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1、动脉粥样硬化易损斑块识别和治疗的中国专家共识,山东大学齐鲁医院,心血管疾病的中国现状,进入本世纪以来，心血管疾病已成为我国的第一位杀手2007年我国271.6万人死于心血管疾病，占疾病死亡总人数的34%，平均每11.6秒死亡1人，这一死亡速度是美国人的3倍（每34秒死亡1人），相当于每10天发生一次汶川大地震！我国2002年卫生总费用为5684亿元，2007年上升到10966亿元，5年内翻了一番,2008年卫生部卫生统计公告,动脉粥样硬化易损斑块的定义,动脉粥样硬化易损斑块（vulnerable plaque）破裂和血栓形成是急性冠脉综合征（ACS）的主要发病机制易损斑块是指易于形成血栓或可能
2、迅速进展为罪犯病变的斑块最常见的病理学类型为富含炎症的薄帽的纤维粥样斑块（thin-cap fibroatheroma,TCFA),ACS的发病机制,TCFA,斑块破裂,Thin fibrous cap,斑块糜烂,Thin-Cap FibroAtheroma,TCFA,Thin fibrous cap,Fibroatheroma,TCFA,易损斑块的特征,较大的脂质核增大(40%斑块体积)薄的纤维帽(65m)巨噬细胞、激活的T淋巴细胞、肥大细胞浸润纤维帽中胶原成分、平滑肌细胞减少血管正性重构新生滋养血管钙化结节,vulnerable plaque,TCFA,Thin fibrous cap,易
3、损斑块的发生机制,炎症-免疫反应氧化-应激反应细胞凋亡-自噬血管正性重构新生血管和淋巴管斑块应力和剪切力,炎症反应机制,TCFA,Thin fibrous cap,炎症反应机制,TCFA,Thin fibrous cap,Presence of Multiple Plaques,Vascular Inflammation,Persistent Hyper-reactive Platelets,Clinical,Subclinical,Acute Plaque Rupture ACS(UA/NSTEMI/STEMI),Plaque inflammation,Potential ACS,炎症抑制斑
4、块胶原合成的新机制,炎症可导致斑块纤维帽胶原降解，但分子机制不明发现人主动脉平滑肌细胞P4H(I)启动子存在TNF-反应元件，证实NonO蛋白结合在此部位应用特异性的SiRNA沉默NonO蛋白，TNF-介导的抑制P4H(1)的作用减弱了70%，这一作用通过ASK1-JNK通路所介导在国际上首次揭示了炎症因子抑制细胞外基质合成的新的分子机制,Zhang,et al.ATVB,2007,27:1760-1767(IF 7.235),炎症抑制斑块胶原合成的新机制,Zhang,et al.ATVB,2007,27:1760-1767(IF 7.235),凋亡自噬机制,TCFA,Thin fibrous
5、 cap,血管内皮细胞凋亡与斑块稳定性,抑制内皮凋亡关键因子膜整连蛋白稳定斑块,C57BL/6J,ApoE-/-,A,B,Zhang,et al.J Cell Physiol,2010,Epub ahead of print（IF4.586）,氧化应激机制,TCFA,Thin fibrous cap,氧化应激机制,ROS可导致氧化应激和斑块炎症但产生机制不明首次发现AMPK通路通过上调Trx表达，从而显著降低细胞内ROS的增多首次提出转录因子FOXO3a介导了AMPK通路对Trx的调节阐明了AMPK-FOXO3a通路对代谢应激下细胞内ROS水平的保护作用机制，为治疗心血管疾病和糖尿病心血管并发
