升高，1小时开始下降。OG与甘露醇水平呈线性相关。,OG可用来监测甘露醇给药间期的清除水平,脱水剂使用中常见的“是非问题”,脱水剂只是通过渗透性脱水降颅压吗？甘露醇是否能通过BBB，引起“颅压反跳”现象吗？脱水剂仅使正常脑组织缩小吗？脱水剂会造成中线移位加重吗？渗透压可用来监测甘露醇给药吗？否血
20、浆渗透压320mOsm时还能脱水治疗吗？,脱水剂使用中常见的“是非问题”,脱水剂只是通过渗透性脱水降颅压吗？甘露醇是否能通过BBB，引起“颅压反跳”现象吗？脱水剂仅使正常脑组织缩小吗？脱水剂会造成中线移位加重吗？渗透压可用来监测甘露醇给药吗？血浆渗透压320mOsm时还能脱水治疗吗？,脱水剂的天花板320mOsm？,普遍认为血浆渗透压320mOsm是使用甘露醇的天花板，但此观点的来源有些模糊。重度颅脑损伤循证医学指南提出“Serum osmolarity should be kept below 320mOsm when there is concern for renal failure”。
21、但其参考文献仅来自于1个小样本的给予了大剂量（0.25-0.5g/kg/h）持续快速输注甘露醇的报告，且400mOsm以下无肾衰进展。,The Brain Trauma Foundation.The American Association of Neurological Surgeons.The Joint Section on Neurotrauma and Critical Care.Guidelines for cerebral perfusion pressure.J Neurotrauma 2000;17:507511.,1、导致肾衰？,Diringer的中心常规在320mOsm以
22、上使用甘露醇，而没有导致过肾衰。重要措施包括：注重液体补充以对抗甘露醇的利尿作用避免频繁、大量地间断输注或持续输注（可能导致药物无法完全排出体外）,2、加重脑损伤？,320mOsm以上是否会加重脑损伤？虽然在一个实验模型中，迅速提升渗透压会导致脑水肿反跳，但临床上渗透压的提升往往慢得多。,Aiyagari等研究了渗透压升高对预后的影响，回顾分析了605例使用甘露醇治疗的成人患者。147例发生了高钠血症（24%）：轻度（151-155mEq/L）占35%，中度（156-160mEq/L）占27%，重度（160mEq/L）占38%。高钠血症与死亡率增高相关，但仅重度高钠血症（在血糖和尿素水平正常时
23、，相当于335-340mOsm）是死亡率增高的独立危险因素。（odds ratio 4.77）,Aiyagari.Neurology.2001;56:A469.,脱水剂使用中常见的“是非问题”,脱水剂只是通过渗透性脱水降颅压吗？甘露醇是否能通过BBB，引起“颅压反跳”现象吗？脱水剂仅使正常脑组织缩小吗？脱水剂会造成中线移位加重吗？渗透压可用来监测甘露醇给药吗？血浆渗透压320mOsm时还能脱水治疗吗？能,是非分明 VS 似是而非,来自295位受访者（79.7%内科医生）的调查研究89.9%美国医生同意在颅高压时应用渗透性脱水剂，少数同意预防性用药。脱水剂的选择高渗盐（54.9%）VS甘露醇（4
24、5.1%）剂量、用法和监测指标各不相同高渗盐常用浓度：2、3、7.5、23.4%甘露醇常用量：0.25-1.5g/kg,谢谢聆听 欢迎指正！,Email:,四、高渗盐与甘露醇的比较,甘露醇VS高渗盐,甘露醇不通过细胞膜不通过血脑屏障能迅速通过肾脏排出有自由基清除作用可能通过破坏的血脑屏障，增加脑水肿程度，单侧病变可能加重中线移位有停药“反跳”现象,高渗盐不通过细胞膜能通过血脑屏障不能迅速通过肾脏排出无自由基清除作用,3、甘露醇VS高渗盐,有一些研究比较了急性脑损伤后高渗盐和甘露醇的应用。虽然结果表明两者都能有效地降低ICP，但很难得出结论哪个更好。因为这些研究高渗盐的浓度差异很大，等渗性的比较
25、很少，而且高渗盐往往是作为对甘露醇难以控制的高颅压患者的备选。,卒中患者中的比较数据更加少见。一些小型研究提示两者均可降低ICP，但也同样存在前面提到的问题。颅高压发生前的预防性应用渗透性脱水剂治疗水肿和中线移位也没有数据。而时机这个问题对缺血性卒中患者又非常重要，因为临床脑疝往往在ICP升高前就发生了。,Suzuki J.Stroke.1984;15:672679.Steiner T.Curr.Treatment Options Neurol.2001;3:441450.Schwab S.Neurology.1996;47:393398.,三、脱水治疗的临床应用,1、TBI甘露醇是美国目前唯
