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1、现代临床研究,选题、设计、实施,一、现代临床研究概述,（一）特点：1 以人为主要研究对象：临床研究系研究疾病的病因，诊断治疗、预后等，故研究的主要对象是人，和基础研究不同（动物），作为工作在临床第一线的医生，无疑具有得天独厚的优势。,2 应用研究与基础研究并重：对临床应用研究中所采用的治疗方法（方药、针灸等）的作用机理，又必须开展一些基础研究，临床与基础研究并重是现代临床研究的又一显著特点。,3 由个案研究转向群体研究：即由一个病例一个病例地收集临床个案，进行临床疗效总结分析，转向观察大量相似病例（多中心大样本），并与对照病例进行比较，总结疾病诊治中具有共性规律的研究。4 由查病历总结转向先设
2、计后收集资料总结临床经验：尽量采用随机、盲法、对照、重复的研究方法。,优点：1 有系统完整的研究设计，有设计严谨的对照组，采用随机盲法等技术，可比性好、科学性强。2 设计、实施和监控等各个环节都有质量控制，可以保证临床研究资料的质量。,3 利用计算机进行数据管理，可以保证数据的质量，并便于后期的统计分析。4 通过事先设计方案，能较好的解决临床研究中的伦理学问题。5 除可以保存临床资料供以后研究分析使用外，还可搜集病人的生物样本，进行进一步的研究。,不足1 前期工作量大，有一定难度，需要较长的时间的准备及较多的人力和资金投入。2 组织实施较复杂，需要各方面的配合，有一定的难度。3 实施知情同意较
3、难。,（二）过程 在临床实践中发现并提出问题查阅国内外相关文献资料提出工作假说课题设计实施课题、收集临床资料统计分析对结果进行评价撰写论文指导临床或预防实践。,（三）研究方法1 随机对照研究：现已被公认为临床治疗性试验的“金标准”方法。,2 病例对照研究（回顾性调查研究）：是一种从结果原因的调查,3 队列研究:,（四）主要内容：1 诊断性研究：如轻度认知功能损害（MCI）的诊断标准研究，早期老年性痴呆的诊断研究等。2、治疗性研究：主要解决 确定某种疗法的疗效；确定某种疗法在人群中使用的安全性。3 预后研究：4 病因学研究：诊断和治疗研究是临床研究的主体。现代临床研究要求遵循循证医学的原则和方法
4、，以保证研究方法和结论的高质量。,二 选题和立题,脑血管疾病抑郁症,药物基础治疗+针刺,针药结合临床基础规律？,针药结合临床物质基础？,1、在临床实践中发现问题，提出问题，进行选题,（一）课题来源,痛证神经系统疾病等,经皮穴位电刺激术,中药复方经皮给药剂型,加强疗效？,2、围绕国家和地区确定的健康和疾病的研究重点，并结合研究者自身和单位的实际条件来选题,药物针灸,亚健康延缓衰老,国家中管局课题基地建设项目（治未病）,治未病（未病先防，已病防变）,3、现有理论与经验事实之间矛盾：,结合临床（刺激穴位产生的特异性治疗作用还受到疾病时机体功能状态，刺激方法等因素）,穴位特异性（效应？）,基于临床的经
5、穴特异性的基础研究（2007年973课题）,4、多学科交叉，如统计学方法与实验技术与医学药学相结合产生：运用正交设计优化中风偏瘫的针灸治疗方案基于代谢组学的三维模式研究血脂灵片降脂作用的物质基础及作用机制基于循证医学的伤寒论方治疗优势病证规律的研究基于功能组学解析大黄功效组分型形成基因机制的研究,选择好课题，拟立题研究时，尚须注意以下几个方面：1 充分掌握研究课题的最新、最佳信息，不仅要通过文献检索，掌握全面完整、真实可靠的信息。尤其要重视从最新、最可靠的资料中掌握情况，发掘自己要解决的关键性问题，并从中获得如何解决的思路，避免走弯路。,2 研究的问题要明确具体。对研究课题一定要有明确的研究目
6、的和拟解决的具体问题。如诊断研究，要提高诊断准确率，达到什么程度？治疗性研究，提高治愈率和降低死亡率的水平如何等，都要求明确和心中有数。,3 研究的设计方案与方法要科学可行。首先必须具有科学性，这是保证研究成果真实可靠的前提，故应尽量选择科学性最强的研究方案随机、双盲、对照试验（RCT）。但如研究条件无法做到RCT时，从可行性考虑，也可降格选择如队列研究，非随机临床对照试验。,4 干预措施应有创新性和科学性。所谓科学性，是指要有生物学、生化、生理学、药理学、药代动力学等基础研究的依据及临床一期试验结果等，证实你的治法有效和安全者，方可投入临床试验；所谓创新性，是指研究方法及结果要有创新性，能对