6、症提供了新的治疗靶点,Li,et al.Diabetes,2009,58:2246-57(IF 8.505),AMPK降低细胞内ROS产生的机制,Li,et al.Diabetes,2009,58:2246-57(IF 8.505),血管正性重构与斑块易损,血管正性重构调控新机制,血管正性重构是斑块破裂的危险因素，血管外膜成纤维细胞(AF)在血管重构中起核心作用发现Smad,MAPK 和整联蛋白信号通路的交互作用是AF发挥活性的主要机制特异性生长抑制同源基因(Gax)通过抑制上述通路的交互作用而抑制AF的功能,Liu,et al.ATVB,2008,28:725-31(IF 7.235),新生
7、血管与易损斑块,斑块内血管新生是促进稳定斑块向不稳定斑块发展的重要机制，与斑块内出血、斑块破裂高度相关 斑块内新生血管是斑块内出血的主要来源，可能是造成斑块不稳定性的重要原因,新生血管与易损斑块,易损斑块的识别,高危人群的筛查血清学标志物 颈动脉超声CT检查磁共振检查冠状动脉造影 血管内超声光学干涉断层显像 其它影像检测技术,高危人群的筛查,动脉粥样硬化易感程度的检测：费明翰量表+易感基因（SNP）所有无症状的45-75岁的男性和55-75岁的女性应进行动脉粥样硬化临床前病变的影像学筛查，除非是很低危的人群（血胆固醇200mg/dL，血压120/80mmHg，无糖尿病及代谢综合征，不吸烟，无心
8、血管病家族史）,颈动脉超声不规则斑块与脑卒中密切相关,Ding,et al,Am J Med Sci,2008,336:27-31,“动脉粥样硬化斑块中的巨嗜细胞、T淋巴细胞、激活的内皮细胞和增生型平滑肌细胞可产生和分泌某些分子，可用于颈斑块不稳定和破裂的生物标记物，如CRP、MMP、TIMP、sCD40L、ox-LDL、Lp-PLA2、sPLA2、MPO、MCP-1等”69，70基于颈动脉斑块形态的介入治疗推荐意见：1.在介入治疗之前，所有患者均应进行颈动脉斑块形态学的评价B；2.应采用可靠的影像学技术或生物标记物检出介入治疗前后具有栓塞危险的斑块C,对欧洲介入治疗指南的影响,颈动脉斑块体积
9、压缩比预测缺血性脑卒中,发现颈动脉斑块在心动周期中的体积压缩比可独立预测缺血性脑卒中预测价值大于传统危险因素和影像学其他指标,颈动脉斑块三维体积,Zhang,et al.J Hypertens,2009;27:348-56(IF 5.132),对颈动脉斑块三维应变新技术的评价,该研究打开了一个使我们不仅只观察动脉粥样硬化斑块大小和形态，而且可观察斑块力学的新窗口，这一令人感兴趣的新技术具有发展前途，值得深入研究,Prediction of Plaque Rupture by VVI,LSp,RSp,CSp,Prediction of Plaque Rupture by VVI,Binary l
10、ogistic regression model Strain HR 95%CI p LSp(%)0.386 0.14540.820 0.007 CSp(%)8.446 5.9049.104 0.001 RSp(%)8.963 5.35810.486 0.001,Zhang L,et al.Atherosclerosis,2010,211:146-52(IF 4.522),Prediction of Plaque Rupture by VVI,CSp:Cut-off:0.268%Sensitivity:88.6%Specificity:92.0%AUC:0.965RSp:Cut-off:0.2
11、96%Sensitivity:88.0%Specificity:88.6%AUC:0.963,Zhang L,et al.Atherosclerosis,2010,211:146-52,高频体表超声检查,低回声斑块、表面不规则或伴有溃疡高度提示为易损斑块偏心性斑块、正性重构也提示斑块为易损性斑块,CT检测易损斑块的价值,易损斑块特征低密度斑块，一般无钙化或有点状钙化，通常CT值50 HU局部血管无显著狭窄，有时可见血管正性重构斑块破裂或血栓形成征象CT的限制性可低估非钙化及混合性斑块的体积脂质斑块与纤维斑块之间的CT值区分不准确，无法识别易损斑块的纤维帽及炎症的存在,MRI诊断易损斑块的价值,
