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1、CKD患者促红素抵抗原因与对策,余 毅福州总医院血液净化科福建省血液透析质量控制中心,贫血是CKD常见并发症之一，CKD第三期大约12-20%出现，随着肾脏功能进一步步减退，发生率更高，程度更严重。贫血可以导致病人乏力，认知功能下降、生活质量下降，免疫功能下降，住院增加等。CKD病人长期贫血又可造成众多心血管并发症，后者常常是CKD致死的真正原因。,前 言,肾性贫血定义,指各种因素造成肾脏促红细胞生成素（Epo）产生不足或尿毒症血浆中一些毒素物质干扰红细胞的生成和代谢而导致的贫血，是慢性肾功能不全发展到终末期常见的并发症。,肾性贫血的原因,促红细胞生成素（EPO）缺乏毒素抑制骨髓红细胞寿命缩短
2、铁和叶酸的缺乏 甲状旁腺功能亢进等凝血机制紊乱致器官出血或常年透析失血其中以EPO 不足为主要原因,rHuEPO治疗肾性贫血的靶目标值,2007年：Hb 水平应不低于11g/dl(Hct 大于33%)，目标值为Hb 110120g/L，建议Hb不超过130g/L2007年：伴有缺血性心脏病、充血性心力衰竭等心血管疾病的患者不推荐Hb12 g/dl；糖尿病患者，特别是并发外周血管病变患者，需在监测下谨慎增加Hb 水平至12g/dl；合并慢性缺氧性肺疾病患者推荐维持较高的Hb 水平。靶目标值应在开始治疗后4个月内达到，并依据患者年龄、种族、性别、生理需求以及是否合并其他疾病情况进行个体化调整对血液
3、透析患者，应在透析前采取标本检测Hb浓度,Levey AS，et al.Kidney Int,2007,72:247-259,解读Hb靶目标值：HD患者的特殊性,HD者透前血Hb是否能代表其真正Hb水平？靶目标是否应该下调？由于HD超滤使血粘度增加，存在血栓危险因素的患者、体重增长较多的患者的Hb靶目标是否应该下调？,重组人促红细胞生成素（r-HuEPO）应用于临床实践以来，已经成为CKD各期患者贫血标准治疗的一部分。然而在接受r-HuEPO治疗的患者当中，有相当大比例的人使用常规剂量难以纠正贫血或使用大剂量才能达到理想的血红蛋白水平，即存在r-HuEPO抵抗。,促红细胞生成素抵抗,促红细胞生
4、成素抵抗定义,r-HuEPO抵抗尚无统一的定义。一般认为，在连续使用了r-HuEPO每周400IU/kg或者20000IU三个月后，患者血液血红蛋白浓度仍低于11g/dl，便可诊断为r-HuEPO抵抗。,Kidney Int.2011,80(5):464-74,rHuEPO反应性与死亡率正相关,time(months),Fraction surviving,ESA剂量越高，反应性越低，死亡率越高,2007 FDA exploratory analysis,年龄和性别 尿毒症毒素氧化应激与炎症铁储备缺乏维生素D缺乏重金属毒性透析相关因素与epo抗体继发性甲状旁腺功能亢进,病因与病理机制,年龄和性
5、别,在近期的研究中发现，对比小儿和成年透析患者，小儿的单位体重r-HuEPO需要量是后者的10倍。其原因可能是，小儿患者有更严重的炎症应激和不成比例的失血。在女性患者，需要较男性患者更大剂量的r-HuEPO以维持一定的血红蛋白浓度，原因包括有女性患者缺乏雄性激素及月经周期失血。,Pediatr Nephrol,2009,24:571-579,尿毒症毒素,透析患者尿素氮的清除与细胞因子水平的改善及r-HuEPO需要量的降低相关。尿毒症通过改变红细胞内膜磷脂酰丝氨酸的表达而使红细胞形态改变。此外，戊糖磷酸旁路和三羧酸循环被尿毒症毒素所抑制，进而破坏细胞ATP生成。,Clin Nephrol.201
6、0 Jan;73(1):7-13,氧化应激与炎症,尿毒症增加了超氧化物歧化酶的活性而促进了细胞氧化，氧化应激引起红细胞膜的脂质过氧化，破坏线粒体功能使ATP合成减少，从而加重了r-HuEPO抵抗。慢性透析患者的微炎症状态产生与肾衰本身导致的炎症反应、致炎性细胞因子的肾清除率下降有关，与透析器的生物不相容、透析液/透析用水污染、移植手术排斥史及深静脉导管感染有关。,J Am Soc Nephrol.2009,20(12):2661-6,铁储备缺乏,不管是CKD患者还是常规透析患者，铁缺乏都是普遍存在的。由于r-HuEPO的使用刺激红细胞生成，从而使体内储备铁不足进一步加重，同时铁缺乏可以使r-H
