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1、慢性乙型肝炎和抗病毒治疗,上海市传染病医院巫善明,概述（一）乙肝：一个全球性的健康问题,目前HBV携带者达4.0亿，每年死亡200万25-40%的HBsAg携带者将死亡于肝硬化或肝细胞肝癌在全球4.0亿的HBV携带者中,75%的患者居住在亚洲乙型肝炎占人类死因的第10位,（二）乙肝感染的临床特点,潜伏期：临床发病期（黄疸）：急性病例死亡率：慢性化率：慢性肝病引起的过早死亡：,平均60-90天范围45-180天5岁，30%-50%0.5%-1%6岁，3-10%15%-25%,慢型乙肝感染的自然史,慢乙肝的自然病程,（四）对慢性乙肝若干再认识,1、乙肝定义标准化（NIH，2000）（1）非活动的H
2、BsAg携带者血清HBsAg及抗-Hbe阳性，HBeAg阴性血清HBV DNA105拷贝/mL血清ALT持续正常超过6个月肝脏持续存在HBV感染，但组织学检查无明显的坏死炎症病变发生，（非必须）HAI分级3,(2)慢性乙肝血清HBsAg阳性血清HBV DNA105拷贝/ml（不用PCR法表示阳性/阴性）或肝脏中含HBcAg血清ALT持续或间断升高6个月肝脏组织学检查证实为慢性肝炎，HAI 分级4（并非每次都需要），病程多样化，病程进展与HBV持续高复制相关,2、乙肝抗病毒治疗的反应标准化（NIH，2000）生化学反应=ALT正常病毒学反应=HBV DNA2分，且HAI低于7分）完全反应=生化学
3、+病毒学+HBsAg转阴,3、肝脏与血清中的HBV DNA定量,与各种血清学检查结果相应的肝脏HBV DNA含量,4、如何对待未患肝炎的慢性乙肝病毒感染者（“健康携带者”）,HBeAg阳性-可发展为肝炎ALT正常水平3倍（6个月以上）若ALT正常，每6个月复查一次在12个月检查一次血清学指标HBeAg阴性（检测不到HBV DNA）-稳定每12个月查肝功能一次若ALT升高，重复查HBV DNA（不用PCR法）若超过40岁，考虑作肝细胞肝癌筛查,5、慢性乙肝评估,（1）对活动性HBV感染的评估HBsAg与HBeAg若HBeAg阴性，但ALT升高，定量检测HBVDNA（2）对肝炎的评估评估临床特征与
4、ALT水平6个月以上，检测胆红素，白蛋白，凝血酶原时间，血小板肝脏影像学评估肝脏活检,6、慢性乙肝患者肝硬化的临床与影像学证据,临床：失代偿（腹水、肌萎缩、脑病、黄疸、瘀斑）；脾肿大实验室：白蛋白降低，球蛋白升高，胆红素升高，凝血酶原时间延长，血小板降低，AST/ALT比值低下，纤维化指标低下影像学：CT/MRI-边缘不光滑，有结节，脾肿大，静脉曲张，腹水；超声检查的可靠性稍差内镜检查：静脉曲张，门脉高压性胃病,7、慢性乙肝患者在治疗前是否要做肝脏活检,目的（1）明确慢性乙肝引起的肝病-排除其它因素，特别是酒精与非酒精性脂肪肝所致的肝病（2）诊断慢性肝炎肝硬化/3期-预后；监测肝细胞肝癌，静脉
5、曲张每次都需要？当临床或影像学已证实肝硬化时则不需要若病人年龄25岁？需要作肝脏活检,8、对慢性乙肝病情和预后的预测,（1）病程预测肝活检提示桥样坏死HBeAg持续阳性HBeAg血清转换后HBV DNA持续阳性及ALT水平升高（HBeAg阴性的前C区突变慢性乙肝患者）,（2）对乙型肝炎严重程度的评估轻度 仅ALT和/或AST升高较严重 ALT和/AST与胆红素升高严重，将发生肝衰竭 白蛋白降低 凝血酶原时间延长,（3）预后改善的预测HBeAg转阴伴病毒复制水平降低生存率改善HBV DNA持续阳性提示前C区突变以及病情持续状态ALT正常化提示生存时间可得到延长病期越短预示生存时间越得到延长对肝脏
