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1、高脂血症及治疗,九院临床医学院,一 基本概念（一）血脂：指血浆中的中性脂肪（甘油三酯和胆固醇）和类脂（磷脂、糖脂、固醇、类固醇）的总称。（二）脂蛋白：蛋白质、胆固醇、甘油三酯和磷脂所组成的复合体。含甘油三酯多者密度低，少者密度高。多数在肝与小肠合成。超速离心法根据密度的高低分为乳糜微粒(CM)、极低密度脂蛋白(VLDL)、中间密度脂蛋白(IDL)、低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)，依次密度增加，体积变小。（三）载脂蛋白(Apo)：脂蛋白的蛋白部分，载脂蛋白与脂质结合担负在血浆中运转脂质的功能。已发现20余种。按组成分为A.B.C.D.E.。每一型又分若干亚型。,二有关载脂蛋白的构
2、成与代谢，血脂的代谢（一）脂蛋白：在血浆中呈微粒状。核心主要为甘油三酯和胆固醇，外层由磷脂、胆固醇和载脂蛋白组成。水溶性酶可透过表层进入内层起作用。其代谢途径：外源性饮食摄入的胆固醇和甘油三酯在小肠中合成乳糜微粒及代谢的过程；内源性由肝合成的VLDL转变为IDL和LDL及LDL被肝和其它器官代谢的过程。,乳糜微粒：主要含外源性甘油三酯，进入体循环后迅速被代谢，半衰期约5-15分钟，因颗粒较大，不能进入动脉壁内，一般不引起动脉硬化，但易引起胰腺炎。通常禁食后1214小时血浆无乳糜微粒。极低密度脂蛋白：主要在肝合成，其次是小肠。主要含内源性甘油三酯。主要功能将内源性甘油三酯运送至肝外组织；是低密度
3、脂蛋白的主要前体物质。半衰期612 小时，其中的甘油三酯在脂蛋白脂酶的催化下不断水解，颗粒变小。其血中水平升高是冠心病独立的危险因素。,3 低密度脂蛋白：是极低密度脂蛋白的降解产物，主要含内源性胆固醇，ApoB占蛋白部分的95%。半衰期34天。主要作用将胆固醇从肝内运到肝外组织。其水平升高与心血管病患病率和病死率升高有关。其中最小而密LDL3（sLDL）对受体亲和力低于大而松的LDL1及LDL2，在血中仃留时间长不易从血中清除，半衰期较其它亚型长，且易进入动脉内膜易被氧化形成泡沫细胞，故有高度致动脉粥样硬化作用。4 高密度脂蛋白：主要在肝合成，部分来自乳糜微粒代谢。主要作用胆固醇的逆转运，即将
4、肝外组织中的胆固醇转运出来然后由肝分解代谢。其升高有利于外周组织（包括动脉壁）移除胆固醇，从而防止动脉粥样硬化的发生。5 脂蛋白小（a）Lp(a)其脂质成分与LDL相似，其浓度升高可能是独立的危险因素。,（二）血脂 1胆固醇 来源:外源性食物中的胆固醇约40%由小肠吸收；内源性在肝和小肠合成，在合成过程中受羟甲基戊二酸单酰辅酶A（HMG-COA）还原酶催化。去路:构成细胞膜、生成类固醇激素、VitD、胆酸盐，储存于组织；未被吸收的胆固醇在小肠下端转化为类固醇随粪便排出；排入肠腔的胆固醇和胆酸盐可再吸收经肠肝循环回收入肝再利用。2甘油三酯 来源:外源性从肠道吸收。内源性主要由小肠和肝合成。去路:
5、血浆中的甘油三酯是肌体恒定的供能来源，其在LPL作用下分解为FFA供肌肉细胞氧化或贮存于脂肪组织，在脂肪动员中脂肪被组织脂肪酶水解为FFA和甘油供其它组织利用。,三 脂蛋白异常血症的分类（一）表型分类 型 家族性高乳糜血症，外源性甘油三酯明升高；型 家族性高胆固醇血症（A型胆固醇增高，甘油三酯正常LDL增高；B型胆固醇和甘油三酯都升高LDL.VLDL均增高）；型 家族性异常脂蛋白血症，胆固醇甘油三酯均明显升高（CM残粒及 VLDL均增高）；型 高前脂蛋白血症（VLDL增高），甘油三酯明显升高，胆固醇正常或偏高；型 混合型高甘油三酯血症(CM及VLDL增高)，甘油三酯及胆固醇均升高，以甘油三酯明