12、易损斑块特征大的脂质核心：T2WI显示为低信号 薄的或破裂的纤维帽动态增强扫描特征：斑块呈显著早期强化，晚期强化亦明显或强化程度明显下降 MRI的限制性活体冠状动脉斑块的检测受到呼吸运动、心跳以及图像分辨率的限制，其临床应用有赖于心脏线圈的改进及高分辨率线圈的开发 不能直接分析斑块内的钙化成分,冠脉造影诊断易损斑块的价值,易损斑块特征复合病变：边缘不规则、突出、溃疡、血流缓慢，表面不规则或波动感AMI多表现为管腔重度狭窄至闭塞，腔内呈雾状充盈缺损 冠脉造影的限制性只能提供管腔的二维图像而不能显示管壁斑块和血管重构 用作参考节段的所谓“正常血管”已存在AS病变 冠脉在AS的早中期存在着血管正性重
13、构，管腔代偿性扩张常导致病变程度低估,IVUS诊断易损斑块的价值,易损斑块特征偏心分布的低回声脂质斑块 较大的斑块面积 斑块分布处的血管面积较大，管腔面积狭窄率增加，呈现明显的正性重构IVUS的限制性需结合冠脉造影定位斑块斑块成分的鉴别困难,易损斑块的IVUS特征,Chen,et al,Am J Cardiology,2007,100:1341-46,血管内二维超声弹性图,斑块肩部应变渐变,斑块肩部应变剧变,三维血管内超声弹性图技术的应用,OCT诊断易损斑块的价值,OCT的优点对于分辨厚度65m的纤维帽的敏感性与特异性均为100%对纤维、纤维钙化和脂质型斑块检测的敏感性和特异性高可对斑块内巨噬
14、细胞的含量进行估测 对于钙化组织后方和分支处的斑块显示具有优势,OCT诊断易损斑块的价值,易损斑块特征低反射率的非均质坏死核心覆以高反射率的薄层纤维帽纤维帽出现断裂、漂浮纤维帽断裂处出现血栓形成OCT的限制性第一代OCT需堵塞所检查血管的近端，液体冲洗所检查血管的远端以排除红细胞反射，患者可能发生心肌缺血,第二代OCT已克服此缺点探头导丝价格较高,易损斑块的血清学标志物,Atherosclerotic events,Disease progression,影像学和血清学结合预测兔斑块破裂,Chen,et al.Am J Physiol,2007,293:H2836-44(IF 3.712),影
15、像学和血清学结合预测患者斑块破裂,Chen,et al.Am J Cardiol,2007,100:1341-6(IF 3.575),2008年急性冠脉综合征进展报告,随着与临床不良预后相关的生物标记物的不断增多，研究者们面临的一个重要挑战是发现目前甚少的可与影像学(如本研究)或其他诊断技术相结合的生物标记物，以更加经济的方式改善我们对于患者死亡和心血管病发症的预测能力,易损斑块的治疗和逆转,易损斑块的动物模型易损斑块的分子机制易损斑块的检测技术易损斑块的干预策略,易损斑块的治疗和逆转,危险因素的控制他汀类药物ACEI和ARB受体阻滞剂抗血小板治疗 钙通道阻滞剂其他治疗,危险因素的控制,控制高
16、血压控制高血脂控制高血糖忌烟、限酒适量运动控制体重心理平衡,他汀类药物,显著降低LDL-C水平，缩小斑块体积、增加斑块内纤维组织成分、减少斑块内脂质成分和炎症浸润、增加斑块纤维帽厚度治疗稳定冠心病患者可增加斑块稳定性，防止急性心血管事件的发生 治疗急性冠脉综合征患者可稳定易损斑块，降低急性心血管事件的发生率稳定斑块需用大剂量，肝脏副作用增加,Role of ACE and ACE2 in RAS,RAS抑制剂,ACEI、ARB用于慢性冠心病和其他AS性血管疾病患者的建议伴有左室收缩功能异常或有使用ACEI、ARB的其他适应证，如高血压、心肌梗死病史、糖尿病或慢性肾病的患者 所有确诊的冠心病或其
