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1、131I治疗分化型甲状腺癌中国医科大学附属第一医院 核医学科 李亚明,近年来，甲状腺癌发病率在我国呈明显上升趋势，其发病率已是10年前的3倍多 健康报，2007,10,30 甲状腺癌发病率已跃居全国恶性肿瘤发病率的第十位（6.56/十万）（女性的第八位）全国肿瘤登记中心2012年肿瘤登记年报,據北京市腫瘤研究所統計，2010年，北京市共報告甲狀腺癌新發病例1099例，佔惡性腫瘤的2.9%，發病率為8.78/10萬，比2001年的2.70/10萬，增長225.2%。其中，男女患者性別比為3：10。2010年，女性甲狀腺癌發病率已升至13.63/10萬。2011年度北京居民健康白皮书：甲状腺癌的发
2、病率在北京地区已上升至第4为。,甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南中华医学会内分泌学分会中华医学会外科学分会内分泌学组中国抗癌协会头颈肿瘤专业委员会中华医学会核医学分会,甲状腺结节很常见。一般人群中通过触诊的检出率为3%-7%，借助高分辨率超声的检出率可高达20%-76%。5%-15%的甲状腺结节为恶性。,外科手术治疗、术后131I治疗与TSH抑制治疗是国内外公认的治疗分化型甲状腺癌（90%以上）主要的有效方法。,131I（碘-131）,碘-127，125，123，,甲状腺滤泡上皮细胞膜上存在一种叫钠碘协同转运体（sodium/iodide symporter，NIS）的跨膜糖蛋白，同属钠/葡
3、萄糖协同转运体家族，它具有主动转运碘离子的功能服用碘后，经存在于甲状腺滤泡上皮细胞基底膜上的NIS转运,-+,-+,治疗,PET,显像探测,-(有效射程13mm)碘-131治疗Graves病、Plummer甲亢和分化型甲状腺癌Sr-89治疗骨转移癌Sr-90敷贴和P-32治疗皮肤病（血管瘤、瘢痕疙瘩、寻常疣、跖疣、足底胼胝、慢性湿疹、神经性皮炎、酒渣鼻等）,131I治疗分化型甲状腺癌（DTC）在国际上已有60年余历史在我国开展此项工作也已50余年。目前在我国基本上各省、直辖市、自治区均已开展此项治疗工作,DTC术后131I治疗的含义131I治疗是DTC术后治疗的主要手段之一。131I治疗包含：
4、一是采用131I清除DTC术后残留的甲状腺组织（131I ablation for thyroid remnant），简称131I清甲；二是采用131I清除手术不能切除的DTC转移灶，简称131I清灶。由于分化型甲状腺癌细胞具有摄碘功能，因此，病灶可以聚集131I，通过射线的辐射生物效应，发挥治疗作用。临床实践证明，大多数乳头状癌和滤泡状癌对131I均敏感，临床疗效确切,一、131I治疗清除DTC术后残留甲状腺组织（清甲）,手术单叶和峡部切除 近全切,1.131I清甲治疗的适应证DTC术后131I清甲的意义包括：利于通过血清Tg和131I全身显像（whole body scan,WBS）监测疾
5、病进展。是131I清灶治疗的基础。清甲后的WBS、单光子发射计算机断层成像（SPECT）/CT融合显像59等有助于对DTC进行再分期。可能治疗潜在的DTC病灶。目前对术后131I清甲治疗的适应证尚存争议，主要问题集中于低危患者是否从中获益。总体来说，除所有癌灶均 1cm且无腺外浸润、无淋巴结和远处转移的DTC外，均可考虑131I清甲治疗。,分化型甲状腺癌（DTC）的复发危险度分层低危组符合以下全部条件者-无局部或远处转移-所有肉眼可见的肿瘤均被彻底清除-肿瘤没有侵犯周围组织-肿瘤不是侵袭型的组织学亚型，并且没有血管侵犯-如果该患者清甲后行全身碘显像，甲状腺床以外没有发现碘摄取,分化型甲状腺癌（