6、显升高为主。B型和型易混淆，LDL-C3.65mmol/L(130mg/L)为B型，否则为型。型和型临床常见。,（二）临床分型 1高胆固醇血症 2高甘油三酯血症 3混合型高脂血症 4低高密度脂蛋白血症,（三）病因分型 1原发性血脂异常：未找到系统性疾病引起血脂异常，往往由于遗传因素或后天环境因素、生活方式不良所致。2继发性：常见是 糖尿病 常表现为型高甘油三酯血症，餐后尤明显，HDL下降。甲减 常表现为A或B。肾病。药物性 降压药 如阻滞剂可升高TG，降低HDL；利尿剂可增高TGTC；长期大量用糖皮质激素可促进脂肪分解，使血浆TG升高。其它肝胆糸统疾病、胰腺炎、长期过量饮酒等。,四 血脂异常与
7、动脉粥样硬化的关系（一）总胆固醇 与冠心病的发病呈正相关，血清总胆固醇每降低1%，冠心病的危险减少2%。以下可说明其浓度与冠心病的关系：通过给动物喂饲脂质，可制造动脉粥样硬化的模型；人的动脉粥样斑块中含有大量胆固醇结晶，胆固醇含量愈高，斑块愈软，病情愈不稳定（软斑块是冠状动脉综合症的病理基础）；临床上动脉粥样硬化病人多有高血脂，遗传性高胆固醇血症常发生冠心病；干预性治疗试验疗效显著。,（二）甘油三酯 传统意义上的冠心病脂质危险因素是总胆固醇，尤LDL-C。而TG与冠心病之间的关系一直有争议。近年来的研究表明，高甘油三酯血症可导致小而密的LDL增多和HDL的降低，这一脂质三联征称致动脉粥增硬化脂
8、蛋白谱，是冠心病新的脂质危险因素，初步肯定了富含TG的脂蛋白间接致冠心病的危险性。（三）高密度脂蛋白 其具有逆转运胆固醇的作用，即将动脉壁中多余的胆固醇直接或间接转给肝脏，经受体途径代谢。美国弗明汉心脏研究中心发现冠心病的相对危险在LDL固定的情况下随HDL下降冠心病危险增加，HDL增加冠心病危险下降。,五治疗（一）非药物治疗 为各型高血脂症的基本治疗，包括：1 饮食调节，控制总热量、健康的饮食结构、减少脂肪尤甘油三酯及饱和脂肪酸的摄入量、适当增加蛋白质和碳水化合物的比例、限制食盐、减少饮酒及戒烈性酒。2 戒烟。3适当的运动锻炼。4保持适当的体重。,（二）药物治疗 治疗目标：一级预防及二级预防
9、，调脂目标水平不同，根据我国血脂异常防治建议（1996年全国血脂异常防治对策研究组制定）,高脂血症患者的开始治疗标准及治疗目标值*,*注 mmol/L(mg/dL)以上TG目标值暂定为40mg/d（1.04mmol/L)为宜。,2降脂药物 临床试验证实较多的西药有四大类（1）HMG-coA还原酶抑制剂通称他汀类 A 降脂作用机理抑制体内胆固醇合成酶即HMG-coA还原酶，从而限制TC合成。并能增加肝脏LDL受体合成。B 抗动脉粥样硬化、斑块破裂及冠状动脉事件的可能机理 他汀类对冠心病一级预防及二级预防的相关试验都显示对冠心病事件有实质性下降。但冠脉造影改变微小。推论是他汀类对粥样斑块成份的影响
10、大于对形状的影响，在防止新的粥样斑块形成的同时稳定斑块。他汀类除降低胆固醇外尚可改善内皮功能；抗炎和稳定斑块；（减少脂质核心，降低对纤维帽的张力，减少巨噬细胞，消除炎症，增加纤维合成加强纤维帽等），故主张ACS患者越早应用越好（6小时内）。,C 药物 辛伐他汀（舒降脂、西之达）5-40mg qn；普伐他汀（普拉国）10-40mg qn；洛伐他汀10-80mg qn；氟伐他汀（来适可）20-80mg qn；西立伐他汀（拜斯仃）0.3-0.8mg qn；阿托伐他汀（阿乐）10-80mg qn。D 适用范围 以血TC及LDL-C增高为主的患者，一般剂量可使LDL-C降低10%60%；TG降低10%5
11、0%；HDL升高5%10%。,E 禁忌 1 药物过敏；2 活动性肝炎或无法解释的转氨酶升高；3 应用某些药物时（吉非贝齐及其它贝特类、烟酸、环孢菌素、四氢萘酚类钙抗剂米贝地尔、伊曲康唑、酮康唑、及其它抗真菌唑类、大环内酯类抗菌素红霉素和克拉霉素、抗抑郁药奈法唑酮）4 妊娠及哺乳期妇女（可致畸，可经人乳分泌）；5 严重肾功能不全慎用（ccr30ml/min）,F 付作用及应用注意 a 肌病偶而可引起肌病，表现为肌肉疼痛无力，CK总活力增高（高于正常上限期10倍），罕见横纹肌溶解症可致肌红蛋白尿症致急性肾衰。一些药物可增加肌病发生的危险及严重程度，如贝特类、烟酸（如上述），原先有肾功能不良（如原先
