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1、低分子肝素在恶性肿瘤治疗中的临床应用,肿瘤血液内科 王柏琦 2013-5,肿瘤和血栓的关系,“静脉血栓栓塞（VTE）是恶性肿瘤患者的常见并发之一，发生率为4%-20%，是导致肿瘤患者死亡的主要原因之一。”,Khorana,AA,J Thromb Haemost.,2007,“肿瘤患者发生VTE（包括深静脉血栓(DVT)和肺栓塞（PE）的风险比非肿瘤患者高数倍）”,Heit JA,Arch Intern Med.2000,癌症合并VTE死亡率大幅升高,Levitan N,et al.Medicine 1999;78:285,入院后183天内的死亡机率,0 20 40 60 80 100 1201
2、40 160 180,0.00,0.20,0.40,1.00,0.80,0.60,DVT/PE 和恶性肿瘤,恶性肿瘤,单纯DVT/PE,非恶性肿瘤,Number of Days,Probability of Death,Ma SQ,Lin Y,Ying HY,et al.Solid malignancies complicated with pulmonary embolism:clinical analysis of 120 patients.Chin Med J,2010;123(1):29-33.,北京协和医院曾回顾20022008年间43,967例实体恶性肿瘤住院患者120例(0.27
3、%)发生肺栓塞,肿瘤类型与VTE,肿瘤患者易患VTE的因素,静脉血淤积,血小板异常,肿瘤病人的高凝状态,血管壁损伤,Virchows理论,Rudolf Virchow(1821-1902),TF,uPAR,P,P,肿瘤细胞,T-PA,PAI,uPA,CytokinesIL-1,TNF,VEGF,细胞间相互作用,TF,TM,PAI,TPA,CP,X因子,VII因子,TF-VIIa,VII因子,TF,Xa因子,IX因子,IXa因子,内源性途径,II因子,IIa因子,纤维蛋白原,纤维蛋白,细胞间相互作用,肿瘤抗原或免疫复合物,CP:肿瘤促凝因子,肿瘤患者VTE发病机制,肿瘤患者VTE风险评估(Cap
4、rini VTE风险评估模型),病史相关因素,肿瘤患者VTE风险评估(Caprini VTE风险评估模型),实验室检查相关因素,手术相关因素,肿瘤患者VTE防治的重要意义,降低肿瘤患者死亡率、提高肿瘤患者生活质量,癌症患者VTE的传统治疗方案：华法令长期抗凝治疗,与化疗及抗生素等药物的相互作用,要求及时监控INR,因血小板异常等副作用导致的治疗频繁中断,对OAC药物的耐受性导致VTE复发和出血的几率增加,对癌症患者长期进行OAC治疗面临的问题,中国肿瘤相关VTE的预防和治疗专家共识中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会，2010,专家共识,低分子肝素长期治疗合并VTE的肿瘤患者疗效更佳,CLOT
5、试验（Comparison of Low molecular weight heparin versus Oral anticoagulant Therapy）Lee等首次比较了LMWH与OAC药物分别在对癌症患者VTE进行长期治疗期间，对患者生存情况的影响。,LMWH对癌症患者的VTE进行长期治疗的优势,J Clin Oncol，200523(10)：21232129,LMWH：低分子量肝素OAC：口服抗凝药,非盲随机试验（N=676）,LMWH，s.c,每天1次200IU/kg 1个月150IU/kg 5个月,LMWH，s.c,200IU/kg,57天，OAC 6个月,第6个月,随访6个月
6、,第12个月终点评价：VTE复发率、出血、生存率,低分子量肝素长期治疗VTE优于口服抗凝药CLOT试验,J Clin Oncol，200523(10)：21232129,低分子量肝素长期治疗VTE优于口服抗凝药CLOT试验一,J Clin Oncol，200523(10)：21232129,P=0.002,P0.05,多中心、非盲随机试验（N=602，其中150例肿瘤未转移，452例发生转移）,达肝素，s.c,每天1次200IU/kg 1个月150IU/kg 5个月,达肝素，s.c,200IU/kg 57天，OAC 6个月,第6个月,随访6个月,第12个月终点评价：生存率,低分子量肝素长期治疗
7、VTE优于口服抗凝药CLOT试验二,J Clin Oncol，200523(10)：21232129,对于肿瘤未发生转移试验组，LMWH治疗组患者的病死率显著低于OAC治疗组（36 Vs 20，P=0.03）,J Clin Oncol，200523(10)：21232129,中国肿瘤相关VTE的预防和治疗专家共识（CSCO,2010）,VTE预防：对于无抗凝治疗禁忌的VTE高危患者，对住院患者，推荐进行预防性抗凝治疗，且抗凝治疗应贯穿整个住院期间；对门诊患者，推荐高危癌症手术患者进行延期（术后4周）VTE预防性治疗；对于接受高凝化疗方案的内科肿瘤患者，也应考虑预防性抗凝治疗。VTE治疗：对于无