7、医学实践有所贡献，而不是简单重复别人的工作，创新是科研的灵魂。,5 要考虑研究对象的来源和数量的要求。即必须有足够合格的病人来源，病人数量上要有保证，否则课题难以按时完成。6 可行性。包括研究者的素质、数量和配套的要求、仪器、试剂、实验技术人员条件、病人是否配合、能否有效控制干扰因素等。7 要预测研究的效果与效益。课题实施后可能会得到哪些结果，推广运用可产生哪些效益，都要作科学的预测。,三 设 计完成严格、合理、令人信服的临床科研设计，是临床科研中最重要的一环，直接关系到科研的成败。设计水平不高是中医临床科研普遍存在的问题，而课题设计漏洞百出是大多数竟标失败存在的主要原因。有专家对课题工作流程
8、框架图的设计提出二十条建议，可供参考。,（一）课题设计的二十条 建 议1 诊断标准：（国际国内地方自拟），（中、西、医）；要完整写出具体的内容，并注明其出处；属于自拟者，必须说明你的依据，其出自何处。2 纳入标准：要附“知情同意书”，知情同意书应注意书写的技巧及选择好让病人签字的时机。,3 排除标准：要注明是否排除掉重、难的病例。4 样本数估算：样本数通过估算得出，不是越大越好。材料中不能出现“大样本”字样。注明样本脱失率（国外脱失率不超过8%，国内部级课题、脱失率不超过20%）。5随机：写明采用的随机方法，并附上随机表。,6 对照：选择目前公认最好的疗法作对照。7 盲法：如无法采用盲法，可采
9、用实施者、记录者、评价者三分离的方法弥补，使用研究结果真实可信。8 多中心：共3家，但无严格的地域要求。9 诊疗措施：要详细描述，包括操作方法、步骤，采用的器具及特性等。10 意外情况及其处理方案:,11病例来源、观察周期（门诊/病房）、随访情况:应详细说明。12 观察指标（附有观察表）13 疗效判定标准（国际国内地方自拟）（中、西、医）同诊断标准要求。14 安全性评价:15 卫生经济学分析：要指出该项研究能达到何种经济效益。,16 受试者权益保护说明：应详细具体、清楚、明确、符合医学伦理学原则。17 质量控制保证：注明定期派监督员到项目处检查。18 中止、撤出标准：必须写具体，同时对中止或撤
10、出实验的病例是否要作及如何作疗效评价，要写明。19 科学统计：对项目中哪些资料用哪一种统计方法，要具体说明。20 附表：随机表、观察表。,（二）新药、针灸临床研究中应注意的几个问题,1 重视疾病自然病程、合理设计临床试验方案。急性、慢性疾病：观察疗程要求不一样。自限性、进行性疾病：前者疗程不能过长，后者不能过短。发作性、持续性疾病：前者以观察发作程度的减轻和发作频率的养活为指标，后者以症状控制为指标。周期性变化性疾病：观察疗程宜长。,2 病例的剔除与脱落：所谓脱落：是指在实验中医生根据病人的状态，病人失访或病人不愿继续合作而中止其继续试验的病例。所谓剔除，是指在实验进程中，不适合作统计分析而除
11、去的病例（如加服了其他药物，未坚持按要求服药等）。,对脱落病例，应仔细分析原因：疗程未结束病即痊愈有效；疗效不明显，病人不愿续用无效；不良反应大，病人不适应，无法继续用药（均为女性，该药对女性不宜；均为老年，对老年不宜）；失访记录失访前的最后一次就诊时病人处于何种状态。脱落病人均应列为无效病例。,3 效应评价：不能一概采用全局性指标：如竹沥水只对气管炎病人的咳痰不爽有效，但不能治愈急慢性支气管炎。选择好主要观察指标：明确你的方法能够解决疾病的哪些具体问题。某些疾病须用主要效应指标反映疗效：如治疗阳萎，必须是阳萎症状明显改善才说明有效，相反，只是畏寒、腰酸、耳鸣、头昏症状减轻，不能说该疗法对肾虚
12、阳萎有效。不少研究者或药厂常以复合打分法说明疗效，产生误判。,4 合并治疗均衡对照原则临床研究中，无法避免受试者干扰因素太多的问题。如治疗急性肺炎，运用中药观察，又同时合用抗生素等。解决的最好办法：合理设计，均衡对照。如：试验组：抗生素+对症治疗+中药 对照组：抗生素+对症治疗+（+阳性对照药）,5 重视不良反应的观察和记录：要求及时、正确、完整，客观记录不良反应的类型、严重程度、产生原因、发生时间，因果关系联系的强度，与剂量、用法的关系等。,四 标书的撰写与课题 申 报,申请书范文例:省自然科学基金项目申请书,一.题目和摘要 题目:运用正交设计优化中风偏瘫的针灸治疗方案（19字）,摘 要（限
13、400字）包括：研究方法、内容、目标、科学意义等,如：“用方法（手段）进行研究，探索/证明问题，对阐明机制 揭示规律有重要意义，为奠定基础提供思路”,用正交设计方法进行中风偏瘫针灸治疗方案优化的研究，探索影响针灸疗效的各种因素和各种水平，对揭示其治疗规律有重要意义，为临床选穴、治疗方法选择并优化组合提供依据。,如：“用方法（手段）进行研究，探索/证明问题，对阐明机制 揭示规律有重要意义，为奠定基础提供思路”,2、立论依据对基础研究，着重结合国际国内科学发展趋势，论述项目科学意义 对应用基础研究，着重结合学科前沿，围绕国民经济和社会发展中的重要科技问题论述其应用前景,2.立论依据 研究意义：从疾
