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1、抗血小板药物的抵抗现象,18th Great Wall International Congress of Cardiology,沈阳军区总医院心内科韩 雅 玲2007.10 北京,机制、诊断和对策,什么是抗血小板药物抵抗现象？,应用抗血小板治疗不能防止患者发生血栓并发症,临床抗血小板药物抵抗,实验室抗血小板药物抵抗,抗血小板药物治疗对血小板的一种或多种功能没有抑制,抗血小板药物抵抗常见于,阿司匹林抵抗(Aspirin Resistance,AR)氯吡格雷抵抗(Clopidogrel Resistance,CR),抗血小板药物抵抗：实验室依据,实验室检查表明人群对同等剂量抗血小板药物治疗反应性
2、存在差异，部分患者对氯吡格雷治疗反应低下,Gurbel et al.Circulation.2003;107:2908-13,抗血小板药物抵抗的临床意义,Gum PA,et al.J Am Coll Cardiol 2003;41:961-965,AR病人临床心血管事件发生率增高,尿 11-脱氢TXB2浓度(ng/mmol肌酐),P=0.01,AR病人临床心血管事件发生率增高,(HOPE试验心血管事件高危病人),11-脱氢TXB2为TXA2的稳定代谢产物,N=967,Circulation 2002;105:16501655,CR发生率及临床意义,Meta分析结果,亚急性血栓OR=7.03(9
3、5%CI:0.63-79.1)P=0.11,临床缺血事件OR=12.02(95%CI:5.91-24.42)P0.00001,心肌坏死OR=2.20(95%CI:0.93-5.22)P=0.07,25项研究3688例冠脉支架术后病人 CR发生率21%(95%CI：17%25%),所有事件OR=8.00(95%CI:3.36-19.05)P0.00001,Am Heart J 2007;154:221231,抗血小板药物抵抗的可能机制,依从性差/剂量不足,药物相互作用,血小板更新过快,旁路途径活化,基因多态性,临床危险因素,临床危险因素与抗血小板药物抵抗,老年糖尿病吸烟代谢综合征急性冠脉综合征既
4、往心血管事件肝肾功能异常血液系统疾病,抗血小板药物抵抗,炎症介质细胞因子血管反应性血小板数量血小板功能,通过临床危险因素预测抗血小板药物抵抗？,药物相互作用与抗血小板药物抵抗,布洛芬与阿司匹林的相互作用,NEJM 2001;345:1809-17Lancet 2003;361:573-4,ASA与COX-1不可逆结合，阻断AA生成TXA2；布洛芬与COX-1可逆结合，减弱ASA的作用,ASA+布洛芬(存活率下降),ASA,氯吡格雷,CYP3A4,活性代谢产物,阿托伐他汀辛伐他汀西力伐他汀,CYP3A4,代谢,竞争性抑制,*普伐他汀和氟伐他汀不经CYP3A4途径代谢,他汀与氯吡格雷相互作用的机理
5、,CYP3A4：细胞色素P450 3A4,药物相互作用与抗血小板药物抵抗,实验室：阿托伐他汀降低氯吡格雷的抗血小板活性,Circulation 2003;107:32,他汀与抗血小板药物抵抗,阿托伐他汀组(50例)阿托伐他汀 20mg/d氯吡格雷300mg75mg/d,普伐他汀组(50例)普伐他汀 20mg/d氯吡格雷300mg 75mg/d,无他汀组(50例)未服他汀氯吡格雷300mg 75mg/d,血小板功能测定CD62P，PAC-1ADP诱导的血小板最大聚集率(MPAR),随机化,沈阳军区总医院住院ACS患者150例前瞻随机对照研究,基线值,3天后,他汀与氯吡格雷的相互作用仍有争议,韩雅
6、玲,等.中华心血管病杂志2007,35:788-92,CD62P,PAC-1,MPAR,All p0.05,不同他汀对氯吡格雷抗血小板功能影响无明显差异,韩雅玲,等.中华心血管病杂志2007,35:788-92,Circulation 2003;108:921,临床：他汀不降低氯吡格雷的抗血小板疗效,他汀与抗血小板药物抵抗,抗血小板药物抵抗与基因多态性,COX-1,GPIIb,-,IIIa,信号传导通路,TXA2,阿司匹林,AA,COX-2,CYP3A4,氯吡格雷,代谢产物,研究靶点多多为单基因研究目前仍无确切证据,ADP受体P2Y12,ADP受体P2Y1,抗血小板药物抵抗的诊断,常用诊断方法
