公用工程与验证系统自检.ppt

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1、公用工程与验证系统自检,北京齐力佳科技有限公司陈 晓 诗 技术总监2006年9月8日 长沙,主要内容,第一部分 概述-规范对公用工程的要求-规范对验证的要求 第二部分 如何实施公用工程系统及验证自检-厂房设施-空调净化系统-工艺用水系统-工艺验证-清洁验证-案例分析,第一部分 概述,规范对公用工程要求 规范对验证的要求,第一节 规范对公用工程要求,规范实施的条件 核心硬件是基础 重点软件是保障人员是关键,规范中有关厂房设施的要求,第八条药品生产企业必须有整洁的生产环境；厂区的地面、路面及运输等不应对药品的生产造成污染；生产、行政、生活和辅助区的总体布局应合理，不得互相妨碍。第九条厂房应按生产工

2、艺流程及所要求的空气洁净级别进行合理布局。同一厂房内以及相邻厂房之间的生产操作不得相互妨碍。第十条厂房应有防止昆虫和其他动物进入的设施。第十一条在设计和建设厂房时，应考虑使用时便于进行清洁工作。洁净室（区）的内表面应平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，并能耐受清洗和消毒，墙壁与地面的交界处宜成弧形或采取其他措施，以减少灰尘积聚和便于清洁。,主要的公用工程,生产厂房空调净化系统工艺用水系统蒸汽其它介质,“规范”对验证的要求,第五十七条药品生产验证应包括厂房、设施及设备安装确认、运行确认、性能确认和产品验证。第五十八条产品的生产工艺及关键设施、设备应按验证方案进行验证。当影响产品质量的主要因

3、素，如工艺、质量控制方法、主要原辅料、主要生产设备等发生改变时，以及生产一定周期后，应进行再验证。第五十九条应根据验证对象提出验证项目、制定验证方案，并组织实施。验证工作完成后应写出验证报告，由验证工作负责人审核、批准。第六十条验证过程中的数据和分析内容应以文件形式归档保存。验证文件应包括验证方案、验证报告、评价和建议、批准人等。,公用工程/验证的“地位”,检查条款统计,公用工程/验证的作用,公用工程/验证的作用,控制最大的污染源-空气-水-人体-表面空气：按GMP概念，空气可定义为“传播污染的媒介”。微生物常常依附于尘埃微粒的表面而悬浮在空气中。大气中尘粒浓度,室外大气品质分类,污染源-水,

4、水中的污染物,公用工程控制的主要对象,公用工程的控制-厂房设施-空调净化系-工艺用水系统-其他辅助系统,第二节 规范对验证的要求,第五十七条药品生产验证应包括厂房、设施及设备安装确认、运行确认、性能确认和产品验证。第五十八条产品的生产工艺及关键设施、设备应按验证方案进行验证。当影响产品质量的主要因素，如工艺、质量控制方法、主要原辅料、主要生产设备等发生改变时，以及生产一定周期后，应进行再验证。第五十九条应根据验证对象提出验证项目、制定验证方案，并组织实施。验证工作完成后应写出验证报告，由验证工作负责人审核、批准。第六十条验证过程中的数据和分析内容应以文件形式归档保存。验证文件应包括验证方案、验

5、证报告、评价和建议、批准人等。,验证的必要性,取样计划无论怎样完善都是有风险的，不管抽样量多大，总会存在不合格产品漏检的风险！通过验证的定义，也可以明确地理解验证的目的：-通过文件依据-提供高度的保证-一种特定的过程将持续稳定地生产出-一种符合其预期规格和品质属性的产品,验证：证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。,符合法规,验证的重要性,验证质量质量，安全性以及有效性必须予以设计并贯穿于产品当中产品质量不能以靠产品检验确定。工艺过程的每一个步骤均须进行控制，以使得产品能够有效符合其一切品质特性及设计规范要求。*5701企业是否有验证总计划，

6、进行药品生产验证，是否根据验证对象建立验证小组，提出验证项目，制定验证方案，并组织实施。*5702药品生产验证内容是否包括空气净化系统、工艺用水系统、生产工艺及其变更、设备清洗、主要原辅材料变更。*5703关键设备是否验证。5801生产一定周期后是否进行再验证。5901验证工作完成后是否写出验证报告，由验证工作负责人审核、批准。6001验证过程中的数据和分析内容是否以文件形式归档保存，验证文件是否包括验证方案、验证报告、评价和建议、批准人等。,公用工程与验证部分缺陷统计,说明：有色字体为标准，黑色字体内容为不符合记录。,GMP对验证的有关要求,重点强调企业必须进行药品生产验证；强调验证必须有组

7、织，有方案，按照程序开展；对验证的检查侧重放在验证方案、原始验证记录和数据上；对在验证上弄虚作假，将判定该验证资料无效；对公用系统、关键设备分别进行逐一验证。其中空调系统、工艺用水系统、过虑系统、清洗消毒效果、灭菌设备的验证是检查的重点。特别是工艺用水系统、空调的验证要求有三个生产周期。,验证概述,验证是质量保证的一部分，但它与生产一词一起使用就意味着要作大量的事情。包括对厂房设施、公用系统和生产工艺的系统化研究，旨在表面它们能否持续稳定的达到要求。验证本身并不能改善生产工艺。它只能证明生产工艺是用科学方法开发出来的并处于受控状态。经过验证的工艺是指能够证明其具有高度的保证能力，确保持续稳定地