14、病入手，简述其特点、危害，目前主要的治疗方法及其存在的问题。中风患者出现三高，其中高致残率，对患者生活质量带来很大影响，对家庭、社会带来沉重负担，由此对本病的有效治疗显得尤为重要。目前公认针灸治疗本病有效，但其治疗方法种类繁多，优化组合不足，不利推广，因此探索影响针灸疗效的各种因素和各种水平，并使用正交设计对其治疗方案进行优化，对临床有重要指导作用。,3、国内外研究现状：（1）从疾病切入，简要论述国内外研究成果，并引出当前的热点研究方向。（2）从研究方向展开，较详细地分析国内外在本方向的研究进展，引出阐明疾病发病机理或发明新的治疗方法的关键问题所在。（3）围绕关键问题，详细论述国内外以往的研究
15、结果、当前的现状及今后的发展趋势。综合分析后提出目前尚未解决的问题。,国内外研究现状：阐述针灸治疗中风偏瘫现状和存在问题，提出优化针灸治疗方案的重要性，从国内外研究现状转到项目目标的描述，通过正交设计来进行优化。创新之处：采用正交设计方法结合到针灸疗效评价中。主要参考文献及出处：对文中引用的观点列出近3年发表的文献，反映项目紧跟最新进展,4、对拟采用的技术方法进行介绍和分析。成熟的方法要简要介绍，重点阐明可以应用于本研究的依据。新方法要详细介绍其原理，并阐明可以应用于本研究的理论依据和实验依据。要特别注意的问题：必须对项目中所运用的技术方法的原理、流程及在实际应用中可能出现的问题要十分清楚，绝
16、不能是一种简单的移植。5、提出本项目的研究设想。,二、研究方案,1、研究目标 存在问题：目标过大 撰写要求：有限目标，与研究内容相呼应,如：探索问题，明确关系，揭示规律，阐明原理（机制），建立方法等,2、研究内容：存在问题：内容过多，一个研究周期难以完成；内容分散，不能集中阐明研究目标。撰写要求：内容要适当，确保研究周期内完成；与目标相辅相成，为研究目标服务。篇幅要适度，注意与技术路线区别。确定研究目标、内容的依据：回答一个科学问题；根据研究周期、资助强度来确定。,3、拟解决的关键问题：撰写要求：找出关键问题，写出解决办法。什么是关键问题？-研究过程中对达预期目标有重要影响的某些研究内容或因素
17、。-为达预期目标所必须掌握的关键技术或 研究手段。,4、研究方法 存在问题：过于简单：在实验方案中只有方法名称而无具体步骤。过于繁杂：大量罗列一些常规的实验方法。撰写要求：以研究项目的需求为前提，尽量采用目前 最先进的方法和手段，并将其操作步骤和关键环节体 现在技术路线当中。,5、技术路线 存在问题：不清楚，不详细。撰写要求：清晰、详细、注意逻辑性。撰写方法：以时间顺序为主线设计技术路线以研究内容为主线设计技术路线分大小标题，突出逻辑关系。详细地写清楚每个具体步骤。,技术路线图：,6、可行性分析 理论分析 研究手段、方法分析 预实验结果分析 所用特殊实验材料（试剂）的分析 对所具备的实验条件进
18、行分析 对项目组成员搭配及其运用技术方法的能力分析,8、年度研究计划及预期研究结果 年度研究计划：按年度列出：研究内容及其阶段目标；拟组织 的重要学术交流活动、国际合作与交流计划等。预期研究结果：理论成果：建立/丰富/补充/填补.技术方法：建立/完善.专 利：可望获得 论 文：国际、国内 人才培养：青年科技骨干、博硕研究生,研究计划及预测进展：2001.01-2001.12：2002.01-2002.12：.2003.01-2003.12:.,预期的研究成果 通过本项目的系统研究，有望阐明老年性白 内障晶状体上皮细胞变化的分子生物学机制，从 晶状体上皮细胞的角度揭示白内障的发病机理，为白内障防治提供理论依据。研究成果以论文和科技进步奖提供。预计在 国际、国内期刊上发表论文8-10篇。培养硕士研究生3名。,三、研究基础1、工作基础 撰写要求：要介绍与申请项目直接相关的研究结果；提供有关的研究论文、成果及专利等材料；以往应用与申请项目有关的技术方法的经历。工作积累也要包括项目组成员的所有信息。,2、工作条件 包括已具备的实验条件，尚缺少的实验条件和 拟解决的途径，包括利用国家重点实验室和部门开 放实验室的计划与落实情况。3、申请者及项目组成员简历 所有项目组成员的工作简历及发表相关论著均 应介绍，尤其是要针对项目组成员的分工介绍研究 工作经历。,7.经费预算,