7、：,血小板活化功能指标（流式细胞法）：CD62p，PAC-1血小板聚集功能指标（光学比浊法）：ADP、花生四烯酸诱导的血小板聚集（最常用）胶原、去甲肾上腺素诱导的血小板聚集 活性代谢产物测定 尿11-脱氢TXB2,新型血小板功能检查设备,PFA-100(Platelet Function Assay),VerifyNow(Rapid Platelet Function Assay),血小板功能检测方法的比较,常见文献对抗血小板药物抵抗的定义,AR诊断标准,PFA-100/VerifyNow：ASU550UAA诱导的血小板聚集率：30%,CR诊断标准,ADP诱导的血小板聚集率：10%P选择素(C
8、D62p)阳性率：10%,目前尚无统一的诊断标准！,抗血小板药物抵抗的干预：总体思路,ARCR,去除外因,替代治疗,加大剂量(负荷量、维持量)三联治疗(加用西洛他唑等),其他抗血小板药(西洛他唑,prasugrel等)抗凝治疗(LMWH等）,强化治疗,停用拮抗药物(布洛芬等)戒烟、消炎、控制血糖等,强化抗血小板治疗：增加氯吡格雷负荷量,P=0.003,P=NS,P=NS,P=0.027,P=0.019,(n=309)(n=316),韩雅玲，等.中国介入心脏病学杂志2005;48(1):912,沈阳军区总医院的经验,ARMYDA-2随机试验,P=0.041,P=0.56,N=129N=126,P
9、CI术前氯吡格雷负荷量300mg vs 600mg,Circulation 2005;111:2099-2106,(稳定心绞痛或非ST段抬高ACS),强化抗血小板治疗：增加氯吡格雷维持量,ISAR-CHOICE-2研究,氯吡格雷 600mg,PCI,Day0,氯吡格雷 75mg/d,氯吡格雷 150mg/d,N=29,Day30,N=31,成功,随机化,2h,血小板功能测定：光学比浊法；VerifyNow,Eur Heart J 2007;28:1814-9.,150mg/d氯吡格雷维持量抑制血小板作用更强,ADP诱导的血小板聚集率,P2Y12作用单位(VerifyNow),Eur Heart
10、 J 2007;28:1814-9.,2型糖尿病病人高维持量氯吡格雷治疗研究（OPTIMUS研究）,75mg组(n=20),150mg组(n=20),75mg30d,75mg30d,150mg30d,75mg30d,Circulation.2007;115:708-716,高维持量氯吡格雷治疗临床研究 沈阳军区总医院经验,ACS,R,氯吡格雷 75mg/d,成功植入DES,氯吡格雷 150mg/d,氯吡格雷 75mg/d,氯吡格雷 75mg/d,30d,1 year,主要终点：全因死亡、非致死MI及血运重建次要终点：出血事件,ClinicalTrials.gov Identifier:NCT0
11、0404053,N=307,N=301,87.0%,79.8%,两组无MACE生存率K-M曲线,CD62p,PAC-1,IPA(5),IPA(20),全部患者,ACS亚组,三联抗血小板治疗进一步抑制血小板功能,%,%,*,*,*,*,*,*,*,P0.05,韩雅玲等.中华内科杂志 2006;45:635-638Han YL,et al.Am J Cardiol 2006;98(8):201M,两联：ASA+氯吡格雷三联：ASA+氯吡格雷+西洛他唑,强化抗血小板治疗：三联抗血小板治疗方案,沈阳军区总医院1253例连续ACS病人,冠脉支架术,1212 例成功,41 例失败,1:1 随机化,两联抗血
12、小板ASA+氯吡格雷(n=608),三联抗血小板ASA+氯吡格雷+西洛他唑(n=604),主要终点:MACCE(心血管死亡,MI,卒中或 TVR)1年次要终点:出血事件、停药率,三联抗血小板治疗随机对照研究,Han YL.TCT 2007,p=0.011,(%),1年主要终点事件,Han YL.TCT 2007,1年主要终点事件累积风险,Han YL.TCT 2007,主要亚组分析结果,高危病人获益更明显,Han YL.TCT 2007,All p0.05,(%),三联抗血小板治疗不增加出血风险,Han YL.TCT 2007,替代抗血小板治疗：西洛他唑,Lee SW.Am J Cardiol.2005;95(7):859-62,P=0.61,BMS术后西洛他唑与氯吡格雷对比研究,第3代ADP受体拮抗剂 Prasugrel（CS747，LY640315）,需经CYP3A4代谢起效较氯吡格雷快抗血小板作用是氯吡格雷的10倍,ACC2005,替代抗血小板治疗：其他新型抗血小板药物,IPA%(20M ADP),Pras.Clop.,Pras(clop.敏感)Clop.敏感,Pras(clop.不敏感)Clop.不敏感,Prasugrel抗血小板作用强于氯吡格雷,Brandt JT.ACC 2005,Thank You,