6、损害的组织学评估程度也是生存期的预测因子,9、慢性乙肝面临的挑战,（1）HBV感染仍在全球高度流行，是引起肝病与肝癌的首要原因（2）如何最有效地应用新的治疗方法（3）普遍接种乙肝疫苗仍是目前及将来的目标,持续抑制HBV-DNA，降低肝脏并发症的发生提高对病毒的永久抑制率具有更强的抗病毒作用从而清除cccHBV DNA兼有抗病毒与免疫调节作用预后耐药：抗病毒药物联合用药治疗已存在的耐药株,10、乙肝疫苗普遍接种计划,（1）策略给所有18月龄以下的儿童接种疫苗-给所有国家1998年已有80个国家达到了该目标（2）经验其他供儿童用的疫苗不会干扰乙肝疫苗的效果保护时间超过10年，不需要进行加强接种对孕
7、妇进行HBV标志筛查，保证HBsAg阳性母亲生育的孩子在出生后即刻接受疫苗接种,抗乙肝病毒治疗,全球公认：干扰素拉米夫丁亚洲胸腺素,抗乙肝治疗六大难点,药物进入肝细胞内浓度不够HBV高变异性HBV泛嗜性HBV免疫耐受性HBV整合cccDNA难以清除,慢性乙肝治疗目标,持续抑制HBV的复制改善肝炎：实现ALT正常，HBeAg血清转换阻止/逆转肝纤维化改善长期预后阻止进展性肝脏损害的发生，阻止向肝硬化发展降低肝硬化患者的失代偿发生率预防HBV相关的肝细胞癌的发生延长生命,乙肝治疗药物进展,70年代-保肝药：降低ALT，退黄80年代-干扰素：20-30%血清转换90年代后期-拉米夫定：1年治疗血清转
8、换率=IFN大多数病人肝组织学改善大多数病人ALT复常延长治疗50%病人可达血清转换问题：选择性压力使YMDD变异出现2001年-拉米夫定联合用药方案（阿地弗韦？）,干扰素的种类,、干扰素口含干扰素（肝灵素）组合干扰素（干复津）长效干扰素,总体评价,疗效肯定，长期缓解率30-40%剂量与疗程：国内300500万u，国外5001000万u，隔日肌注，6个月一疗程。复发在治疗仍有效，疗程延长达1年。联合治疗，能提高疗效。对不良副作用应有足够认识,影响疗效因素女优于男，成人优于婴幼儿CAH优于CPH，HBV携带者差急性发病，病程短者较好治前ALT活力高者病毒水平低者，HBV DNA200pg/ml治
9、程中出现ALT一过性升高者,影响疗效因素疗程长（612个月），剂量（5001000万u）无重叠感染治程中不产生干扰素抗体无HIV感染，无免疫抑制治疗无前C区基因变异血清及肝组织铁和铁蛋白含量低,干扰素严重副作用（意大利）致死性：肝衰竭、多脏器功能衰竭（0.04%）危及生命：自杀，血小板2.5，粒细胞500肝外损害：甲状腺炎，甲减，甲亢，糖尿病，类风关，精神异常，癫痫，心血管病（心绞痛，心肌梗塞，心律失常），皮肤病（扁平苔癣、牛皮癣、白斑症），外周神经炎等,干扰素特殊副作用（日本）精神异常：抑郁、狂躁、分裂、痴呆（1.28%）甲状腺异常：亢进、低下、炎症（0.85%）眼病：眼底出血、眼底（0.3
10、4%）糖尿病（0.26%）自身免疫性疾病（类风关）（0.25%）神经症状（0.2%）,干扰素特殊副作用（日本）间质性肺炎（0.18%）皮疹（0.15%）心血管病：心律紊乱、休克（0.12%）感染：肺炎、疱疹、膀胱炎（0.07%）肾病（0.075）其它（0.02%）,干扰素治疗前注意事项详询病史：精神病、自身免疫病、糖尿病慎用反复细菌感染史：尿道炎、鼻窦炎、支气管炎慎用重要脏器病变：心、肾、严重骨髓抑制慎用严重肝病：重肝、肝硬化失代偿、明显高黄疸禁用常规检查：自身抗体、糖耐量、甲状腺功能、心肺功能、眼底、C反应蛋白、EKG、血小板、白细胞等。,长效干扰素（1）长效干扰素（Long-acting