7、uEPO反应性降低。,Clin J Am Soc Nephrol.2009,4(4):726-33,继发性甲状旁腺功能亢进,在血液透析患者，继发性甲状旁腺功能亢进患者与正常甲状旁腺激素（PTH）水平的患者相比，前者具有更高的贫血发生率和更大的r-HuEPO需要量，甲状旁腺切除术能改善患者的贫血状态和减少r-HuEPO使用量。,Clin Nephrol.2011,76(2):99-103,维生素D缺乏,维生素D除了在骨盐代谢中扮演着重要角色，其受体分布的广泛性及其与r-HuEPO的协同作用说明了它的多效性。CKD患者的维生素D缺乏也是r-HuEPO抵抗的因素之一。,Kidney Int.2010
8、,77(8):715-20,重金属毒性,肾脏是重金属清除的主要途径，因此CKD患者存在重金属中毒的危险性。铝可以抑制血红素合成酶，从而抑制血红素形成，可以竞争性地结合转铁蛋白结合位点而干扰铁的转运，使红细胞渗透脆性增加致溶血，表现为小细胞性贫血。尿毒症可使骨组织中的铅释放入血，从而阻止铁与原卟啉的结合，进而影响血红素合成。,JAMA,2008,300:915-923Altern Med Rev,2006,11(1):2-22,药物的影响,一项原型研究表明，不论是使用血管紧张素转换酶抑制剂还是血管紧张素受体拮抗剂的高血压透析患者，其r-HuEPO使用量均大于使用钙离子拮抗剂的患者。此外，免疫抑制
9、剂、抗生素、抗真菌药、抗焦虑药、降脂药、止痛药等药物都可能引起溶血或者贫血。,Exp Mol Med,2008,40:161-166Clin Ther,2008,30:673-683,微量营养物质缺乏,为保证r-HuEPO的生物学效应，患者体内必须有足够的营养素，包括铁、铜、叶酸、维生素C、维生素B12、硫辛酸和左旋卡尼汀。微量营养物质的缺乏是使用了大剂量r-HuEPO但血红蛋白仍不能达到理想水平的潜在决定因素，并使患者死亡率大增。,Am J Kidney Dis,2006,47:1027-1035,r-HuEPO抗体,r-HuEPO与循环中抗体作用或与血浆中水溶性受体结合而失活。如果患者在正
10、确使用r-HuEPO治疗4周后，血红蛋白浓度仍以较快速度下降（0.5g/dl每周），但白细胞和血小板计数正常，则要怀疑患者为单纯红细胞再生障碍。,Nephron Clin Pract.2007;105(2):c90-8,透析相关因素,透析不充分是r-HuEPO抵抗的重要因素之一，较高的尿素清除率与血红蛋白的增长呈正相关。增加透析剂量和延长透析时间可以加强对红细胞生成有抑制作用的中、小分子毒素的清除，大分子毒素可以通过血液灌流等其它血液净化方式清除，从而增加对r-HuEPO的敏感性。用于配制透析液水的质量非常关键，化学和生物污染可以导致或加重肾性贫血，使r-HuEPO的需要量增加。,Am J N
11、ephrol.2008,28(5):732-43,r-HuEPO抵抗的治疗,抗炎治疗铁剂等营养物质的补充透析充分，减少并发症使用长效促红素增加内源性促红素的反应性,抗炎治疗,使用维生素E包裹的透析滤器或者口服维生素E均能改善慢性透析患者的氧化应激状态和减少溶血的发生。有研究提示，降血脂药物能改善r-HuEPO抵抗，提高机体对r-HuEPO的反应性，主要是通过其抗炎作用，即使在血脂不高的患者也同样获得益处。,BMC Nephrol,2008,9:8,铁剂等营养物质的补充,补铁对于促红素治疗来说是首要的，正确的补铁需要监测铁存储并采用最有效的给药方式。患者持续的丢失而致血清中水溶性维生素B1，B6
12、，C和叶酸缺乏，透析中水溶性维生素较脂溶性维生素丢失严重。因此，在纠正铁缺乏外，要补充并保证体内有足够的铜、叶酸、维生素C、维生素B12、硫辛酸和左旋卡尼汀。,Am J Kidney Dis,2006,47:S1-S145,透析充分，减少并发症,增加透析剂量可以加强对红细胞生成有抑制作用的中、小分子毒素的清除，确保患者的透析充分性，纠正钙磷代谢紊乱，治疗甲状旁腺功能亢进症，从而增加对促红素的敏感性。,J Am Soc Nephrol,2008,19:372-379,使用长效促红素,由于短效r-HuEPO的半衰期短，生物学效应的波动引起副作用的增大，r-HuEPO抵抗的治疗之一即使用长效平稳释放
13、的r-HuEPO。r-HuEPO受体激动剂是由r-HuEPO和聚乙二醇组成的多聚体，可以使r-HuEPO半衰期延长到130小时。,Clin J Am Soc Nephrol,2008,3:200-207,Omontys治疗CKD贫血,2012年3月27日，FDA 批准Omontys用于治疗透析慢性肾脏病（CKD）成年患者贫血的新药申请。Omontys是新型ESA，是一种合成的聚乙二醇肽，它可结合和激活促红细胞生成素受体，因此同红细胞生成刺激药物一样起治疗作用。与以往的贫血症药物相比，Omontys的优势在于只需每月注射一次,增加内源性促红素的反应性,低氧诱导因子（HIF）可调节r-HuEPO表