17、他AS性血管疾病患者LVEF正常的低危患者，若其各种心血管疾病危险因素得到良好控制、接受了当前最佳的治疗包括适当的血管重建治疗，使用ACEI可作为一种选择,RAS抑制剂,ACEI、ARB用于ACS抗缺血、稳定斑块及改善心功能的治疗建议AMI最初24h内的高危患者（心力衰竭、左室功能异常、无再灌注、大面积心肌梗死）AMI超过24h的心力衰竭或无症状左室功能异常患者及糖尿病或其他高危患者 所有心肌梗死后患者带药出院并长期使用,Dong,et al.ATVB,2008,28:1270-76(IF 7.235),ACE-2基因过表达稳定斑块,肾上腺素能受体阻滞剂,阻滞剂可用于易损斑块患者，鉴于目前没有
18、足够的循证医学证据，因而是经验性用药伴有高血压、冠心病、心力衰竭以及其他具有阻滞剂指征的易损斑块患者，推荐应用阻滞剂阻滞剂需在足够的调脂、抗凝药物基础上应用,抗血小板治疗,阿司匹林是目前唯一有明确证据并被指南强烈推荐用于心血管疾病一级预防的抗血小板药物阿司匹林在易损斑快二级预防中的作用已非常明确 尚无其他抗血小板药物总体优于阿司匹林推荐阿司匹林用于获益风险比良好的所有临床患者,钙通道阻滞剂,对于冠心病患者，氨氯地平可抑制颈动脉斑块和基线冠状动脉狭窄70的患者冠状动脉病变的进展，这种获益与血压降低无关 在相同降压效果的情况下，拉西地平抑制高血压患者动脉粥样硬化发生和进展的作用优于阿替洛尔,内皮凋
19、亡因子抑制剂稳定斑块,Zhang,et al.ATVB,2010,30:411-8(IF 7.235),MCP-1显性缺失突变体稳定斑块,TLR2和TLR4联合干扰稳定AS斑块,TLR2和TLR4联合干扰稳定AS斑块,TLR2和TLR4联合干扰稳定AS斑块,Qi L,et al.Hum Gene Ther,2009,20:739-50Yang JM,et al.J Cell Mol Med,2010,Epub ahead of print,提出应用CD4+CD25+调节性T细胞（Treg）诱导斑块免疫耐受的新思路从自身免疫性疾病患者中获得的CD4+CD25-T 细胞经体外抗原诱导成为特异性的T
20、reg,为AS免疫耐受治疗提供了新途径,诱导免疫耐受抑制斑块进展,Peng,et al.Blood,2009,113:2568-77(IF 10.555),simvastatin,Doxycycline,rapamycin,TXL,Model control,High-lipid control,*,*,*,*,*,vs.high-lipid control*P0.01,Effects of Drugs on Vulnerability Index,Chen WQ.Br J Pharmacol,2009;Chen et al.J Ethnopharmacol,2009,Vulnerabilit
21、y Index,Effects of Chinese Medicine TXL,Incidence of Plaque RuptureGroup A 73.3%(11/15)Group D1 14.3%(2/14)Group D2 7.1%(1/14)Group D3 7.7%(1/13)Group E 7.1%(1/14)（Bars=20m）,Zhang L,et al.Am J Physiol Heart Circ Physiol,2009,297:2004-14,Effects of TXL on Plaques,1,张蕾等人关于通心络稳定斑块的研究的确令人感兴趣，该研究无容置疑的发现支持作者的结论，即通心络减少动物模型中斑块破裂的发生率,AS斑块的易损、破裂和血栓形成是ACS的主要发病机制炎症免疫反应是斑块易损的核心机制易损斑块的早期识别应结合影像学和血清学指标危险因素控制、他汀、ACEI、ARB、阻滞剂、阿司匹林、钙通道阻滞剂可用于逆转易损斑块或预防斑块破裂，中药通心络有潜在价值,结 论,教育部、卫生部心血管重构和功能研究重点实验室,衷心感谢各位专家！,