11、interferon）系IFN和聚乙二醇（PEG）结合而成。1美国已获FDA批准上市，称Peg-Intron，IFN-2b，（IFN与12Kda的聚乙二醇结合：（2）罗氏公司为IFN-2a与40Kda的聚乙二醇结合，称Pegasys，尚未上市,长效干扰素（2）长效IFN在体内清除半衰期长，每周只需给药1次，皮下注射，疗程为一年，主要用于慢性丙肝治疗。与Intron A比较，1.01.5mcq/kg Peg-Intron治疗持续应答率达24%，Intron A仅12%；对各型HCV基因型疗效及安全性均优于Intron A。副作用相似，所有患者出现一种或以上副反应，如发热、疲乏、头痛，50%注射部
12、位刺激症状或炎症，47%出现精神忧郁症状，大多数停药后缓解。,传统的治疗方法-干扰素,过去-干扰素是唯一被批准用于治疗慢性乙型肝炎的药物适合治疗的病人成年后感染HBV女性治疗前HBV DNA水平较低未发生肝硬化,传统的治疗方法-干扰素,-干扰素耐受性较差严重副反应发生率高失代偿期肝病患者应用干扰素有危险免疫受损的患者不宜使用亚洲患者的反应差-干扰素较难被接受注射给药：皮下或肌肉注射3MUTiw，4-6月,拉米夫定治疗慢性乙肝的临床经验,1992年12月开始临床试验到2001年底估计将有超过200，000的病人接受过拉米夫定的治疗拉米夫定的2个主要特点得到了证实：是HBV复制的强大抑制剂安全,拉
13、米夫定疗效：第一类病人,慢性乙肝伴活动性病毒复制（HBeAg,HBV DNA+)以及肝病HBeAg-阴性（前C区与核心区突变）慢性乙肝慢性乙肝伴代偿性慢性肝炎（考虑肝移植）,拉米夫定疗效：第二类病人,初始及干扰素治疗失败患者种族与感染途径不是重要影响因素肝移植后预后再感染（与乙肝免疫球蛋白联用）在特殊群体中（包括HIV/AIDs及其它免疫抑制病人，肝外疾病患者）的应用,拉米夫定治疗使ALT正常化,治疗前影响HBeAg血清转换的因素,是血清ALT，HBV DNA否年龄，性别，种族，曾用过干扰素，纤维化严重程度，肝硬化,ALT升高患者治疗4年内发生HBeAg血清转换的比例,拉米夫定在代偿性慢性乙肝
14、中的应用HBeAg血清转换,血清转换率与治疗前的ALT水平相关血清转换能持久保持与种族、年龄等因素无关IFN 治疗失败不影响拉米夫定疗效；再次拉米夫定治疗获得反应血清转换与ALT反跳无关-（肝硬化患者出现ALT反跳后仍然安全）血清转换率随疗程延长而增加-治疗前ALT升高的患者治疗5年血清转换率达78%,拉米夫定治疗前后的肝脏HBV DNA 水平（100 mg/d，疗程1年）,拉米夫定治疗前后的肝脏HBV DNA 水平（100 mg/d，疗程1年）,拉米夫定治疗前后的肝脏HBV DNA 水平（100 mg/d，疗程1年）,4年治疗后的HBeAg血清转换率与基线ALT水平的关系，伴或不伴YMDD变
15、异,HBeAg血清转换的意义,通常（80%）可获得对HBV DAN的持久性抑制（血清中检测不到HBV DNA）有可能实现HBsAg转阴（干扰素治疗可达10-30%，拉米夫定治疗可达21%）ALT正常；肝脏炎症坏死病变减轻改善肝功能；降低发生肝衰竭与移植的风险对肝细胞肝癌发生危险的降低作用尚不明确；降低50%,停止治疗后的疗效持久性,治疗中HBV DNA阳性的临床意义,检查顺应性拉米夫定耐药（在治疗前6个月内很少出现），存在免疫抑制的患者除外第一年24%，第二年42%，第三年53%，第四年67%增加剂量不增进疗效继续用拉米夫定治疗以抑制野生型HBV有条件可考虑加用其它药物,拉米夫定治疗期间ALT