6、DTC）的复发危险度分层中危组符合以下任一条件者-初次手术后病理检查可在镜下发现肿瘤有甲状腺周围软组织侵犯-有颈淋巴结转移或清甲后行全身131I显像发现有异常放射性摄取肿瘤为侵袭型的组织学类型，或有血管侵犯高危组符合以下任一条件者-肉眼下可见肿瘤侵犯周围组织或器官-肿瘤未能完整切除，术中有残留-伴有远处转移-全甲状腺切除后，血清Tg水平仍较高-有甲状腺癌家族史,建议DTC的全/近全甲状腺切除术适应证包括：童年期有头颈部放射线照射史或放射性尘埃接触史；原发灶最大直径4cm；多癌灶，尤其是双侧癌灶；不良的病理亚型，如：PTC的高细胞型、柱状细胞型、弥漫硬化型、实体亚型，FTC的广泛浸润型，低分化型
7、甲状腺癌；已有远处转移，需行术后131I治疗；伴有双侧颈部淋巴结转移；伴有腺外侵犯（如气管、食管、颈动脉或纵隔侵犯等）。全/近全甲状腺切除术的相对适应证是：肿瘤最大直径介于1-4cm之间，伴有甲状腺癌高危因素或合并对侧甲状腺结节。,2.禁忌证妊娠期、哺乳期、计划短期（6个月）内妊娠者和无法依从辐射防护指导者，禁忌进行131I清甲治疗。,3.患者准备：停服甲状腺片或L-T4 2 3周（在甲状腺切除后不服用甲状腺激素，术后4 6周直接行131I去除残留甲状腺组织）。推荐给予低碘饮食（饮食碘 50g/d）1 2周。治疗等待期内须避免应用含碘造影剂和药物（如胺碘酮等）。如清甲治疗前曾使用含碘造影剂或摄
8、入含大剂量碘的食物或药物，治疗宜暂缓。有条件可监测尿碘含量。实施清甲治疗前，育龄妇女需进行妊娠测试。此外，还应向患者介绍治疗目的、实施过程、治疗后可能出现的副作用等，并进行辐射安全防护指导。,4.治疗：目前首次清甲治疗多采用固定剂量，即3.7GBq(100mCi)的131I。在部分患者中（尤其是低、中危患者），较低剂量（如30-75mCi）也能有效完成清甲治疗，但单次治疗成功率可能偏低。残留甲状腺组织多、合并肾功能异常者，首次清甲治疗剂量要酌减。儿童DTC患者需根据体重或体表面积来调整清甲治疗剂量。下述情况可直接应用3.7-7.4GBq(100-200mCi)131I：残留较多手术不能切除的D
9、TC病灶；伴发颈部淋巴结或远处转移，但无法手术或患者拒绝手术；不明原因的血清Tg水平明显升高。此时，清甲治疗同时兼顾清灶目的。,通常清甲治疗后24-72h开始（或继续）口服甲状腺激素，常规用药为L-T4。清甲前残留较多甲状腺组织者，因清甲所用的131I破坏甲状腺组织使甲状腺激素不同程度释放入血，故L-T4治疗的起始时间可适当推迟，补充L-T4的剂量也宜逐步增加。,再次131I清甲治疗的指证清甲治疗4-6个月以后，可进行清甲是否完全的评估。如TSH刺激后的Dx-WBS图像中无甲状腺组织显影，甲状腺吸131I率1%，提示131I清甲完全。血清Tg检测和甲状腺超声检查也可协助判别清甲是否完全。再次清
10、甲的131I剂量确定原则与首次治疗相同。但也有研究者认为：若此类患者首次清甲后Rx-WBS未见甲状腺外异常131I摄取，动态监测血清Tg持续1ng/mL，并且颈部超声无明显异常，则无需进行再次清甲。,二、131I治疗DTC转移灶（清灶）,无论是否存在远处转移,手术是DTC的首要治疗原则。,50-80%甲状腺乳头状癌对侧可检出微转移灶,有20-50%的PTC颈部淋巴结受累,I-131 ablation:Total Recurrence Rate Vs Different Modalities of Treatment Mazzaferri 86:1447,131I清灶治疗适用于无法手术切除、但具