8、进行生产并使产品质量达到预期设计标准并经过正式批准的生产工艺。再验证是为了确保生产工艺或工艺环境的计划性或意外变更不会对生产工艺和产品质量产生不良影响。分类-对产品质量具有重要影响的变更发生后的再验证。-定期再验证。,关于再验证,在实施影响产品生产工艺方法并可能改变产品特性的变更时，必须进行再验证。要求进行再验证的一些典型变更包括：-原料的变更。活性原料和辅料在物理特性如密度、粘度、粒径大小分布和结晶形态的改变都可能对生产工艺过程或产品质量造成影响。-包装材料的变更。用塑料瓶代替玻璃瓶的包装方法改变，进而可能会影响产品稳定性。-生产工艺的变更。在混合方式或时间、干燥温度和冷却方法的变更可能会对

9、生产工艺过程或产品质量造成影响。-设备（包括计量仪表）变更可能会影响生产工艺和产品，维修和养护（如更换关键部位的设备部件）可能会影响生产过程。-生产区域和辅助系统的变更，如生产区域或辅助系统的重新调整或布局可能会导致生产工艺的变更，辅助系统（如送风系统的维修或维护）可能会改变环境条件，因此需要再验证或再确认，特别是对无菌药品。-在自检或质量审计中或通过生产数据的趋势分析可能会发现意外的变更或偏差。即使有经验的操作人员按照既定的规程进行正确的作业，也有可能逐渐地发生工艺变更。类似的，设备磨损也可能导致渐近式变更。因此，即使没有发生目的性变更，也应进行再验证。,再验证如何进行？,根据最近验证后收集

10、的历史数据（如中间控制或成品检验结果）制定再验证方案。在对这些历史数据分析总结中，应评估数据发展趋势。对于一些生产工艺如灭菌工艺，应进行附加的工艺试验，以补充历史数据。所要求的试验程度取决于初始验证。,进行定期再验证时应注意的因素,是否发生了基准处方和生产方法以及批量的变化；如果是，是否评估了它们对产品质量的影响？是否按既定方案和计划对仪表进行检定/校准？是否按照既定方案和计划进行设备预防性维修？SOPs变更是否恰当？是否按照SOPs实施？是否执行关于清洁和卫生方面的规程？分析方法是否发生了变更？,实施验证/再验证的先后程序,计量器具必须得到检定或校准；实验室环境监测合格；检验仪器和方法得到验

11、证；厂房、公用系统得到验证；关键设备验证；生产工艺验证；清洁验证。,合适的验证对药品生产的作用,加深对生产工艺的理解，降低偏差风险，确保生产过程的顺利进行。减少质量缺陷成本。降低药品监督部门检查发现GMP偏差的可能性。经过全面验证的工艺，可以更少的中间控制和成品检验。,验证的组织及程序,验证的组织机构,验证的组织及程序,验证的组织及程序,验证的实施步聚,成立验证机构,验证计划,验证方案的起草,方案会稿、审核,验证方案的批准,验证资料整理归档,验证证书,验证报告,验证记录分析、评价,验证实施,验证的分类及适用条件,验证的分类 前验证（预验证）同步验证 回顾性验证 再验证（强制性、改变性、定期性验

12、证）,验证方法的适用性选择,前验证定义：正式投产前的质量活动，系指在新工艺、新产品、新处方、新设备正式投入生产使用前，必须完成并达到设定要求的验证。新产品、新处方、新设备等、主要原辅料变更，灭菌设备及关键生产工序（如灭菌、无菌灌封等）变更必须采用前验证。有特殊要求的产品，靠生产控制及成品检验，不足以确保重现性的工艺或过程；产品的重要生产工艺或过程；历史资料不足，难以进行回顾性验证的工艺或过程。同步验证的定义：指生产中在某项工艺进行的同时进行的验证，即从工艺实际运行过程中获得的数据来确立文件的依据，以此证明某项工艺达到预计要求的活动 特殊监控条件下的试生产。采用同步验证应具备的条件：有经过验证的

13、检验方法，方法的灵敏度及选样性等比较好；有完善的取样计划，即生产及工艺条件的监控比较充分；对所验证的产品或工艺已有相当的经验及把握。注：可能会给产品质量带来风险，应慎用。,验证方法的适用性选择,回顾性验证的定义：指以历史数据的统计分析为基础，旨在证实正常生产的工艺条件适用性和可靠性的验证。以积累的生产、检验和其它有关历史数据，回顾、分析工艺控制的全过程、证实其控制条件的有效性。回顾性验证应具备的条件：足够连续合格批次的生产数据，批次数一般具有20个以上样本数；有足以进行统计分析的检验结果，且检验方法已经过验证；有完整的批记录，记录中工艺条件记录明确，且有关偏差的说明；有关的工艺变量是标准的，如