16、升高的可能原因,肝炎相关性HBeAg血清转换（常无/很少)疾病波动治疗相关性对治疗不顺应出现HBV YMDD变异性伴发病酗酒HAV，HCV，HDV感染NASH（体重上升）HCC其他药物性肝损,拉米夫定的疗效,HBeAg阳性的HBV感染分别2次（间隔3-6个月）出现HBeAg血清转换（HBV DNA测不出）可停药否则无定期继续治疗出现病情发作时无定期继续治疗HBeAg阴性的HBV感染？无确定疗程继续治疗,HBeAg阴性慢性乙肝的治疗,干扰素：治疗6个月后的疗效维持短暂；2年治疗的效果更好？拉米夫定对野生株感染的患者，与一年疗效相同（12个月后维持19%的有效率）拉米夫定长期疗效正在研究中；在2年
17、时的YMDD变异发生率高，失去降低ALT作用？采用更敏感的HBV DNA进行监测有何意义,HBeAg阴性慢性乙肝拉米夫定治疗后的ALT与HBV DNA改变,拉米夫定改善肝组织学期临床试验中Knodell HAI改变2分的患者比例,拉米夫定减缓向肝硬化的进展1年治疗结果-临床研究,拉米夫定减缓纤维化的进展治疗前后的双盲肝脏活检,拉米夫定改善肝组织学伴或不伴HBeAg转阴（Lai et al.),在治疗24个月时的桥样纤维化变化,拉米夫定治疗24个月后的肝硬化程度改变,2年组织学结果,64%的患者出现肝硬化消退仅4%的病人进展至肝硬化51%出现桥样纤维化的消退未出现YMDD变异的患者可获得最佳的组
18、织学反应，而出现YMDD变异的患者也获得组织学的反应,YMDD变异,HBV基因自发变异，导致HBVDNA多聚酶的YMDD基因序列发生改变，使该酶仍保持其功能但不再受拉米夫定的抑制并非均由拉米夫定导致拉米夫定所施加的选择性压力使YMDD变异株代替野生型HBV，后者持续被拉米夫定所抑制,YMDD变异株特性的临床前期和临床证据,YMDD变异株的聚合酶对其核苷酸底物聚合力降低在细胞培养中，YMDD变异株的复制水平低于野生株对YMDD变异的病人终止拉米夫定的治疗，则野生株回重新复制,HBV多聚酶的突变,在未经拉米夫定治疗的无症状HBV携带者中的YMDD变异,5例抗-Hbe（+）病人合并有不同型别的HBV
19、感染3例患者感染了YMDD+YIDD病毒株2例患者感染了YMDD+YVDD+YIDD病毒株临床特点：先前未经抗病毒治疗（IFN-，拉米夫定或其他药物）ALT与AST始终正常用bDNA（Chiron）法检测不到血清HBVDNA,YMDD变异HBV的发生率及临床意义,在治疗的前2436周内，PCR方法极少检测到（检测敏感度=500拷贝/mL）变异株，免疫抑制病人除外拉米夫定治疗后HBeAg阳性患者YMDD变异的概率为：1年=24%（Laietal.,2001）2年=38%（Liawetal.,2000）3年=49%（Leungetal.,1999）4年=66%（Changetal.,2000）与抗