11、备摄碘功能的DTC转移灶。治疗目的为清除病灶或部分缓解病情。疗效与转移灶摄取131I的程度和131I在病灶中的滞留时间直接相关，还与年龄、灶大小和部位，病灶对131I的辐射敏感性等因素的影响。年轻患者获得治愈的可能性较大，软组织和肺部的微小转移灶易被清除；已形成实质性肿块的转移灶或合并骨质破坏的骨转移，即使病灶明显摄取131I，清灶治疗的效果也往往欠佳。高龄、伴随其他严重疾病或无法耐受治疗前甲减者，不宜采用。位于关键部位的转移灶（如颅内或脊髓旁、气道内、性腺旁转移等），如果无法手术，即使病灶显著摄取131I，也不适合131I清灶治疗，而应采用其他方法处理。,131I清灶治疗的实施和随访首次13
12、1I清灶治疗应在131I清甲至少3个月后进行。对单次清灶治疗的131I剂量尚有争议。经验剂量为3.7-7.4GBq（100-200mCi）。治疗剂量还有另外两种确定方法：根据血液和全身的辐射耐受上限计算剂量，根据肿瘤病灶所需的辐射量计算剂量83。无前瞻性研究说明上述三种方法中，哪一种为最佳。围清灶治疗期的处理基本与清甲治疗相同。131I清灶治疗后2-10天进行Rx-WBS，预估治疗效果和后续清灶治疗的必要性。清灶治疗6个月后，可进行疗效评估。如治疗有效（血清Tg持续下降，影像学检查显示转移灶缩小、减少），可重复清灶治疗，两次清灶治疗间宜相隔4-8个月。若清灶治疗后血清Tg仍持续升高，或影像学检
13、查显示转移灶增大、增多，或18F-FDG PET发现新增的高代谢病灶，则提示治疗无明显效果，应考虑终止131I治疗。,重复131I治疗的最大剂量和安全性迄今为止，尚无法通过前瞻性临床研究确定131I治疗剂量的上限（包括单次剂量和累积剂量）。但回顾性统计分析提示，随131I治疗次数增多和131I累积剂量加大，辐射副作用的风险也会增高。较常见的副作用包括慢性唾液腺损伤、龋齿、鼻泪管阻塞或胃肠道反应等85,86。131I治疗罕见引起骨髓抑制、肾功能异常，可通过治疗前后监测血常规和肾功能及时发现。131I治疗与继发性肿瘤的关系无一致结论。没有足够证据表明131I治疗影响生殖系统，但建议女性在131I治
14、疗后6-12个月内避免妊娠。,手术后行131I治疗的DTC患者，如何评估肿瘤是否临床治愈手术后行131I治疗的DTC患者，如满足下列标准，可被认定为“肿瘤临床治愈”：没有肿瘤存在的临床证据。没有肿瘤存在的影像学证据。清甲治疗后的Rx-WBS没有发现甲状腺床和床外组织摄取131I。TSH抑制状态下和TSH刺激后，在无TgAb干扰时，测不到血清Tg（一般为Tg1ng/mL）。,三、DTC术后TSH抑制治疗,TSH抑制水平与DTC的复发、转移和癌症相关死亡的关系密切，特别对高危DTC者，这种关联性更加明确。TSH2 mU/L时癌症相关死亡和复发增加。高危DTC患者术后TSH抑制至0.1 mU/L时，
15、肿瘤复发、转移显著降低。低危DTC患者术后TSH抑制于0.1-0.5mU/L即可使总体预后显著改善，而将TSH进一步抑制到0.1mU/L时，并无额外收益。某些低分化DTC的生长、增殖并非依赖于TSH的作用，对此类患者，即便将TSH 抑制到很低的水平，仍难以减缓病情进展。,侵袭性DTC经过手术和131I治疗后，外照射治疗降低复发率的作用尚不明确，不建议常规使用。下述情况下，可考虑外照射治疗：以局部姑息治疗为目的；有肉眼可见的残留肿瘤，无法手术或131I治疗；疼痛性骨转移；位于关键部位、无法手术或131I治疗（如脊椎转移、中枢神经系统转移、某些纵隔或隆突下淋巴结转移、骨盆转移等）。DTC对化学治疗
16、药物不敏感。化学治疗仅作为姑息治疗或其他手段无效后的尝试治疗。多柔比星（Doxorubicin，阿霉素）是唯一经美国FDA批准用于转移性甲状腺癌的药物，其对肺转移的疗效优于骨转移或淋巴结转移。,尽管大多数DTC患者预后良好、死亡率较低，但是约30%的DTC患者会出现复发或转移，其中2/3发生于手术后的10年内，有术后复发并有远处转移者预后较差105。对DTC患者进行长期随访的目的在于：对临床治愈者进行监控，以便早期发现复发肿瘤和转移；对DTC复发或带瘤生存者，动态观察病情的进展和治疗效果，调整治疗方案；监控TSH抑制治疗的效果；对DTC患者的某些伴发疾病（如心脏疾病、其他恶性肿瘤等）病情进行动