14、原料标准、洁净区级别、分析方法、微生物控制等始终处于控制状态。再验证的定义：对产品已经验证的工艺、关键设备、系统或物料在生产一定周期后进行的重复验证，旨在证实已验证状态没有发生飘移而进行验证。适用于关键工艺、设备、程控设备在预定生产一定周期后；影响产品质量的主要因素，如工艺、质量控制方法、主要原辅材料、主要生产设备或生产介质方式改变时；批次量有数量级的改变；趋势分析中发现有系统偏差；政府法规要求。选择的原则 法规的符合性 设备的稳定性及可靠性 产品的质量特性 控制的准确性 质量风险 验证的成本,验证的范围及对象,公用系统验证 空气净化系统 工艺用水系统 生产工艺及其变更设备验证检验方法验证清洗

15、验证主要原辅材料变更,第二部分,如何实施公用工程与验证管理及自检 厂房及工艺布局 空气净化系统 工艺用水系统 验证,第一节,如何实施厂房及工艺布局 如何进行厂房及工艺布局自检,厂房及工艺布局实施要点,规范,厂房及工艺布局实施要点,布局-与产品/工艺相适宜合理的设计以规避产品质量风险,规范附录无菌药品生产洁净级别要求,无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂。1.无菌药品生产环境的空气洁净度级别要求：(1)最终灭菌药品：100级或10，000级监督下的局部100级：大容量注射剂(50毫升)的灌封；10，000 级：注射剂的稀配、滤过；小容量注射剂的灌封；直接接触药品的包装材料的最终处理。

16、100，000级：注射剂浓配或采用密闭系统的稀配。(2)非最终灭菌药品：100级或10，000级背景下局部100级：灌装前不需除菌滤过的药液配制；注射剂的灌 封、分装和压塞；直接接触药品的包装材料最终处理后的暴露环境。10，000级：灌装前需除菌滤过的药液配制。100，000级：轧盖，直接接触药品的包装材料最后一次精洗的最低要求。(3)其他无菌药品：10，000级：供角膜创伤或手术用滴眼剂的配制和灌装。,与生产工艺相适应的生产厂房洁净级别,规范附录生物制品生产环境的洁净级别要求,98版修订,(1)100级：灌装前不经除菌过滤的制品其配制、合并、灌封、冻干、加塞、添加稳定 剂、佐剂、灭活剂等；(

17、2)10，000级：灌装前需经除菌过滤的制品其配制、合并、精制、添加稳定剂、佐剂、灭活剂、除菌过滤、超滤等；体外免疫诊断试剂的阳性血清的分装、抗原抗体分装；(3)100，000级：原料血浆的合并、非低温提取、分装前的巴氏消毒、轧盖及制品最终 容器的精洗等；口服制剂其发酵培养密闭系统环境(暴露部分需无菌操作)；酶联免疫吸附试剂的包装、配液、分装、干燥；胶体金试剂、聚合酶链反应试剂(PCR)、纸片法试剂等体外免疫试剂；深部组织创伤用制品和大面积体表创面用制品的配制、灌装。,05修订意见稿,（1）100级：生物制品的配制、合并、添加稳定剂、佐剂、灭活剂、除菌过滤、灌封、冻干、加塞等；深部组织创伤和大

18、面积体表创面用制品的配制、灌装；（2）10，000级：生物制品的精制、超滤、注射用制品最终容器的精洗等；（3）100，000级：原料血浆的合并、提取、分装前的巴氏消毒、扎盖等；口服制剂发酵培养的密闭系统环境（暴露部分需无菌操作和保护）；体外诊断试剂的配液、分装、包装、干燥、包装。,空气级别（FDA）,注a:所有的级别是根据在动态条件下测定的结果进行计算的 b:从百级区取样通常不应有微生物检出“有色”字体为我国GMP标准,空气过虑器,厂房实施要点,设计-建材/内装修符合要求-墙、地板、天花板、壁架、地漏，送风、除尘-隔离的区域-管道-设备/设施的位置医药工业洁净厂房与市政交通主干道之间距离不宜少

19、于50m.防止污物和粉尘发生累积，以避免污染发生。清洁程序，合适的清洁方法，清洁记录-有效的清洁与消毒材料和试剂的选择及验证,厂房实施要点,负压房间的问题目的：防止系统的污染和潜在的污染-粉尘-气味/挥发性物料-气体/蒸汽-生物活性物-有毒品厂房的气密性问题-竣工验收-日常监察-维修/保养注意-负压房间-高温设备-管道连接处-电路管线-消防管路地漏材质式样地漏清澍消毒SOP/记录-5W1H-清洁剂消毒剂配制使用SOP,*1801洁净室（区）的水池、地漏是否对药品产生污染，无菌操作的100级洁净室（区）内是否设置水池及地漏。,无菌制剂车间重要关键点,设计-避免多余的进口洁净区-平滑。密封，完整的

