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1、Rituximab的应用体会与思考,安徽省立医院肿瘤科 胡长路,弥漫大B细胞淋巴瘤治疗,一、概述,淋巴瘤是目前发病率增长最快的恶性肿瘤之一,据世界卫生组织统计，淋巴瘤发病率年增长率为7.5。,Oncogene,2004,23,65246534,弥漫大B细胞淋巴瘤是成人最常见的淋巴肿瘤，也是NHL最常见的亚型。占所有新诊断的NHL的30-40%和侵袭性淋巴瘤的80%。,二、临床表现,DLBCL是一种异质性疾病。临床上常表现为迅速增大的淋巴结。可侵犯浅表、纵隔、后腹膜、肠系膜淋巴结。10-15%有骨髓侵犯。40-50%发生淋巴结外病变。B症状,有鼻窦、睾丸、脑膜旁、眼眶周围、中枢神经系统、椎旁、骨
2、髓或高危病变需要行腰椎穿刺。,三、诊断,DLBCL的诊断完全依赖于病理学检查。DLBCL免疫表型：可表达各种成熟B细胞的免疫标记物。胞浆免疫球蛋白cIg+/-；膜免疫球蛋白sIg+/-；CD5+/-；CD10+/-；CD19，CD20，CD22，CD79a+（淋巴母细胞淋巴瘤）。CD138+/-；BCL-6+/-。典型的免疫表型是CD20+，CD45+，CD3-。,目前人们对结内型的DLBCL的细胞免疫表型认识比较清楚，其肿瘤细胞可来源于生发中心前，生发中心，生发中心后三种。它们的免疫表型和分子生物学特性不同。如进入生发中心的细胞免疫表型多为BCL-6+;生发中心后的细胞BCL-6的表达下降，
3、部分细胞可表达CD138。,美国stanford大学与美国NCI合作发现DLBCL的两个类型，即生发中心B细胞样DLBCL(GCB)，其免疫组化标记为（CD10+,或BCL6+,MUM1-）和活化B细胞样DLBCL(ABC)，其免疫组化标记为（CD10-,或BCL6-,MUM1+）。目前该分类的可靠性遭受质疑。,四、预后因素研究,1、IPI预后因子：IPI已经成为用来预测侵袭性淋巴瘤最基本的预后工具。以诊断时的不良预后因子评分为基础。针对所有患者时，包括年龄、分期、LDH、PS、结外病灶。随机分为四组：低，低/中，中/高，高危。5年生存率26%-73%之间。若针对年龄小于60岁的患者时，评分仅
4、考虑分期、LDH、PS，即经年龄校正的IPI。,2、分子预后因子：（1）、BCL-2是一种对正常B细胞发展及分化很重要的抗凋亡蛋白。约40-60%的DLBCL的BCL-2过表达，且与预后不良有关。体内试验表明CD20单抗可以下调BCL-2蛋白的表达，故可能消除对化疗的耐受性。GEAL临床试验表明:使用R-CHOP与CHOP相比，使用R-CHOP的患者没有发现BCL-2过表达和生存期之间的相关性。即CD20单抗消除了BCL-2过表达的不良影响。,（2）、BCL-6蛋白表达是生发中心诱导的一种标记物，在DLBCL中提示是一个较好的预后因子。CD20单抗可选择性作用于BCL-6阴性的患者。使ABC亚
5、型患者获益。,3、DLBCL的基因分型,Rosenwald A,et al.N Engl J Med.2002,GCB型,ABC型,OS比较,4、PET-CT 在“恶性淋巴瘤疗效评价的修订标准”一文中指出：“PET利用FDG进行功能显像，已经成为淋巴瘤分期、治疗后再分期以及评价疗效的有效手段”。“强烈推荐HL、DLBCL的治疗前检查，以评价病变范围”。“治疗后的PET检查也是必须的”。NCCN指南中也有同样表述。有文章认为PET比IPI评分具有更强的预后作用。,五、治疗,哪些NHL需按DLBCL治疗？NCCN指出：DLBCL、FL（3级）、DLBCL与各级FL、胃MALT、或非胃MALT淋巴瘤
6、共存时。如何治疗？按局限期（Ann Arbor I-II期)和晚期（Ann Arbor III-IV期)DLBCL进行选择治疗方案。,1、利妥昔单抗出现之前的化疗方案,二十世纪七十年代到八十年代已证实CHOP作为第一代联合化疗方案治疗淋巴瘤的疗效，患者达到较高有效率（45%-53%）和较高长期生存率（五年或五年以上为30%-37%）。,二十世纪八十年代中进行的单中心研究试验提示中高度非霍奇金淋巴瘤患者使用更复杂的第二、三代方案有55%-65%可能被治愈。,在二十世纪八十年代中，西南癌症协作组（SWOG）和东部癌症协作组（ECOG）进行了前瞻性随机III期临床试验。在侵袭性非霍奇金淋巴瘤患者中比
