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1、人体正常组织器官的放射效应,中山大学肿瘤防治中心放疗科高远红,放射治疗的基本目标,尽量消灭肿瘤 尽量避免或减少对正常组织的损伤,一、正常组织结构划分,正常组织结构划分,三个层次 1、细胞 2、组织 3、功能亚单位,正常组织结构划分,细胞层次-有三种不同分化层次的细胞 1、干细胞 2、分化或功能细胞 3、正在成熟的细胞,干细胞,可以分裂很多次，并形成有一定分化特征的、可辨认的干细胞和即将分化的细胞。干细胞具有自我繁殖能力,它能避开细胞分裂和分化之间的联系,即其他细胞在每次有丝分裂后就会失去部分分化潜能而最终分化成不分裂的功能性细胞。正常情况下大部分干细胞都处于Go期,但刺激以后可很快进入细胞周期
2、。,分化或功能细胞,与干细胞完全不同的另一层次的细胞,如血循环中的粒细胞和小肠粘膜绒毛细胞。通常没有分裂能力最后因衰老而死亡。某一既定类型的所有细胞都具有相似的寿命,但不同类型的细胞之间寿命差别很大,如：红细胞：120天 粒细胞：1天,正在成熟的细胞,干细胞和分化细胞之间，存在着一个由正在成熟的细胞组成的中间层次。例如：骨髓中的幼红细胞、成粒细胞在有些情况下,能从形态学上辨认出几种连续的细胞类型。,正常组织结构划分,组织层次-有二种不同类型 根据：1、/值 2、照射后出现反应早晚 类型：1.早期或急性反应组织 2.晚反应组织,早期或急性反应组织,照射后出现反应早/值为10左右上皮、粘膜、骨髓、
3、精原细胞等组织放疗过程中,其存活干细胞再增殖是损伤补偿的主要形式,晚反应组织,照射后出现反应晚/值 3脊髓、肾、肺、肝、皮肤、骨、纤维脉管等重要的保护机制:损伤修复、细胞周期的再分布,正常组织结构划分,功能亚单位层次-有二种不同类型 功能性亚单位(Sub function units,SFU)1.并联排列 2.串联排列,1.并联排列:照射一个亚单位不会导致其它亚单位的损伤。如肾单位、肝小叶、肺单元 2.串联排列：一个亚单位的破坏可导致整个结构功能的失去，如皮肤、粘膜、脊髓,二、放射线对细胞周期的影响,（一）细胞增殖周期,细胞周期 4个时相：G1期：指DNA合成前期,有RNA迅速合成并指导大量多
4、种蛋白质 和其他分子合成,准备合成DNA,该期大约为数小时乃至数年。S期：指DNA合成期,此期 间DNA量增加一倍,持续时间约830小时。G2期：DNA合成后期,为分裂做准备,合成 分裂期所需的RNA和蛋自质,大约持续l一1.5小时。M期：有丝分裂期，无生化合成。分 裂由核开始,继而细胞质分裂,两个子细胞形成。整个有丝分裂过程分为前期、中期、后期和末期四个时期。,此外,G0期：处于休眠状态不参加周期分裂活动的细胞。一旦机体 需要或接到某种信号后,这些细胞就能开始准备DNA的合成而变成G1期细胞。绝大多数的干细胞处于G0期,（二）细胞周期与放射敏感性,细胞处于不同时期,它的敏感性各不相同：最敏感
5、：M期细胞 其次：G2期细胞、G1期细胞、早S期细胞 最不敏感：晚S期细胞,（三）放射射线对细胞周期多阶段的影响,影响G1期进程：1Gy,随剂量增大,对G1期阻滞愈来愈明显,而当3Gy以上时,G1期被完全阻滞。影响S期进程：10Gy左右剂量放射线照射时,该细胞在S期的进程比正常慢30%。影响S期进入G2期：10Gy时，会影响S期进入G2期。影响G2期进入M期：1Gy10Gy，G2期进入M期的进程延缓。延缓时间长短和剂量有关,并且G2期的阻断是可逆的。,三、放射敏感性,（一）放射敏感性概念,放射敏感性：指一切照射条件完全严格一致时，机体器官或组织对辐射反应的强度或速度快慢不同，若反应强或速度快，
6、其敏感性高，反之则低。临床肿瘤治疗中，放射敏感性反映了肿瘤消退的程度和速度Bergonie-Tribondeau法则（B-T法则）：分裂能力或增殖能力愈强的组织愈敏感。分化程度越差的组织愈敏感，反之亦然。放射敏感性与组织的分裂程度成正比，与分化程度成反比。,（二）人体各种组织的放射敏感性,高度敏感的组织 淋巴组织（淋巴细胞和淋巴幼稚细胞）胸腺（胸腺细胞）骨髓（幼稚红、粒细胞和巨核细胞）胃肠上皮（特别小肠隐窝上皮细胞）性腺（睾丸和卵巢的生殖细胞）胚胎组织,中度敏感的组织 感觉器官（角膜、晶状体、结膜）内皮细胞（主要是血管、血窦和淋巴管内皮细胞）皮肤上皮（毛囊上皮细胞）唾液腺 肾、肝、肺组织上皮细