26、一认可的脱水剂，降ICP作用已得到广泛认可。高渗盐对TBI也有降ICP作用，同时具有增加循环血量抗休克作用。仅有一项针对TBI脱水治疗的前瞻性RCT研究，高渗盐比林格氏液降ICP效果好，但无预后研究。,Allen CH.Crit Care Clin.1998;14:485495.Bullock R.New Horizon 1995;3:448452.Peterson B.Crit Care Med.2000;28:11361143.Qureshi AI.J Trauma.1999;47:659665.Shackford SR.J Trauma.1998;44:5058.,2、脑梗塞,完全MCA
27、梗塞占缺血性中风的10%20%。脑水肿是大面积脑梗塞的神经功能恶化的重要危险因素。1-3天开始，3-5天达高峰，持续2周。与TBI相似的用法曾在大面积脑梗塞患者中应用，但研究较少，方法不统一。而且很多观点认为大面积脑梗塞脱水治疗无效，而去骨瓣减压术和低温则有效。,Inoue Y.Radiology 1980;135:655662.Yoc,DH Jr.Radiology.1975;117:599608.,一些中风模型的实验研究（非全部）中，甘露醇可减少梗塞体积，减轻水肿，减少神经功能缺损。然而，针对中风病人的研究很少。两项回顾性研究发现甘露醇对改善神经功能无益。另一项研究提示甘露醇可暂时降低IC
28、P，但对预后的影响不确定。,Kobayashi H.Acta Neurochir Suppl(Wien).1994;60:228230.Luvisotto TL.Neurosurgery.1996;38:131138.Candelise L.Stroke.1975;6:353356.Santambrogio S.Stroke.1978;9:130132.Schwarz S.Stroke 1998;29:15501555.,一项观察性研究和一项前瞻性RCT研究均未发现甘露醇对大面积脑梗塞有益。但是，美国AHA指南等仍推荐使用甘露醇治疗卒中后脑水肿。,Bereczki D.Stroke.2003;
29、34:17301735.Adams HP Jr.Astatement for healthcare professionals from a special writing group of the Stroke Council,American Heart Association.Stroke.1994;25:19011914.,高渗盐治疗卒中后脑水肿的研究更少。动物研究提示高渗盐可能因增加脑水含量和梗塞体积而有害。然而在人类缺血性卒中的数据却较鼓舞。有报道高渗盐对卒中后“甘露醇抵抗”的患者有效，但对预后的影响仍然未知。,Toung TJ.Crit Care Med 2002;30:6446
30、49.Bhardwaj A.Stroke 2000;31:16941701.Schwarz S.Stroke.2002;33:136140.Suarez JI.Crit Care Med.1998;26:11181122.,七、高渗盐的临床应用,关于高渗盐临床应用的浓度、剂量、时机和目标的文献都难有指导意义。高渗盐对比甘露醇无明显优势，而甘露醇还有抗自由基等可能生理功能。Diringer的中心将高渗盐作为二线用药，适用于ICP控制不满意，OG升高而组织移位，或血肌酐升高（排除低血容量）的患者。23.4%NaCl与甘露醇等渗，血钠水平接近160mEq/L时，剂量要减少。,结论,TBI和脑梗塞患者
31、脑水肿使用渗透性脱水剂是常规推荐的，虽然其对预后的益处仍缺乏证据。这些脱水剂通过将细胞内和组织间隙内的水带出，使脑容积暂时性缩小达到效果。除此之外，脱水剂还对血流动力学产生影响，需要监测心功能和血液动力学状态。甘露醇和高渗盐对脑损伤患者降ICP作用相仿，但对比研究有限。,一项实验研究表明，不同剂量的甘露醇可能在损伤的脑内聚积。然而，针对患者的研究发现甘露醇能在随后清除。甘露醇在其它情况下是否聚积仍无答案。但是，聚积不太可能是脑水肿反跳的主要原因。因为甘露醇在脑内无代谢，且没有什么原因能使它不从进入的途径随着浓度梯度被清除。另外一些研究提示甘露醇优先脱正常脑组织的水，可能导致中线组织的移位。虽然
32、确实在大面积脑梗塞的患者中观察到输注甘露醇后非梗塞半球优先缩小，但这种容积改变还不足以造成可测量的中线移位。,甘露醇相关毒性的监测主要依靠渗透量测量，但渗透量不能预测甘露醇水平。另一方面，计算渗透间隙与甘露醇水平有很好的相关性，可用于监测甘露醇在两次输注之间的清除率，以减少脑和肾脏毒性。甘露醇不能在320mOsm以上血浆渗透压的患者应用，以免引起肾衰和加重脑水肿这一教条并不可靠。谨慎地监测水平衡和控制渗透压升高防止药物不完全消除可能有助于安全地跨过这一阈值使用脱水剂。,是与非？,甘露醇在脑病变部位聚积可能是甘露醇仅使正常脑组织缩小可能是甘露醇会造成中线移位否渗透压可用来监测甘露醇给药否甘露醇在320mOsm以上不能应用否高渗盐与甘露醇有同等效果未知,