7、较CHOP方案与几个第三代联合化疗方案的相对疗效。,进入试验的共1138例患者，其中可评价患者（N=899）由预后因素分层，随机进入四个治疗组接受CHOP,m-BACOP,ProMACE-CytaBOM或MACOP-B方案治疗。患者中位年龄54岁，具有大肿块，高分期，中、高度恶性，初治者。,中位随访49个月，四个治疗组的CR率，RR率没有显著差别。CR率：CHOP为44%；m-BACOD为48%；ProMACE-CytaBOM为56%；MACOP-B为51%。然而CHOP方案治疗的患者很少有致死性毒性反应（P=0.09）。致死性毒性反应发生率分别是1%；5%；3%；6%。,CHOP对比各种方案
8、治疗侵袭性淋巴瘤(DLBCL)总生存率比较,Fisher et al.N Engl J Med.1993;328:1002.,年,患者 死亡 3年生存预测CHOP 226 88 55%m-BACOD 223 93 51ProMACE-CytaBOM 233 97 53%MACOP-B 218 93 49%,0,1,2,3,4,5,6,生存率,(%),这些结果确立了侵袭性非霍奇金淋巴瘤患者治疗中CHOP方案作为标准治疗。然而任何事物总是在不断的变化的！而这些变化源自于几个临床试验。,2、影响修改NCCN指南的几个临床试验,利妥昔单抗出现后NCCN指南的变化,I,II期 6xCHOP(03年)6-
9、8xCHOPR(04/05年)6-8xCHOP+R(06/07年)III,IV期 6-8xCHOP+R(60)(03年)6-8xCHOP+R(60)6-8xCHOPR(60)(04/05年)6-8xCHOP+R(06/07/08年),MInT研究,GELA研究,GELA研究,MInT研究,GELA研究,从1998年7月开始,由法国里昂市民医院的Coiffier教授领导，在GELA（成年淋巴瘤研究组）所属的欧洲86个中心开展了美罗华联合CHOP一线治疗侵袭性淋巴瘤的全球第一个随机试验-GELA98-5试验。共有399例60-80岁的侵袭性淋巴瘤老年患者(85%以上为DLBCL)入组。分别接受8个
10、疗程的美罗华+CHOP或单用CHOP的治疗。,CHOP 美罗华治疗初治侵袭性淋巴瘤(GELA研究):试验设计,随机,CHOP x 8 周期(每3 周),美罗华+CHOP x 8周期(在CHOP疗程的第一天使用),美罗华 375mg/m2 i.v.day 1环磷酰胺 750mg/m2 i.v.day 1长春新碱 1.4mg/m2 i.v.day 1阿霉素 50mg/m2 i.v.day 1强的松 40mg/m2 p.o.days 15,侵袭性 NHL(85%为DLBCL)IIIV期60-80 岁未接受过治疗,Coiffier et al.N Engl J Med.2002;346:235 Feu
11、gier et al.JCO 2005 Vol.23;1-10,1.首次显示美罗华CHOP优于单用CHOP 2.该研究的远期结果显示无论对低危还是高危患者，随访5年和7年时R-CHOP组的无事件生存、DFS、无病生存和OS均更优，且差异达到统计学意义。,GELA 研究结论,GELA98-5研究首先显示R-CHOP是对原有标准CHOP方案的突破，显著提高了临床疗效和长期生存，并且不会增加化疗的原有毒性，对于老年DLBCL患者，显示出新一代标准方案浮出水面。,MInT研究,为了证实美罗华联合CHOP治疗小于60岁的弥漫大B淋巴瘤同样有效,从2000年开始,德国Saaland大学的Pfreundsc
12、hun开展了MabThera International Study(MInT)研究，,824例年轻低危的初治DLBCL患者被随机分入全球170个中心分别接受6疗程美罗华联合类似CHOP或单用类似CHOP的治疗,对于治疗前有大包块或结外受累的患者,完成免疫化疗或化疗后,再接受30-40Gy的放射治疗.,初治侵袭性 NHL(87%为DLBCL)18-60 岁aaIPI 0,1,6 x 类CHOP(CHEMO)+30-40 Gy(Bulk,E),6 x 类CHOP(CHEMO)+美罗华+30-40 Gy(Bulk,E),随机,类CHOP方案美罗华治疗初治DLBCL(MInT研究):试验设计,Pfr