7、胞,低度敏感组织 中枢神经系统 内分泌细胞（性腺内分泌细胞）,在以下情况下，放射敏感性顺序可能变化 1.组织所处的功能状态不同 2.用以判断放射敏感性的指标不同 3.细胞群体所处的增殖周期不同,Bergonie-Tribondeau法则虽然适合大多数情况，但也有例外 1.成骨肉瘤、恶性黑色素瘤、睾丸胚胎瘤等分裂活跃，血供充足放射不敏感 2.卵母细胞、淋巴细胞肉瘤、菌样霉菌病，Kaposis肉瘤、精原细胞瘤等，分裂不活跃 敏感,四、正常组织放射反应 病理形态学改变,急性放疗开始第1天至90天晚期90天以后,（一）几种常见组织急性放射反应的病理形态学改变发生在放射后数小时至数天内,骨髓：单次TBI
8、 2.58 G会导致大多数哺乳动物在 60天内发生骨髓衰竭(无任何治疗)伴有50个体死亡急性放射性骨髓综合征 1.坏死（核固缩，核溶解，有时为加速凋亡）：导致三种造血细胞的前体细胞减少有核细胞减少（24小时内出现，23天达高峰）2.正常骨髓血窦扩张：23天达高峰，红细胞浸润原为有核细胞占据的髓腔。3.5天后，随着细胞碎片和红细胞清除，血窦持续收缩，脂肪细胞增生，第8天占据大部分髓腔。,4.在某些个体，第8天前则有有核细胞增生，同时脂脂肪细胞减少。30天后，骨髓恢复正常细胞象，甚至出现细胞过度增生。5.上述改变亦会反映在血象上，先是中性白细胞和血小板增生，持续数小时，随后出现持续的中性白细胞和血
9、小板减少，30天达最低点。淋巴细胞亦迅速减少，持续数周。红细胞亦持续减少，30天可低至8/。上述改变也会出现于分次局部照射的骨髓上，只不过发生的时间要延长，一般35天达最低点。超过50G，脂肪组织永久地替代骨髓的增生区域，而不象其他器官组织发生纤维化。,消化道上皮 单次TBI 10GY或以上剂量所有消化道上皮都会产生损伤。小肠的绒毛和隐窝上皮发生的改变：1.照射数小时后隐窝区域的有丝分裂停止，出现 坏死，表现为核固缩，核破裂和核溶解，68 小时达高峰。2.剩余细胞出现暂时性有丝分裂增生，通常发生 在824小时，这时常常出现大的奇异状的细胞。3.24小时后，增生停止，持续性细胞丧失，导致 绒毛裸
10、露。,几种代偿细胞丧失机制:1.绒毛缩短 2.隐窝收缩 3.绒毛上皮变平 4.绒毛上皮细胞存活时间延长 5.激活剩余的干细胞再生 若照射剂量少于10GY，3天后可恢复小肠上皮 若照射剂量大于15GY，细胞丧失持续进行，10 天后死于水、电解质和蛋白丧失或感染。,精、卵细胞1、精原细胞：在睾丸中生成后,在间质细胞(可产生激素)作用下,沿输精管随机分布,经70天的运行和生长到达精囊中备用。精原细胞对放射线极为敏感,睾丸经1Gy照射就可能发生不育。2、卵细胞：在胚胎期第五个月达到最多。大多数卵细胞在出生时处于第一次减数分裂前期的双线期,并停留于这一时期,直到有激素刺激后再发生分裂,随着卵细胞的成熟而
11、出现排卵。卵巢胚芽细胞对放射线所致细胞死亡的承受力取决于细胞的发生阶段和照射后残存的干细胞再增殖的能力。因此,射线对成人卵巢的影响仅限于成熟的卵细胞和稳定的已分化的体细胞,（二）几种常见组织晚期病变的病理形态学改变,上皮和实质病灶 1.萎缩：最常见的晚期病变 可发生于:所有的上皮-皮肤，消化道，呼吸道、尿道、所有的腺体（唾液腺、胰腺、乳腺皮下）某些实质器官-肾、肺、生殖系统 分级：严重萎缩：一般见于表皮，脂肪，消化道上 皮尤其是肠，尿道上皮,唾液腺上皮，生殖细胞 中度萎缩：常见于呼吸道上皮，消化道，肺、乳腺、前列腺和肾 轻度萎缩：常见与汗腺，肝和内分泌腺,2.坏死 迟发性坏死：常由于局部缺血造