14、达，HIF稳定剂通过上调r-HuEPO受体的基因表达而使铁利用增加，r-HuEPO效应增强。生长停滞特异性基因产物-6可刺激r-HuEPO受体，增加r-HuEPO效应，减少r-HuEPO使用量，并且不会引起红细胞增多症。人体使用基因技术治疗贫血有着很好的前景,且因干细胞存在免疫赦免，每年2-4次的肌肉注射是可行的。,J Clin Invest,2008,118:583-596Gene Ther Mol Biol,2009,13:321-330,CKD患者贫血治疗的现状,铁剂的使用促红素的使用输注红细胞,CKD贫血治疗指南（KDIGO 2012）,铁剂的使用,在使用铁剂时，应平衡避免（或减少）输
15、血及使用促红细胞生成素（ESA）的潜在获益与预防贫血相关症状发生风险之间的关系（未分级）。对于未接受铁剂或ESA治疗的成年CKD贫血患者，若不用ESA也有望使血红蛋白（Hb）浓度升高，且转铁蛋白饱和度（TSAT）30%且铁蛋白500 g/L，则推荐尝试使用静脉铁剂治疗在CKD非透析（ND）患者中，或可尝试进行为期13个月的口服铁剂治疗（2C）,铁剂的使用,对于需要铁剂的CKD ND患者，根据铁缺乏严重程度、静脉通路的情况、之前对口服铁剂的反应情况、对之前口服或静脉铁剂治疗的不良反应情况、患者依从性和药物价格等因素选择常规的铁剂治疗方法（未分级）。,对于所有未接受铁剂或ESA治疗的儿童CKD贫血
16、患者，当铁蛋白100 g/L时，推荐使用口服铁剂治疗在CKD血液透析（HD）中，或可使用静脉铁剂治疗（1D）。对所有单纯接受ESA治疗（未补充铁剂）的儿童CKD贫血患者，推荐口服铁剂（在CKD HD中，或可使用静脉铁剂治疗）治疗以维持铁蛋白100 g/L（1D）,铁剂的使用,促红细胞生成素,推荐在开始ESA治疗前，如果可能的话，应先处理所有可纠正的贫血原因（包括铁缺乏和炎症状态）（1A）。在起始和维持ESA治疗时，推荐应在减少输血所致潜在获益与贫血相关症状所致可能风险（如卒中、高血压等）间进行平衡（1B）。对有恶性肿瘤史的CKD患者，推荐应谨慎用ESA治疗（1B）。,促红细胞生成素,对于Hb1
17、00 g/L的CKD ND患者，建议不应开始使用ESA治疗（2D）。对于Hb100 g/L的CKD ND患者，建议基于Hb下降率、需要输血的风险、与ESA治疗相关的风险以及贫血所致症状的出现等情况，个体化决定是否开始应用ESA治疗（2C）。一般情况下，建议使用ESA维持Hb浓度不应超过115 g/L（2C）。,促红细胞生成素,对于CKD 5期透析患者，当Hb为90100 g/L时，建议开始ESA治疗，以免Hb下降至90 g/L以下（2B）。由于部分患者在较高的Hb浓度下生活质量会获得改善，此时可给予个体化治疗，即在Hb100 g/L时，也可给予ESA治疗（未分级）对所有患者，推荐不应试图使用E
18、SA将Hb浓度升高超过130 g/L（1A）,促红细胞生成素,对所有儿童CKD患者，应考虑ESA治疗的潜在获益（如改善生活质量等）与不利之间的平衡，而后决定在何种Hb浓度时开始ESA的治疗（2D）对所有接受ESA治疗的儿童CKD患者，建议将Hb的靶目标定为110120 g/L（2D）对ESA反应低下的患者，建议避免反复增加剂量并超过原本以体重为基础的起始治疗剂量的2倍（2D）,促红细胞生成素,对ESA失去反应的患者，建议避免反复增加剂量并超过原维持稳定治疗剂量的2倍（2D）推荐不用雄激素做ESA的辅助治疗药物（1B）建议不使用维生素C、D、E、叶酸、L-肉碱和己酮可可碱做ESA的辅助治疗（2D
19、）,输注红细胞,当治疗慢性贫血时，在情况允许的情况下，推荐避免输注红细胞，以减少与输血相关的一般风险（1B）对于适于器官移植的患者，在情况允许的情况下，特别推荐避免输注红细胞，以减少同种致敏的发生风险（1C）对ESA治疗无效或ESA治疗风险超过获益的患者，进行红细胞输注的获益或可超过可能的风险（2C）当须快速纠正贫血以稳定患者病情或须预先纠正Hb浓度时，进行红细胞输注的获益超过其可能带来的风险（2C）,结语,r-HuEPO治疗肾性贫血在过去20多年取得了巨大成就，但是目前大剂量使用r-HuEPO的安全性问题逐渐受到关注，贫血治疗指南正在逐步完善。早期诊断r-HuEPO抵抗并采取相应措施减少其不良的生物学影响应该贯穿整个肾脏病诊治过程。,