8、抗凝治疗禁忌且确诊VTE的肿瘤患者，应立即开治疗（疗程5-7天）；DVT患者应接受3-6个月LMWH或华法令治疗；合并PE患者应接受6-12个月以上的治疗。推荐LMWH用于近端DVT或PE的预防性治疗；对于患者进展期或持续高危患者，应考虑无限期抗凝治疗。,依诺肝素伴化疗治疗晚期胰腺癌CONKO-004试验,试验组：使用依诺肝素100IU/kg，每天一次，持续3月，以后每天4000IU维持，同时姑息性化疗。对照组：化疗同时，未使用依诺肝素,3-12月后，试验组VTE发生率显著下降，且不增加大出血风险,312例晚期胰腺癌患者,J Clin Oncol 28:15s,2010,结论：在进行细胞毒性药
9、物化疗的晚期胰腺癌患者,同时予依诺肝素治疗在深静脉血栓一级预防上是安全有效的。,活动性出血,慢性、显性出血48h 活动性出血，24h内输血多于2U（800ml）,凝血功能 异常,血小板减少（50109/L）血小板功能异常（药物、尿毒症、造血异常）凝血因子异常（VIII 因子缺乏、严重肝病）PT/APTT升高（不含狼疮抑制剂）,器官出血 风险,近期中枢神经系统出血、有出血风险的颅内/脊髓损伤 近期有高出血风险的大手术 脊髓麻醉和腰麻穿刺 高跌倒风险（头颅外伤）,药物使用 禁忌,参考药品说明书,中国肿瘤相关VTE的预防和治疗专家共识,抗凝禁忌,低分子量肝素的抗肿瘤作用-FAMOUS试验,随机选取未
10、患有VTE的肿瘤患者（N=385）,LMWH，s.c,每天1次5000IU/d 12个月,安慰剂 12个月,第12个月终点评价：Kaplan-Meier 法 55 Vs 36,J Clin Oncol 2004;10:19441948.,此外，Klerck等同样对未发生血栓的晚期恶性肿瘤患者分别随机注射nadroparin或安慰剂，共治疗6周，平均随访1年。考察LMWH对没有患静脉血栓的晚期癌症患者生存时间的影响。J Clin Oncol 23:2130-2135,2005 结果显示：注射LMWH组患者的生存期平均为8个月，注射安慰剂组患者的生存期平均为是6.6个月，两组具有统计学显著差异。,
11、LMWH 抑制肿瘤细胞起源的内皮细胞，抑制其细胞外 信号调节激酶（ERK）传导途径下游的磷酸化，干扰 细胞的增殖,抑制恶性肿瘤的增殖,LMWH可显著降低bcl-2/bcl-xL二聚体的抗凋亡活性，从而诱导肿瘤细胞的凋亡,诱导恶性肿瘤细胞的凋亡,LMWH可以与b成纤维生长因子bEGF相互作用，发挥强大的 抗血管生成作用,抗肿瘤血管生成,LMWH可通过抑制乙酰肝素酶、抑制选择素等机制抑制 肿瘤的浸润和转移,抑制肿瘤浸润和转移,低分子量肝素抗肿瘤的多重机制,胡丹凤等，中华全科医学，2010,低分子量肝素应用于中心静脉置管的恶性肿瘤患者,726例行中心静脉置管的恶性肿瘤患者,试验组：328例予LMWH
12、，5000IU，置管术后每日晨注射一次至术后第7天,对照组：未注射LMWH,2.29%,6.47%,血栓发生率,P0.05,黄冬方等,山东医药,2009,低分子量肝素治疗恶性肿瘤合并弥漫性血管内凝血（DIC）,梁素美等,肿瘤防治研究,2008,低分子量肝素治疗恶性肿瘤合并弥漫性血管内凝血（DIC）,确诊后皮下注射LMWH，5000IU/d,每天监测下列凝血及纤维指标,至临床表现消失，指标恢复3天后，停药,恶性肿瘤合并DIC患者40例,梁素美等,肿瘤防治研究,2008,依诺肝素用于肿瘤手术后VTE预防,151位行腹部和盆腔手术的肿瘤患者,来自日本最新的多中心、开放式研究,113位于手术后24-3
13、6h内，皮下注射依诺肝素，20mg/次，q12h，使用14天,38位于手术后，使用间歇充气装置（IPC）,依诺肝素组,IPC组,Masato Sakon.et al.,Thrombosis Research,2010,Masato Sakon.et al.,Thrombosis Research,2010,依诺肝素用于肿瘤手术后VTE预防,Masato Sakon.et al.,Thrombosis Research,2010,结论：,1.2%,19.4%,依诺肝素14天方案用于腹部和盆腔肿瘤术后VTE的预防，与IPC相比，更好地降低VTE发病率，且不增加出血风险。,依诺肝素用于肿瘤手术后VTE预防,不同肝素的药理学特性,依诺肝素是全球临床使用最多的LMWH。FDA提示：不同类别的LMWH不能互换。,唯一国产依诺肝素（亿喏佳）与进口药品的生物等效性试验,Thank You!,