12、成，可见于皮肤，上消化道和呼吸道、肠 和尿道和生殖细胞。中枢神经系统：如大脑半球，脊髓常为凝固性坏死，可嗜酸性物质代替了神经纤维网，出现 噬脂细胞和脱髓鞘病变。,3.化生：不常见 4.上皮细胞非典型增生：可见于表皮，鳞状上皮细胞粘膜（口腔，喉、阴道、宫颈及其他）支气管，胃，微小唾液腺、子宫内膜，尿道上皮，乳腺，前列腺。5.发育异常：不常见，若有可作为癌前病变。,6.致癌：形态学上，放射所致肿瘤不同非放射所致的肿瘤。电离辐射致癌必须符合Donaldsons三个标准:（1）肿瘤必须发生于照射野内（2）肿瘤的病理类型与原来肿瘤的病理类型不一致（3）二种肿瘤的发生相隔较长时间（34年以上）,基质病灶
13、1、纤维化：最常见的病变，几乎所有的器官都发生，依赖于时间和剂量，部位不同程度不同，同一部位非均匀性。有些部位不产生纤维化：如角膜，中枢神经系统，骨髓，淋巴结。纤维化不但是放射损害的表现，它本身也造成损害：如皮肤收缩变形，食道缩窄，心包缩窄等。2.无细胞炎症：缺粒细胞，只有极少见淋巴细胞和吞噬细胞。,血管病变 1.毛细血管和血窦：放射最敏感 病理变化主要为微循环网减少缺血。应用：血管瘤放射治疗 2.小动脉（外径100微米）：坏死 内皮下或外膜纤维化 中层透明样变 内膜泡沫巨噬细胞集聚 血栓,3.中动脉(100500微米)：内膜纤维化 血栓 脉管炎 4.大动脉(大于500微米)：轻放射炎症 内膜
14、肌层增生 血栓 破裂,5.小静脉：较对应动脉，较不易受影响。可出现内膜、中层纤维化，血栓。6.大静脉：最不易受损,其他器官的特征的改变 先天畸形，生长迟缓，骨畸形，急性放射性肺炎，静脉闭合性肝病，急性胰腺炎，大肠囊性变，造血细胞减少，迟发性骨髓发育不良,五、组织器官耐受量,大多数器官包含许多细胞亚群（2040 或更多），每个执行重要的活动。器官 的耐受量由相关干细胞的放射敏感性决定，最敏感的重要细胞群决定器官的耐受量。,（一）组织器官耐受量-剂量因素,1.TD5/5:最小耐受量(Minimal Tolerance Dose)：指照射后5年内放射合并症发生率不超 过5%所对应的放射剂量。2.TD
15、50/5:最大耐受量(Maximal Tolerance Dose)指照射后5年内放射合并症发生率不超 过50%所对应的放射剂量。,3.正常组织的放射耐受量 超高压治疗条件下、常规放射治疗（1次/日，5次/周，1000/周）：10002000：卵巢、睾丸生殖机能丧失 发育中的乳腺 生长中的骨和软骨有严重损伤 骨髓功能明显抑制 晶体混浊 白内障 胎儿死亡,20004500：胃肠等消化系统基本不发生严重损伤 双肾、全肺照射2500以上，有一定比例放射性肾炎和肺炎 全心、全肝照射4500以上，可出现心肌损害和一定比例的放射性肝炎 甲状腺和垂体功能低下,50007000：皮肤、口腔粘膜、食管、直肠、唾
16、 液腺、胰腺及膀胱有15出现严重并发症 成熟骨及软骨、中枢神经系统、眼、耳及肾上腺等器官有 2050 发生严重损伤；,7500以上：输尿管、子宫、乳腺、肌肉、血液、胆道、关节、骨、周围神经会发生严重合并症。,4、组织器官耐受量:一些组织的TD50/5,（二）组织器官耐受量-体积因素,TV3-30：耐受体积530 指体积530照射达到TD5/5 TD50/5剂量时会产生危及生命的并发症。TV60-90：耐受体积6090,组织器官耐受量:器官耐受体积(Tolenance Volume of Organ),组织器官耐受量:器官耐受体积(Tolenance Volume of Organ),组织器官耐
17、受量,体积和剂量相互关系图,数学模式,Strandqivst Line Nomial Standard Dose(NSD)Time-Dose Factor and Cumulative Radiation Effect Linear-Quad ratio Survival Relationship(alpha/beta Ratio),六、晚期放射反应的诊断、评价和处理,RTOG评分标准:评分原则和方法分级的生理学改变,RTOG评分标准：晚期反应评分,RTOG评分标准：晚期反应评分,晚期放射反应的诊断、评价和处理SOMA评分标准:脊髓,晚期放射反应的诊断、评价和处理,每个正常组织照射的放射反应综