20、表面-可以进行清洁-没有不洁净的墙壁凹陷，突出物，小厨或设备-没有推拉门-天花板-管道-不设水池和地漏（无菌区）更衣室-应有气锁-足够经过过滤的空气-进出口最好分离-洗手设施-声光报警系统更衣程序气流流向人员移动：高级别 低级别气闸缓冲间的空气过滤气闸的声光报警信号,厂房设施部分自检常见缺陷,-空气净化系统实施要点-如何进行空气净化系统自检,空气净化系统实施要点设计能力与生产区域相匹配净化级别与生产品种/剂型相适宜独立空气净化系统要求气流组织和流向回风及排风的区域或房间需要进行排风处理的区域或房间新风口，排风口的位置新风口与回风口的混合位置防止回风口倒灌的措施系统清洁消毒方法和措施,第二节,空

21、气净化系统实施要点,空气系统（HVAC）-尘粒、浮游菌、沉降菌-气流模式、换气次数或风速-温度-湿度-压差监控和记录-送回风与排风（正压与负压）,生产车间平面布局示意图（标注净化级别），空气净化系统运行SOP，空调净化系统维护保养SOP，初中效、回风口清洁SOP，洁净区洁净度标准及检测SOP，洁净区清洁消毒SOP，洁净区洁净度超标处理SOP。,*1501进入洁净室（区）的空气是否按规定净化,空气净化系统实施要点,空气净化系统实施要点,温度温度压差风速或换气次数（气流）浮游菌沉降菌尘埃粒子设计安装运行监测日常维护/检修,关于空气净化系统自检,如何证明有效？系统确认/验证 工艺验证确认（如培养基灌

22、封模拟试验）现场演示（动态）SOPs 记录 面谈/提问,空气净化系统自检方法,设计审评,现场查看,效果评估,运行维护检查,与规范的符合性与产品/工艺/剂型的符合性,是否满足设计要求、是否与文件规定相符，安装的符合性，标识流向是否清楚。,验证档案、运行记录、动态状况,清洗消毒是否有效？是否按文件规定执行？偏差处理？,空气净化系统自检检查表要点（1）,空气净化系统自检检查表要点（2）,SOPs,空气净化系统自检检查表要点（3）,验证检查表要点按HVAC验证计划检查安装确认（IQ）、运行确认（OQ）记录查压差表校准记录。查厂房验证方案、验证报告；查生产区温、湿度要求；洁净区主要厂房换气次数的设计与实

23、测结果；查验证后是否建立洁净区厂房环境监控计划，平面布置图是否显示压差表位置、气流方向。查高效过滤器检漏试验原始记录，抽查过滤器更换记录，检查日常生产环境监控测试结果，看结果超标时的处理措施。查空气净化系统的送、回风系统管道图，测试变量（尘埃粒子、沉降菌）的布点示意图，并抽查验证或调试的结果。,空气净化系统自检现场,空气净化系统自检现场,容易发生的缺陷 回风口与新风口混合 初中效之间无压差指示装置 无防止回风倒灌的措施 清洁消毒周期和频次与验证结果不符合 日常的洁净度监测周期和频次与文件不符 无维护保养计划或记录 无适宜的初中效清洁场地。,空气净化系统自检验证,1、验证纲要的起草和审批 起草人

24、个人或小组 审批人验证委员会2、纲要的内容（1）验证的范围（2）职责（3）概述 空调系统的概要介绍。系统的安装竣工时间，系统的开始运行时间，各个系统服务的区域及一些特殊要求。（4）验证的主要内容 安装确认 检查设计文件系统完全一致的符合用户要求和预前确定的标准。安装确认的目的是证明空调系统设备是按照设计和规定进行安装的。文件系统的检查 设备安装图、说明书、报告书及各种手册仪表管道图、空调系统图、空调处理单元结构示意图，分区平面图、空调参数图等。仪表校准检查：所有的工艺控制仪表都要校准，保证其准确度和精度的误差在允许的范围内（空气流量表、压差表、湿度表、温度表和压力表）如有超限仪表及时调整更换，

25、建立好仪表校正档案。操作确认 空调系统的操作确认的目的是确保系统操作是根据设计和规程进行的。几个重要的SOP，,空气净化系统自检验证,性能确认 空调系统的性能确认是为了证明在正常情况下空调系统的可靠性提供文件支持验证项目：风量、风压、风速、气流流型、过滤器（HEPA）完整性测试、温湿度、尘埃粒子、沉降菌、浮游菌测试方法几个重要的SOP：-沉降菌测试操作程序-风速及换气次数测试操作程序-尘埃粒子数测试操作程序-高效过滤器检漏测试操作程序可接受标准-取样方法 几张重要的图纸 工艺平面布置图 沉降菌测试布点示意图 尘埃粒子测试布点示意图,空气净化系统自检验证,验证报告 1、验证报告的起草和审批 起草