17、态观察。,对已清除全部甲状腺的DTC患者，提示无病生存的Tg切点值普遍认为，DTC患者经手术和131I清甲治疗后，TSH抑制状态下提示无病生存的Tg切点值为1ng/mL。但是，对预测DTC肿瘤残留或复发的TSH刺激后血清Tg切点值尚存在较大争议。已有的证据表明，TSH刺激后（TSH 30mU/L）的Tg2ng/mL可能是提示癌细胞存在的高度敏感指标，其阳性预测值几乎为100%，阴性预测值也较高。如果把TSH刺激后的Tg切点值降低到1ng/mL时，阳性预测值约为85；降低到0.5ng/mL时，阳性预测值进一步降低，但阴性预测值可高达98%。,针对DTC复发或转移病灶，可选择的治疗方案依次为：手术
18、切除（可能通过手术治愈者）、131I治疗（病灶可以摄碘者）、外放射治疗、TSH抑制治疗情况下观察（肿瘤无进展或进展较慢，并且无症状、无重要区域如中枢神经系统等受累者）、化学治疗和新型靶向药物治疗（疾病迅速进展的难治性DTC患者）。甲状腺已完全清除的DTC患者，如在随访中血清Tg水平持续增高（10ng/mL）、但影像学检查未发现病灶，可经验性给予3.7-7.4GBq（100-200mCi）131I治疗；如治疗后Rx-WBS发现DTC病灶或血清Tg水平减低，可重复131I治疗，否则应停止131I治疗，以TSH抑制治疗为主。,2003-12 2005-3,分化型甲状腺癌131碘 治疗前后,“精品”指
19、南是怎样炼成的？国际指南网提出临床实践指南的国际标准,临床实践指南的制定过程差异较大，且很多指南不符合基本的质量标准。设定指南制定的标准有助于学术组织确保其推荐意见是以证据为基础，并有助于指南使用者辨识高质量指南。制定和推广临床实践指南，作为当前规范医疗卫生服务的重要举措已受到许多国家的重视。因为遵循指南可降低临床实践的不一致性，减少不同医疗机构和不同临床医师间医疗水平的差异、避免不必要的诊断试验，防止采用无效的治疗手段，给患者提供最经济有效的治疗。但如何保证指南的科学、公正和权威，则是指南制定过程中必须要考虑的问题。一个好的指南应该做到：基于对现有证据的系统评价；由来自专业团队、各学科的专家
20、和主要相关团体的代表共同制定；适当地考虑重要患者亚群体和患者偏好；过程透明，使干扰、偏倚和利益冲突最小化；对各备选干预措施及相应的结局之间的关系提供合理的解释，并对证据质量和推荐意见进行分级；当有重要的新证据时，要对原有指南进行合理地重新审议和修订。,但现实中的指南往往存在不足，主要表现在：研究质量的不确定性；系统综述的局限性；指南制定方法学缺乏透明度；未能成立包含多领域利益相关者、多学科的指南开发团队；指南中相互矛盾的推荐意见；不可调和的利益冲突；不能全程使用严格的方法学。我国近年来发布的指南数量逐年增加，但质量不容乐观，上述的问题不仅存在，甚至更为严重。以2006-2010年在同行评阅的医学期刊杂志上发表的327篇指南为例，其中57篇缺乏任何涉及制定方法学的描述，剩余的270篇指南采用国际公认的指南制定过程质量评价工具AGREE进行评价，大部分指南的开发质量不高，因此，亟需要制定指南的方法学，即“指南学”。国际指南网（GIN）此次在内科学年鉴上发表的系统综述，在系统梳理、全面总结既往各种指南开发要求的基础上，明确提出了高质量的临床实践指南应该具备的11项重要组分，并详细描述了每个组分的要求，对我国各临床专业团体制定相关临床指南具有重要指导性意义，应当予以重视。,谢谢,