18、合不是一个随机事件，它是某个时期的特定事件，能在一定形式予以认识。SOMA等提出LENT诊断、评价和处理的程式去指导临床肿瘤学家诊断和处理特定的并发症。,晚期放射反应的诊断、评价和处理,主要包括几个步骤 1.临床观察：SOMA评分的综合征和体征？2.事件的时间和过程：知道临床病理过程吗？3.剂量、时间、体积：你是否肯定放射因素与诊断相一致吗？4.化学、生物修饰因素：有其他治疗方法同时或序贯地应用吗？5.放射影像学：X光，CT，MRI对于怀疑诊断的发现是否准正确。,晚期放射反应的诊断、评价和处理,6.实验室检查：是否有一致的发现和细胞动力学改变?7.鉴别诊断：开始5年，能否排除复发和转移病变，5
19、10年，排除其他变性或炎症病变，10年排除其他肿瘤。8.病理诊断：是否作活检或取得手术标本证实诊断，排除复发？9.处理？10.随诊 是否考虑护理和医学法学概念?,脊髓晚期放射损害的诊断、评价和处理,临床观察：感觉异常（麻木感，刺痛和Lhermitte综合征麻痹），运动减弱，括约肌失调从Brown-Sequards综合征至下肢轻瘫截瘫。病情时间过程：临床上，Lhermitte综合征发生于放射后的24个月，持续或在6个月时重现。局部麻痹，麻木，括约肌控制的，出现在612个月，发展下去出现截瘫。剂量、时间、体积：一般认为脊髓耐受量是45GY/22-25次，Marcus和Million发现常规分次放疗
20、中45GY，放射性脊髓病发生率低于0.2（TD5/5）；剂量水平大约在5761GY，TD50/5为6873GY，体积反应不明显,分次间隔从24小时缩至68小时，脊髓的耐受量减小1015。,化学、生物修饰因素：已知鞘内或静脉内注射有神经毒性的，药物包括MTX，DDP，VP16，A和其它。放射影像学检查：CT价值不大，MRI可见脊髓肿胀，或萎缩,T1加权图象密度减低，T2加权图象密度增强，表明水肿、坏死、脱髓鞘。实验室检查：可检测CSF和血清中的髓脂质蛋白。鉴别诊断：应排除淋巴瘤和癌转移或继发椎体骨转移所致硬膜外压迫，排除退行性脊髓炎和椎间孔肥大性关节炎。,病理诊断：一般死后才能获得。处理：先大剂
21、量激素小剂量激素 神经营养药随访：加强护理和功能重建，仔细在法医学方面进行评估。,肺晚期放射损害的诊断、评价和处理,临床观察:单纯放疗，放疗后一般出现放射性肺炎，常见症状为咳嗽、粉红色痰和胸膜炎，伴随与照射野形状相符的肺部反应。纤维化导致肺功能下降和心衰。病情时间过程：通常反应发生在分次和单次放疗后1-3月；当使用化疗后，反应可发生在治疗期间（如TBI和BMT）。剂量、时间、体积：三个因素都很重要，根据Lymans有关体积对剂量水平影响的概念，阈剂量和单个陡峭剂量反应曲线已建立。单次照射全肺，TD（5/5）为8Gy，而分次照射（1.8-2Gy）部分肺（30%），则为45-50Gy。,V20：接
22、受20GY照射的肺体积 35%37%:必须修改,肺晚期放射损害的诊断、评价和处理,化学、生物修饰因素：许多化疗药物单独都能产生肺病，加强放射反应。它们包括actinomycin D,doxorubicin(Adriamycin),belomycin,BCNU和interferons(alpha,beta,and gamma)。放射影像学检查：用CT去证实胸片发现的与照射野形状一致或与切面高剂量分布一致的肺炎或纤维化。实验室检查：可检查血清表面活性脱甲基蛋白和血浆转变生长因子（-TGF）。鉴别诊断：综合放化疗导致非典型肺炎而误诊，癌的复发，转移（NHL）和浸润，炎症。,病理诊断：除非怀疑复发并有治疗的可能，一般不用侵袭性的手段，可分析支气管肺泡冲洗液的细胞和细胞反应。处理：通常开始用大剂量激素，prednison 50mg或 dexamethasone 16mg20mg，症状在2448小时消失，激素再逐渐减量。随访：病人应维持数月的激素治疗，剂量逐步降低，症状消失，停止用药。,谢 谢,