26、人-个人或小组 审批人-验证委员会 2、报告的内容（1）概述-验证的依据-验证的实施周期-验证的内容-总体情况（2）运行和日常检测总结（3）验证数据的总结 空气粒子计数、气流方向、压差、温度与湿度、送风量和换气次数、高效过滤器PAO检漏测试（4）结论与讨论（5）附录 气流流向图、房间压差图、温湿度控制图、送风量和房间换气次数图 空气净化系统自检常见缺陷容易发生的缺陷-缺少关键的图纸（监测示意图）-洁净区洁净度监测频次周期文件规定不明确-监测频次周期与产品质量控制不适宜-未按文件规定频次周期进行监测-对验证数据未进行汇总统计分析-空气净化的自净时间未进行验证-洁净度部分测试项目原始记录不全：如沉

27、降菌测试记录无房间编号、培养时间、培养温度、每皿菌落数、平均菌落数；尘粒数测试值未进行UCL值计算等。,第三节 工艺用水实施要点 工艺用水的自检,“规范”对水的要求第三十四条纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应能防止微生物的滋生和污染。贮罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀。管道的设计和安装应避免死角、盲管。贮罐和管道要规定清洗、灭菌周期。注射用水贮罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器。注射用水的贮存可采用 80 以上保温、65 以上保温循环或 4 以下存放。*3402 注射用水的制备、储存和分配是否有防止微生物滋生和污染的措施，储罐的通气口是否安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器，储存是否采用

28、80以上保温、65以上保温循环或4以下存放。,工艺用水的实施要点,制水能力与工艺使用量相匹配制水设备符合GMP要求-根据水源的水质状况选择预处理方式-材质符合GMP要求 贮灌、管道、阀门、泵材质：无毒、耐腐蚀（纯化水304不锈钢）无毒、耐腐蚀、不锈 钢（注射用水316不锈钢、阀门为隔膜阀）；法兰垫片宜采用聚 四氟乙烯根据水的用途选择不同的工艺用水-纯化水用途：制备注射用水（纯蒸汽）的水源；非无菌药品直接接触药品的设备、器具包 装材料的最后洗涤水；注射剂、无菌药品瓶子的粗洗；非无菌药品的配料；非无菌药品原 料药的精制。-注射用水用途：无菌产品直接接触药品的设备、器具包装材料的最后洗涤水；注射剂、

29、无 菌冲洗剂的配料；无菌原料药的精制；无菌原料药直接接触无菌原料包装材料的最后洗涤 水。贮灌、管道、焊接和连接符合GMP要求-储存：循环方式；呼吸器为不脱落纤维的疏水性过滤器。-注射用水储存：采用80以上保温、65以上保温循环或4以下存放。-无积水、肓管-采用循环管路-消毒方式可靠、可行 消毒方法/周期的选择.纯蒸汽：压力、温度、时间.臭氧：浓度、时间、（残留）.文件建立完善，运行记录符合文件规定.验证效果符合要求,纯化水系统,工艺用水的实施与自检,设计安装运行监测日常维护/检修,工艺用水系统实施的要点-水源问题,制药用水一般水源 城市管网用水 自备井水.水源附近的污染系统.水源附近是否使用有

30、害物质.有当地防疫部门的证明资料.井水的处理装置或设施.相关管理规程和记录,工艺用水系统实施的要点-现场安装,管道的设计和安装 采用循环管路。管道应倾斜设计，确保不积聚并容易排尽。应避免死角/肓管。分配系统：内壁抛光并做钝化处理；采用热熔式氩弧焊；采用循环布置。使用点的肓管段长度：加热系统不得大于6倍管径，冷却系统不得大于4倍管径 一般水的流速在2m/s以上。（23m/s）材质 纯化水贮灌及分配系统管道最好不低于304不锈钢；注射用水贮灌及分配系统管道最好不低于316不锈钢，注射用水阀门采用不锈钢隔膜阀；呼吸器：疏水性呼吸器，并可以加热消毒或夹套 采用不锈钢卫生泵。,工艺用水系统实施的要点-设

31、计,水系统设计（1）水滞留区域会形成生物膜，引起细菌繁殖从而造成微生物污染。滞留点是指无水流动的滞留区域。,应无过长的滞留点！,工艺用水系统实施的要点-设计,水系统设计（2）1、禁止使用球阀 2、阀门关闭时细菌会生长 3、水透过阀门时会被污染球阀的构造易造成污染。首先它不易清洁，除非将其拆下。其次球体和腔室容易滋生细菌，当水经过阀门时就会遭到污染。较适合的阀门包括隔膜阀（隔膜应由合适的材料制成，较理想的是特氟珑材料）和蝶阀。无滞留点的阀门现已应用于高纯水系统。,主要是指注射用水,滞留在阀内的水,工艺用水系统实施的要点-设计,水系统设计（3）卫生泵 隔膜阀 卡箍和O形圈 相对于螺蚊联接 不得使用