13、eundschuh M,et al.Lancet Oncol 2006;7:379-91,MInT:结论,进一步证实了GELA研究中关于美罗华有效延长DLBCL患者生存的结论美罗华联合化疗对于年龄60岁的侵袭性NHL患者疗效优于标准化疗方案提出了一个新的治疗方案：对于年轻的侵袭性NHL患者，美罗华联合化疗应当被考虑作为一线治疗,2004 ASCO Abstract 6500,GELA LNH985及MInT研究显示,利妥昔单抗CHOP(21)一线治疗DLBCL提高临床疗效,延长无病生存和总生存时间不增加原化疗方案的不良反应成为老年/年轻初治DLBCL的一线标准治疗方案,3、复发DLBCL患者的
14、治疗,复发DLBCL的既往治疗-美罗华前时代,挽救治疗常用方案（不含蒽环类的方案）ICE（VP-16+CBP+IFO）DHAP（DDP+Ara-C+DXM）ESHAP（VP-16+MP+DDP+Ara-C）mini-BEAM（BCNU+VP-16+Ara-C+MEL）化疗敏感患者 高剂量化疗(HDC)+自体干细胞移植(ASCT)50%可治愈化疗耐药患者 支持治疗试验性治疗,DLBCL挽救治疗方案疗效,1.Velasquez WS,et al.Blood 1988;71:117122.2.Velasquez WS,et al.J Clin Oncol 1994;12:11691176.3.Mos
15、kowitz C,et al.J Clin Oncol 1999;17:37763785.4.Girouard C,et al.Ann Oncol 1997;8:675680.,PARMA研究：HDC+ASCT Vs传统化疗,年龄 60岁,中度/高度复发NHL既往治疗方案中含阿霉素 无骨髓或中枢神经系统累及包括多种组织学亚型化疗敏感患者随机分组，接受HDC+ASCT 或接受传统化疗,Philip T,et al.NEJM 1995;333:15401545.,对DHAP有反应患者中HDC+ASCT优于传统化疗,Philip T,et al.NEJM 1995;333:15401545.,Eve
16、nt-free survival(%),HDC+ASCT,传统治疗,月/随机化后,0,15,30,45,60,75,p=0.001,90,20,40,60,80,100,0,Overall survival(%),月/随机化后,0,15,30,45,60,75,p=0.038,90,20,40,60,80,100,0,传统治疗,HDC+ASCT,DLBCL挽救治疗有无改善空间？不适合进行HDC+ASCT的患者怎么办？,复发DLBCL的当今治疗-美罗华时代,R-Chemo 挽救治疗美罗华+HDC/ASCT挽救治疗,R-ICE(3疗程),D1,D3,Days 714,D4,D5,R-ICE 治疗复
17、发/难治CD20+DLBCL,Kewalramani T,et al.Blood 2004;103:36843688.,R-ICE方案改善复发/难治CD20+DLBCL患者的CR和PFS,月/ASCT后,PFS（%）,p=0.25,ICE 历史对照(n=95),R-ICE(n=34),PFS,1.00.80.60.40.20,020406080100120,Kewalramani T,et al.Blood 2004;103:36843688.,反应率,d8ASCT后,美罗华前/后ASCT治疗复发侵袭性B-NHL,CTX47 g/m2 G-CSF 10 g/kg/d,BEAM/ASCT,美罗华
18、375 mg/m2,d1,d7,d1ASCT后,Khouri IF,et al.J Clin Oncol 2005;23:22402247.,历史对照N=67,美罗华+ASCT能显著提高疗效,Khouri IF,et al.J Clin Oncol 2005;23:22402247.,OS,月/移植后,0.0,1.0,6,3,0,9,12,15,18,21,24,27,30,p=0.004,No 美罗华(n=30),美罗华(n=67),0.2,0.4,0.6,0.8,月/移植后,0.0,1.0,6,3,0,9,12,15,18,21,24,27,30,p=0.002,0.2,0.4,0.6,0