20、生素不同，出现YMDD变异株不等同于临床耐药增加剂量无效继续拉米夫定治疗以抑制野生型HBV,发生YMDD变异的病人在治疗后的HBV DNA水平,HBV受抑制程度与YMDD发生率或HBe血清转换率有关吗？,出现YMDD变异株是否会导致血清ALT升高,HBV重新出现（野生型或YMDD变异株）可导致血清ALT升高，但一般为一过性或无症状伴肝脏失代偿的血清ALT升高罕见,YMDD变异对ALT的影响,有和无ALT反跳的患者在出现HBVYMDD变异株后的比较,YMDD变异的患者也能发生HBeAg血清转换,拉米夫定治疗4年的HBV YMDD变异株的患者,有YMDD变异的乙肝患者病情恶化后继续服用拉米夫定后H
21、BeAg血清转换的情况,在YMDD变异的乙肝病人中继续拉米夫定治疗的益处,仍可出现HBeAg血清转换对野生型病毒持续抑制在绝大多数患者中可获得血清ALT和HBV DNA的改善可获得组织学改善不良反应无显著上升,安慰剂，拉米夫定，-干扰素发生不良反应病人的%,每年发生严重不良事件的病人,拉米夫定的安全性与安慰剂相似,严重不良事件（SAE）定义,符合以下标准的任何事件致死的或危及生命的致残需要住院或住院时间延长新生儿出现先天异常研究者认为会危及患者的任何事件,肝病相关性（LDR）严重不良的定义,LDR严重不良事件-与慢性肝炎相关的事件，如，ALT升高至500IU/L或2x基线值，失代偿或肝细胞癌：
22、排除所有非-HBV相关性事件（如合并HAV、HCV感染，其它药物）失代偿-胆红素2xULN，白蛋白降低，PT延长，黄疸，腹水，静脉曲张出血YMDD变异-在事件发生前一年内和/或3个月内出现血清转换-HBeAg阴性和抗-Hbe阳性，在SAE缓解的3个月内无肝细胞肝癌病例,每年发生的严重不良事件,YMDD变异和肝脏疾病相关的不良事件,肝病相关性事件和病毒类型,发生肝脏疾病相关的不良事件（LDRSAE）病人的血清转换,18名发生肝脏疾病相关的严重不良事件的YMDD变异病人中，4例（22%）与HBeAg血清转换相关13名发生LDRSAE的野生型病毒感染病人中，3例（23%）与HBeAg血清转换相关,拉
23、米夫定治疗乙型肝炎患者的临床安全性（停药后）,拉米夫定组和安慰剂组的安全性相似拉米夫定组发生ALT升高（3基础值）略多于安慰剂组，分别为19%（41/215），8%（6/66）。治疗后ALT升高一般无症状，可自行恢复仅1%（1/82）安慰剂组及1%（3/231）拉米夫定组病人在治疗后ALT升高（2基础值）伴有胆红素升高（2ULN及2基础值）,结论：拉米夫定治疗1年,安慰剂组病人治疗1年肝脏疾病相关的严重不良事件发生率约为拉米夫定组的2倍（分别为2.0%和0.7%）7起肝脏疾病相关的严重不良事件中仅1起发生在拉米夫定治疗1年YMDD变异的病人中，这个病人未显示肝脏失代偿的证据，且实现了HBeAg
24、血清转换,结论：拉米夫定治疗4年,发生严重不良事件的比例未随拉米夫定治疗时间的延长而升高，YMDD变异病人肝脏疾病相关严重不良事件的发生率也未随治疗时间的延长而上升拉米夫定治疗4年发生YMDD变异的病人中仅0.7%显示肝脏失代偿的证据拉米夫定治疗4年，肝脏疾病相关严重不良事件在野生型病毒感染和YMDD变异株感染的病人中发生率相近,拉米夫定治疗4年的ALT2xULN，HBeAg阳性的亚裔慢性乙肝患者,拉米夫定临床失效患者如何治疗当患者发生YMDD变异并出现临床失效，即经拉米夫定治疗1年以上，血清ALT回升至治疗前水平，持续不降，和/或肝组织学恶化，此时可加用其他治疗或停用拉米夫定（不包括失代偿病