32、侧管水位测量装置 热交换器,不得使用侧管水位测量装置，因为它们会带来污染。这种装置会形成一个滞留点，细菌和藻类容易在滞留的水中生长。,热交换器的类型应该是双管路或双外壳的，否则管内的循环冷水或热水一经泄漏就会造成水系统的污染。如果我们选 择了单板的热交换器，就 应连续地对板体前后压差进行监测和控制，双管路或双外壳的就不需要。,工艺用水系统实施的要点-水质标准,饮用水：卫生部生活饮用水检验规范（2001）微生物限度：细菌总数100 CUF/ml 大肠群菌不得检出/ml纯化水：中国药典 2005年版 微生物限度：细菌、霉菌和酵母菌总数100 CUF/ml 电导率2m/cm注射用水：中国药典 200

33、5年版 微生物限度：细菌、霉菌和酵母菌总数10 CUF/ml 内毒素 0.25EU/ml 电导率1m/cm 设置警戒标准（报警限）设置警戒限、行动限 增加监测指标（如TOC）提高检测项目限度值警戒指标表明纯化水已偏离正常运行条件，应采取纠偏措施，使系统恢复正常的运行状态。处理程序按偏差处理规程执行。,供参考的微生物限度（CUF/ml）,热原与内毒素,任何注射进入哺乳动物体内会造成发烧的物质统称为“热原”.即使无菌水也可能是热原物质。内毒素是热原物质，来自革兰氏阴性菌的细胞壁片段。大肠杆菌被证明是产生内毒素的主要来源。内毒素对哺乳动物细胞有很高的毒性，是一种对免疫系统刺激很大的物质。如果注射到哺

34、乳动物体内，会引起发烧。检测内毒素采用脂多糖测试法，包括兔热原检测和鲎试剂检测方法。超滤、蒸馏和反渗透可以去除热原。,工艺用水自检要点,水系统循环示意图现场/演示效果文件 纯化水/注射用水系统使用SOP 纯化水/注射用水系统清洁消毒SOP 纯化水/注射用水系统质量标准 纯化水/注射用水系统验证 警戒限/行动限 工艺用水使用管理 工艺用水监控程序 偏差处理 验证文件,工艺用水系统自检要点现场,自检检查表要点：是否符合安装设计和规范？水系统循环示意图相关证明资料：材质、设计制水能力、合格证明等。验证档案现场运行是否正常？SOPs制水设备的运行记录制水现场的监测条件和记录清洗消毒方式与现场条件的适宜

35、性？清洗消毒周期效果与测试记录水质监测能否达到要求？水质的日常监测和取样统计和趋势分析超出警戒限的纠偏措施 现场检查的一个重要方面验证资料,工艺用水系统的验证检查,检查要点饮用水、纯化水、注射用水系统；饮用水应符合国家饮用水标准，企业自制饮用水系统要查系统验证报告，并看水质定期测试的结果；纯化水及注射用水循环取样示意图纯化水及注射用水系统要检查安装确认（IQ）、运行确认（OQ）、性能确认（PQ）记录，特别要检查验证周期间纯化水使用回路的微生物监控结果，贮灌呼吸过滤器的完好性验征完成后是否有系统操作规程及监控计划，应有制水工艺流程图、包括各功能段设置、使用管路（回路）、取样点位置及编号、各段水质

36、控制标准、警戒限度及纠编限度、监控频率（SOPs）；查年度总结报告（如运行超过一年），看系统运行是否稳定可靠，看偏差 原因及纠编措施，要查系统出现偏差时，是否对受影响的批作过增补试，并从结果评价偏差对产品质量的影响；工艺用水系统的微生物指标及检查统计分析。纯化水系统要查防污染措施，如何对贮灌及管路进行清洁及消毒，采用的方法、频率和实际效果。,工艺用水系统的验证检查验证大纲,1、验证纲要的起草和审批 起草人个人或小组 审批人验证委员会2、纲要的内容（1）验证的范围（2）职责（3）概述 依据生产、储存和供应纯化水的SOP，通过验证来证实生产、储存和供应纯化水的SOP的生效是符合某一标准（美国药典、

37、中国药典、某一企业）。纯水系统的构成（活性碳过滤器、阴阳离子及混合离子床、超滤器、纯化水储罐和循环系统等）循环系统、紫外杀菌器、循环水泵、使用点等（4）验证的主要内容 设计确认 检查设计文件系统完全一致的符合用户要求和预先确定的标准 安装确认 安装确认的目的是证明纯水系统设备是按照设计和规定进行安装的。文件系统的检查 设备安装图、说明书、报告书及各种手册、仪表管道图、管道系统图、管道连 接及剖面图检查。仪表校准检查：所有的工艺控制仪表都要校准，保证其准确度和精度的误差在允许的范围内（电导率和电阻率仪、有机碳分析仪、温度记录仪和控制器、紫外线强度仪、温度表和压力表）如有超限仪表及时调整更换，建立