19、.8,DFS,No 美罗华(n=30),美罗华(n=67),总结,复发DLBCL患者根据年龄等状况可采取不含蒽环类的二线化疗方案或ASCTR-Chemo 挽救化疗疗效显著优于以往挽救治疗HDC/ASCT挽救治疗前应用美罗华可起到外周血和骨髓净化作用，ASCT后可继续美罗华巩固治疗 美罗华可显著提高复发DLBCL患者的反应率和生存，复发患者无论是否进行ASCT都可以采用美罗华治疗,4、从NCCN看DLBCL诱导治疗的变化,NCCN指南关于DLBCL的诱导治疗（2003）,I，II期：非大包块：无不良危险因素：CHOP 3-4+局部RT 有不良危险因素：CHOP 6+局部RT 大包块：CHOP 6
20、-8+局部RTIII、IV期：低/低中危：CHOP 6-8+利妥昔单抗(60)高/高中危：CHOP6-8+利妥昔单抗(60)或临床试验,GELA试验,NCCN指南关于DLBCL的诱导治疗（2004/2005）,I，II期：非大包块：无不良危险因素：CHOP 3-4+局部RT 有不良危险因素：CHOP 6+局部RT 大包块：CHOP 6-8+局部RTIII、IV期：低/低中危：CHOP 6-8+利妥昔单抗（60)CHOP 6-8利妥昔单抗（60)高/高中危：CHOP 6-8+利妥昔单抗（60)CHOP 6-8利妥昔单抗（60)或临床试验,MInT试验,NCCN指南关于DLBCL的诱导治疗（200
21、6/2007/2008/2009）,I，II期：非大包块：无不良危险因素：CHOP+Rx3+局部RT CHOP+Rx6-8（放疗禁忌时）有不良危险因素：CHOP+Rx6-8局部RT CHOP+Rx3+局部RT 大包块：CHOP+R x6-8+局部RT(1类)III、IV期：低/低中危：CHOP 6-8+R(1类)高/高中危：CHOP 6-8+R或临床试验(首选),从历年的NCCN指南来看,目前对于初治的DLBCL患者，其3个一线治疗方案中均毫无例外地含有利妥昔单抗。而R-CHOP方案为1类推荐方案，这无疑成为当今DLBCL的标准方案（患者如果有条件使用）。R-CHOP14及R-EPOCH两个一
22、线治疗方案作为2B类推荐。,5、关于利妥昔单抗,利妥昔单抗是第一个治疗NHL 的单克隆抗体，也是第一个用于治 疗人类肿瘤的单抗产品。该药的临床实验始于1993年，1997年11月获FDA批准。1999年在我国上市。,利妥昔单抗:鼠/人嵌合的单克隆技术,CD20抗原是利妥昔单抗治疗的靶点,利妥昔单抗的抗瘤机制,利妥昔单抗与人体效应细胞的相互作用,1、利妥昔单抗能与补体成分结合，并介导补体依赖的细胞毒作用（CDC）。2、利妥昔单抗能与人效应细胞结合，经ADCC作用杀伤肿瘤细胞。,利妥昔单抗与人体效应细胞的相互作用,3、另有证据表明CD20是一个很重要的阻止凋亡发生的钙离子通道受体，抗体与CD20受
23、体结合可促进凋亡的发生。在已观察到的抗肿瘤机制中，与CD20受体结合的反应比免疫途径更重要。,4、体外研究表明：利妥昔单抗能致敏耐药的人B细胞淋巴瘤细胞株，从而使其对某些化疗药物的细胞毒产生反应。,基于上述机制，利妥昔单抗的使用应尽早。理由是此时患者身体相对较好，免疫功能比较健全。若患者已到疾病的终末期，就是利妥昔单抗也不能使患者起死回生。,6、典型病例介绍,孙xx、男、40岁，电器修理工。于2006年四月因腹部肿块行剖腹探查手术。术后病理：DLBCL。遂行八个周期CHOP方案化疗。当时因经济原因未使用美罗华，但化疗停药后两月肿瘤复发。,复发后采用R-CHOP方案化疗三个周期肿瘤基本达到完全缓解，由于经济原因改为CHOPE方案继续化疗两个周期，因患者为复发患者，第六周期予CTX4g/m2行APBSCT的动员。APBSC采集前予美罗华体内净化。APBSC采集物的IgH基因重排的PCR检测为阴性。,患者于2007年6月行APBSCT+HDCT，移植后再予600mg美罗华，并予局部放疗。2009.4.复查时患者仍处CR中，现已无瘤生存22个月。,结束语,R-CHOP及类似方案在DLBCL的诱导治疗及复发、顽固耐药的患者中具有非常重要的作用。目前已成为标准治疗方案。,谢谢！,