12、有糖尿病）较易并发，这些病人应少量开始逐渐增加剂量，在较大外科手术前及较大的急性内科或外科病前宜仃用他汀类，及时中断治疗后，大多数肌肉症状和增高的CK均会恢复。b 肝脏作用 少数转氨酶增高（高于3倍正常上限），仃止使用后可缓慢降至治疗前水平，原有肝功能异常或饮酒者易发生。若伴转氨酶中度增高（小于上限3倍）常为暂时，不伴有任何症状，不需要中断治疗。C 可中度提高香豆素类药物的抗凝效果。,（2）贝特类（贝丁酸类）A 作用机理 增强脂蛋白酯酶（LPL）作用，使血中富含TG的CM VLDL加速降解，降低血中TG水平；进而降低LDL-C亚型小而密LDL(sLDL)的水平；同时减少肝脏VLDL分解。B 降
13、脂作用 主要适用于TG升高为主的患者。常用剂量可使TG降低40%-50%，HDL-C增高20%，对轻中度升高的LDL-C也有所下降。C 常用药物 微粒化非诺贝特（力平脂）；苯扎贝特（必降脂）；吉非罗齐（诺衡、洁脂）。D 常见副作用 胃肠道反应；偶有皮疹；偶有白细胞减少；转氨酶升高。,(3)烟酸 A 作用机理 增强脂蛋白酯酶(LPL)作用，降低FFA水平（肌肉氧化或储存）；抑制CAMP形成使TG酶活性降低，脂肪组织中脂质分解作用减慢，血中非酯化FA浓度下降，肝脏VLDL合成减少，从而使IDL及LDL-C下降，TG下降。B 作用 常用剂量使LDL-C降低15%-30%；TG下降20%-50%；HD
14、L-C升高20%-30%。C 常用剂型 烟酸；阿西莫斯。D 常见副作用 面红耳赤；转氨酶升高；胃肠道反应；皮肤搔痒。国人往往难以忍受，应用不多。,（4）胆酸鳌合剂 阻止胆酸或胆固醇从肠道吸收。国内实际应用甚少，此处略。,(三)其它1 外科手术 少数病例为纯合子型家族性高胆固醇血症，常规治疗无效或药物不耐受时用.2 血液净化疗法 将患者血液抽出，血浆分离去高浓度脂蛋白，再输入新鲜血浆或代用品，又称血浆置换。适用于难治性高胆固醇血症，仅维持半年。3 基因治疗 尚未成熟。,（一）各型脂蛋白异常血症的治疗程 除非药物治疗外1 高胆固醇血症（A型）：TG.HDL-C正常，首选他汀类。,2混合型高脂血症（
15、B型）：既有TC增高，又有TG增高，小而密的LDL-C增高。分三种情况（1）TG升高5.65mmoL/L(500mg/dL)以上，TC或LDL-C中度增高，有诱发急性胰腺炎的危险，则应首选贝特类将TG降下来，并可改变小而密的LDL，升高HDL-C，而改善动脉粥样硬化表型，即前述的脂质三联症。（3）TC或LDL-C升高不显著，TG升高也不严重，但两者均已明显超过正常，则选他汀类或贝特类均可。若病人是冠心病或其它动脉粥样硬化的患者，则他汀类更好。,3高甘油三酯血症（型）（1）首先强调非药物治疗，包括控制饮食、减轻体重、减少饮酒尤其戒烈性酒等。（2）若不能将TG降至4.07mmoL/L(360mg/
16、dL)以下，宜选贝特类。（3）若已确诊冠心病或其它心血管病或糖尿病患者，宜在非药物治疗同时并用贝特类，目标是将TG降至1.7mmoL/L(150mg/dL)以下。,4 低高密度脂蛋白血症(HDL-C低下)（1）单纯HDL-C低下应以非药物治疗为主，某些研究显示，长期坚持适当有氧运动、小量红葡萄酒具有升高HDL-C作用。（2）药物升高HDL-C最明显的是烟酸，可高达20%-30%，他汀类一般在10%左右。,降脂过程应注意:1 密切观察副作用，尤开始用药的2-3个月应定期监测肝肾功能、血常规、肌酶。2 应长期用，原发性血脂异常往往有遗传因素及环境因素，治疗是长期的，尤冠心病的二级预防，先达标，后短期维持，有条件长期减量服用，无条件也可考虑监测，增高后重新服用。3 少数严重混合型高脂血症或家族性高胆固醇血症单药治疗很困难，偶而可联合使用，如烟酸+他汀或贝特+他汀，但可能出现肌炎等严重副作用，应特别注意，只可是不得已而为之。,