38、好仪表校正档案。材质及制造证书检查洁净管道及管件检查 管件合格证书、管道清洗、钝化报告,工艺用水系统的验证检查验证大纲,操作确认 纯化水系统的操作确认的目的是确保系统操作是根据设计和规程进行的。重要的SOP 纯化水系统使用维护操作程序 纯化水系统清洁消毒操作程序 纯化水质量标准 纯化水监测操作程序 纯化水取样操作程序 纯化水检验操作程序 性能确认 几个重要的SOP 纯化水取样和检验规程、碳滤器的消毒规程、纯化水系统的操作规程、纯化水的生产使用管理规程、纯化水系统消毒操作规程、超滤器（反渗透膜）化学清洗操作规程水系统验证包括三个阶段：不同阶段不同的取样频率第一阶段：24周，建立SOP，每天每点取

39、样第二阶段：3周，确认SOP，同第一阶段第三阶段：1年确认水系统运程的稳定性及季节变化的影响。每周取样 在线监测：操作人员 定期监测：QC、防疫站 清洗与消毒周期 年度统计分析 警戒限、行动限 纠偏 注射用水：微生物指标、内毒素,工艺用水系统自检容易发生缺陷,无水系统循环取样示意图图示取样点与现场取样点不符合现场标识不完善-流向、名称；-过滤器的型号、更换/消毒时间现场发现有肓管、空管现场无水质监测的试验条件（试剂、仪器）现场计量器具未检定生物制品注射用水的配液使用无GMP相关规定内容现场记录与文件规定不一致-清洁消毒周期-水质监测指标、周期关于工艺用水的各文件关于监测的频次规定不一致验证文件

40、中，未对消毒周期进行验证。验证报告中，对消毒方式（温度、压力、时间、流速、循环时间等）无明示性结论无水质的年度统计趋势分析发生偏差时，无处理文件和记录。,如何对验证系统进行自检？,验证实施要点对产品进行分类（剂型）、分组（产品特性等）清理设备清单对照设备清单建立验证总计划验证项目分类 公用系统-厂房、设施-空调系统-工艺用水-气体介质 设备验证-关键生产设备（对照清单清理）相同设备有多台问题（方案可以一个，但验证记录、报告分开）工艺验证 按品种规格进行 清洁验证 相同设备用于不同特性产品生产的问题 检验方法验证,制造工艺流程与验证要点分析,验证检查的范围,检查表要点 验证的组织文件 验证总计划

41、 验证内容：是否包括空气净化系统、工艺用水系统、生产工艺及其变更、设备清洗、主要原辅材料变更。关键设备及无菌药品的验证内容是否包括灭菌设备、药液滤过及灌封（分装）系统。检查验证文件：验证方案及报告，内容是否符合要求。-是否按照验证计划进行验证-尤其无菌制剂生产过程的环境监控、灭菌设备、清洗消毒及效果、存放时限等是否符要求-验证方案：.验证的目的和实施的前提条件；.验证采用的方法或程序；.取样方法和检测方法、合格标准；.生产过程所使用的检测设备的校准；.验证原始检测记录、结果是否真实、完整；.批准项目，必要时可注明再验证的周期；.验证报告。验证结果的总结报告、验证结论等。验证文件是否具有可追溯性

42、；查验证文件是否有编号系统，保证验证的各种资料可 互相查证。验证文件应有验证文件一览表。产品验证文件是否由质量保证部门（QA）按文件要求归档。,验证总计划的制定和检查,验证总计划是一份概括企业总体原则、目的及用来确定性能合格方法的文件，是对整个验证工作的总体描述。包括：验证的组织、范围、内容、验证事项、计划时间表等。,验证总计划纲要,1引言 1.1公司简介 1.2目的 1.3范围2生产区域概述 2.1设施说明 2.2人流及物流 2.3设备及工艺说明3验证组织及其职责4支持程序5验证方法 5.1设备验证 5.2工艺验证 5.3清洁验证 5.4检验方法验证6验证项目清单7可接收标准8验证文件要求

43、8.1通用程序 8.2验证草案及报告 8.3文件编号系统 8.4文件归档系统,生产工艺验证检查,检查表要点工艺验证的基础是工艺设备及辅助系统已经完成，符合设定要求。在工艺验证中应对关键工艺参数进行监测并以正式记录形式存放在验证文件中。查三批产品（有代表性）验证的完整记录，看工艺运行是否稳定，特别是看这三批生产过程中出现的偏差及处理意见。查三批验 证产品的批档案，看是否符合GMP可追溯性的要求，是否存在某物料无标准生产的偏差。无菌产品验证应检查验证试验产品灭菌的所有文件，该批产品用水的检验结果。如系无菌操作的产品，应注意检查以下验证的内容和结果：-器具、设备（灌装器具、接受容器）灭菌程序验证的验

44、证报告-容器干热灭菌验证数据；-生产人员无菌工作服的清洁、灭菌记录；-无菌生产环境的监控数据。原料供应商作为原料的项目来看待，主药供应商变更时，应按变更管理规程进行验证或必要的试验。必要时，查进货验收记录。抽查工艺规程，看工艺变更时，有无变更的验证依据和记录。,工艺验证,工艺验证验证 新工艺 再验证：周期性和变更后无菌工艺：无菌培养基分装（“肉汤分装”）模拟实际的操作 适当的培养基 足够数量的单位包装-接受限度-调查 再验证：周期性和变更后 工艺验证包装阶段的验证验证的密封性工艺检查完整性（如适用）真空度的保持和检查注射用产品：单个检查 照明和背景 视力检查 休息 验证,工艺验证方案编制方法,