25、人）。对这些少数有YMDD变异和临床失效的患者，可加用阿地弗韦，IFN（？）,YMDD变异与临床失效患者的治疗选择对110位欧洲医生的调查，维也纳，2001年3月,总结：拉米夫定耐药的慢性乙肝HBV DNA与ALT水平通常低于治疗前水平；ALT水平常保持稳定患者可以实现HBeAg血清转换在较严重的病例中，如在血清白蛋白降低患者中的应用（Hui et al.，1999）反跳（有时较严重）可在出现YMDD变异株后出现，但失代偿伴有或没有HBeAg血清转换并不比野生株HBV感染的患者多见。,拉米夫定在代偿性慢性乙肝中的应用组织学1年治疗改善了坏死炎症活动，阻止了纤维化的进展经过1-2年治疗，可最终停
26、止向3级纤维化（桥样纤维化）或肝硬化的进展40-70%的病例可获得肝硬化和桥样纤维化的改善无论是否发生HBeAg血清转换的患者均可获得组织学改善,拉米夫定在代偿性慢性乙肝中的应用安全性，耐药性（YMDD变异）总体而言，安全性非常好YMDD变异发生率与HBeAg血清转换率相近HBV DNA极少回复到治疗前的水平，ALT保持稳定组织学改善不受YMDD变异的影响拉米夫定治疗中出现肝脏相关性SAEs少见，在野生型与YMDD变异株感染患者发生情况相似不同HBV类型感染患者中出现反跳与失代偿的概率并无显著差异,抗病毒药物对野生型及拉米夫定耐药HBV的活性,苦参碱注射液（1987）治疗慢性乙肝,HBeAg转
27、阴率（%）SB复常率（%）苦参碱组 51 90茵栀黄组 28 56,苦参素注射液（1994年）治疗慢性乙肝,HBeAg转阴率 42.2%HBV DNA转阴率 42.4%ALT复常率 83.5%,苦参素注射液（1999）全国多中心结果,3个月疗程结束时 随访（年）HBeAg转阴（%）HBV DNA转阴（%）HBeAg转阴（%）HBV DNA转阴（%）苦参素组36.5 42.3 40.9 27.2干扰素组38.9 40.7 43.4 43.4,苦参碱及苦参素作用机理,抗病毒：HBV、HCV、心肌炎病毒减少肝细胞凋亡、坏死、保护肝细胞抗肝纤维化调节免疫升高白细胞,磷甲酸钠（Foscarnet，PFA
28、，可耐）,1987.治疗暴肝，6/8存活1989.瑞典正式上市1989.治疗慢性乙肝，使HBVDNA下降 HBeAg血清转换1991.美国FDA批准治疗AIDS1996.空军总医院治疗慢性乙肝，HBVDNA 转阴率76.9%1998.国产PFA获准生产，商品名可耐,磷甲酸钠抗病毒机理及疾病,非核苷类抗病毒药，不被细胞或病毒激活，直接结合于DNA和RNA聚合酶焦磷酸结合位点，抑制酶活性。抑制HSV型和型，水痘带状病毒、CMA、HBV、EBV、HIV等。,国内13所医院378例慢性乙肝PEA治疗资料,可耐，4.8克/日，4周为一疗程。HBsAg转阴率2.38%，HBeAg33.22%，HBV DN
29、A43.97%。SB和ALT复常和下降率89.15%和83.25%。随访1年，37.5%复发特点：黄疸时也能使用，143例黄疸患者均完成疗程。,其他核苷类抗病毒药物,阿地福韦（Adefovir,ADV）Entecavir（环氧羟碳脱氧鸟苷）Emtricilabine（二脱氧氟硫代胞嘧啶，CFTC）Clevudine（氟甲阿糖尿嘧啶，LFMAU）L-D4FC（-L-2-脱氧胞嘧啶核苷）,核苷酸药物共同特点,均为核苷类衍生物体内外均有抑制HBV、HCV、HIV作用进入细胞内成为三磷酸化合物，抑制DNA合成长期应用病毒可出现变异和耐受性需长期服用，否则效果短暂与不同作用靶点药物联用，提高疗效，减少耐药,慢性乙肝联合治疗原则,最大程度抑制病毒复制，减少基因突变机会提高人体特异性抗病毒特异性免疫加强肝脏各种细胞包括实质细胞抗病毒能力，彻底清除残存病毒，防止复发，达到根本治愈目的。,