45、1、确定工艺：明确完整的工艺过程 决定证明和测试什么；决定如何证明和测试；决定要做多少证明和测试；即用哪种显著性意义的统计试验，结果的可信区间是什么；决定什么时间做证明和测试；决定接受和否定标准；决定对文件的要求水准。2、验证的持续时间：工艺的挑战需要模拟实际生产中遇到的情况。挑战需要包括的各种工作级别下的条件范围。3、工艺过程中用到的班次和设备：在无菌生产特别是无菌灌封和冻干工序中最重要。4、确定工艺设备的介质（空气、水、煤气、氮气、真空等）和介质质量。5、确定操作人员及其培训和资格的确认。,生产工艺验证检查方案大纲,验证方案大纲内容：适用范围：本方案适用的验证范围。责任：必须明确。概述：主

46、要包括验证的背景、说明等。验证的目的：必须非常清楚地阐述为什么要进行此项目验证。验证的内容（可包含以下内容）1、验证要求及标准：针对每个验证项目，制定验证要求以及可接受的限度。2、实施所需的条件 3、取样：取样的位置、取样的数量、取样频次 4、测试方法及测试数据 5、验证步骤 6、验证偏差的处理验证记录样表,工艺验证示例口服固体制剂的混合,方案起草：方案批准：,验 证 方 案工艺验证土霉素300mg片剂处方号：F0001-98批量：200kg验证文件编号：PVP98001,工艺验证示例口服固体制剂的混合,1、验证目的：确认土霉素300mg片剂生产过程和工序的工艺条件的合理性和可靠性，在规定的文

47、件范围内，能稳定地生产出符合质量标准的产品。2、责任3、概述：土霉素300mg片剂系XX制药公司生产的老产品。该产品自92年投入生产以来未进行过生产工艺验证。由于产新的生产设备的引入及工艺参数的变化，现在按照新的工艺生产同时进行生产工艺验证。该产品生产所用的设备及检验方法均已进行了验证。4、文件依据 文件名称 编号 土霉素300mg片剂的工艺规程 该片剂的各岗位SOP 批生产记录 主要设备使用SOP 主要设备清洁SOP 物料、中间产品、成品的内控质量标准 检验操作规程,工艺验证示例口服固体制剂的混合,5、验证方法及批次：按照同步验证的方法进行3批次。批量：10万片6、验证项目与内容：6.1 原

48、材料粉碎处理：通过此验证，确认工艺过程按照工艺处方F0001-98生产过程处理后的原材料符合产品生产工艺及质量标准要求并且稳定可靠。物料消耗：粉碎收率的稳定性 产品性能：药粉细度的符合性 A.样品采集：在所有需粉碎处理的原材料通过粉碎机时，分别于过程前、中、后分别取样100g，置于塑料取样瓶中并贴样品标签。B.检验方法：通过筛粉检测仪对样品进行检测。详见粉碎机标准操作方法SOP001 A001。C.可接受限度：a.符合土霉素300mg片中间产品检验控制标准SOP001B002中粒度要求，即：-。b.批与批之间物料粉碎后粒度分布无显著性差异。c.原材料通过粉碎处理工艺后，物料损失总计不得超过标准

49、量的0.5。6.2 原材料的混合：（目的）-a.样品采集：物料在*容器中按照工艺处方要求混合30分钟后，的按照图示取样点取样 30mg，-b.检验项目：c.检验方法：-d.可接受标准：单个检验结果：90-110。平均值：95-105。相对标准偏差：小于等于6.0。-。7、附件：7.1工艺处方及流程 7.2设备验证结果确认 7.3检验方法验证结果确认 7.4计量校验结果确认 7.5-,关于无菌制剂的培养基模拟灌封试验,无菌制剂 选择适宜的培养基 模拟实际的操作（甚至更差条件）机速、操作人员数量、环境条件 95置信限 最低灌装量：不低于3000支 杂菌率：0.1 再验证：周期性和变更后 验证失败的

50、调查,清洁验证的实施和自检,清洁验证清洗验证是指对设备、管道、容器具等清洗有效性的验证，目的是证明所采用的清洗方法确能避免产品及洗涤剂残留的污染。对象 制剂设备、毒性药材生产设备，（如蒸、炒、炙、煅）以及提取、浓缩、干燥、粉碎等设备、管道及容器具等。相关对象：消毒或灭菌的效果、环境监测等清洁验证的检查要点 检查表要点清洁验证的范围是否包括 工艺用水系统的清洁消毒 洁净区的清洁消毒效果 直接接触药品生产的设备/容器具 对生产过程有污染风险控制要求的-洁净服的清洁消毒效果-清洁剂消毒剂的清洁效果 对无菌制剂尤其注意生产工艺特性与质量风险控制要求,清洁验证的检查要点,如果多个产品使用某些共同设备，且