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1、临床出血治疗的新策略基因重组活化VII因子的临床应用,广州医学院第二附属医院 冯莹,正常止血过程,血管收缩血小板凝块的形成 在活化的血小板表面,凝血因子在分子水平相互作用 纤维蛋白凝块的生成,正常止血过程,rFVIIa作用机制,rFVIIa/TF相互作用(TF只在损伤部位暴露),凝血酶原,在活化血小板表面激活FX 产生“凝血酶爆发”(血小板只在损伤部位活化),“凝血酶爆发”介导的 TAFI抑制纤溶活性，进 一步促使稳定血栓形成,rFVIIa还可活化血小板,rFa的作用机制,作用仅局限于血管损伤的部位 生理浓度只作为凝血活化因子与组织因子结合 药理浓度时通过与活化的血小板结合进一步促进凝血反应,
2、诺其（NovoSeven）简介,基因活化重组VII因子(rFVII,丹麦诺和诺德公司),优势 不受血源的影响 无传播疾病的危险 极少过敏反应 止血作用局限化 较少发生血栓栓塞 并发症,诺其药代动力学,Lindley et al.Clin Pharmacol Ther 1994;55:638.,肝功能损害未发现对诺其的药代动力学有影响,Parameter,Mean SD,T1/2(h),All doses17.5 g/kg35.0 g/kg70.0 g/kg,2.72 0.542.60 0.422.74 0.592.84 0.64,诺其的临床应用,目前适应症：产生了凝血因子VIII和IX抗体的先
3、天或后天性血友病患者的出血发作及预防在外科手术过程中的过量出血由于存在发生难以控制的出血的风险，以往对有因子（血友病A）或因子（血友病B）抑制物的血友病患者，择期手术一直是禁忌症。,诺其应用于有抑制物的血友病患者,现在rFa已被成功地应用于一些行大手术的血友病患者中。在缺乏 FVIII和 FIX的情况下，rFVIIa 可促进凝血酶的产生,以形成更纤细、包裹紧密的纤维栓子，更难以被纤溶裂解。,诺其应用于有抑制物的血友病患者,前瞻性、随机、双盲研究比较术后48小时内，每2小时一次，分别给予35g/kg和90g/kg rFa的疗效高剂量组的疗效明显好于低剂量组。,另一项随机、双盲研究rFa用于治疗关
4、节、肌肉出血35ug/kg和70ug/kg的剂量同样安全有效。一旦发现患者有出血的征兆，立即注射90g/kg的rFa，平均注射2.3次，可预防90%的关节或肌肉出血的发生。,诺其应用于有抑制物的血友病患者,诺其应用于有抑制物的血友病患者,有抑制物的血友病患者，静注rFa的标准剂量是90ug/kg，直到止血。手术患者，可每2小时注射一次，直到止血，然后使用间隔时间延长。在临床实验中，从35g/kg到120g/kg的剂量都有效，剂量和给药间隔应由出血的严重程度和达到的止血效果决定。同时予抗纤溶治疗。,诺其应用于有抑制物的血友病患者,其他针对血友病患者的适应症：小手术、口腔科治疗中枢神经系统腹膜内和
5、腹膜后等部位严重出血肌肉出血（筋膜室综合症）推荐采用与手术患者同样的剂量,诺其的临床应用拓展,择期手术的严重出血,先天性凝血障碍,急性出血,颅内出血,外伤,UGI,Prophylaxis,High single-dose,肝移植,脊柱手术,心脏外科,Glanzmanns,FVII deficiency,Orthopedic surgery,Acquired haemophilia,静脉曲张出血,诺其用于血小板疾病患者,传统上，先天性血小板功能异常出血多用局部止血、抗纤溶药和血小板输注等治疗抗体的产生可致输血无效1996年首次报道用rF成功控制了1例血小板无力症患儿的鼻衄,诺其用于血小板疾病患者
6、,Almeida报道：rF成功地控制7例先天性血小板病患儿的28次自发性出血和5次创伤性治疗（3次拔牙，1次小肠活检，1次关节腔类固醇注射）出血。治疗方法：100g/的rF，90分钟1次3次+止血环酸。早用（12hr），症状/创伤轻，非无力症型，疗效好。无全身作用。,诺其用于血小板疾病患者,对血小板输注无效的血小板减少症患者的治疗：个例报道：自体造血干细胞移植术后血小板输注无效的血小板缺乏，上消化道大出血，经rF治疗得到控制用量：120g/2hr8,共960g/,诺其用于血小板疾病患者,De Fabritis报道：rF治疗7例血液系统恶性病变伴血小板减少严重出血的患者结果2例显效，3例进步，2
7、例无效显效者的血小板减少系化疗所致，rF的累积剂量达600g/；两例无效者的血小板减少均发生于骨髓移植术后，有重度GVHD，rF累积剂量300g/。,诺其用于血小板疾病患者,rF用于自身免疫性血小板减少性出血的报道：一名8岁ITP患儿，血小板数13109/L，其顽固性鼻衄经输注85g/的rF得到控制。,多种凝血因子缺乏患者,报道：11名颅内出血/蛛网膜下腔出血患者术前予16-40g/的rF1-2次结果：所有患者延长的INR均被迅速纠正，术中止血良好，无血栓并发症发生。,多种凝血因子缺乏患者,Deveras和Kessler报道：13名抗凝治疗后出现非CNS部位出血或有出血倾向的患者单剂注射12-
8、90g/rF结果：INR均缩短。全部治疗有效，未出现血栓并发症。,上消化道出血,随机、前瞻研究：66名PT延长的肝硬化患者在行腹腔镜肝活检前分别接受5、20、80或120g/的rF单剂注射结果：74%的患者在10分钟内止血，但17名患者因出血不止而须再次注射rF或输注FFP。PT时间的纠正呈剂量依赖性，10分钟内止血和额外的止血措施与剂量无相关性。,0,5,10,15,20,急性出血控制,预防再出血,(24h-5days),综合观察终点*,失败病人病例,*Consisting of acute bleeding,re-bleeding and mortality,(N=63),(N=62),(
9、N=61),(N=62),(N=64),(N=62),Gastroenterology in press,诺其 应用于上消化道出血,对于中/重度急性静脉曲张出血的控制,诺其应用于肝脏手术,由于原发病的性质，接受肝脏手术的患者都有凝血功能的异常，可增加术中出血和输血量。,3U红细胞 住院时间明显延长 术后并发症增多4U红细胞 一年生存率明显下降6U红细胞 三年生存率明显下降减少出血，减少手术用血,接受肝移植手术患者,改进手术方法新止血药（局部或全身）的研制和开发最常用的止血药是抗纤溶药。凝血功能异常的患者凝血机制不能发挥最佳作用。重组活化因子是一种安全有效的“广谱止血剂”,减少术中出血和输血,诺
10、其在肝移植中的作用,试验1：6名Child PughB或C级的肝硬化患者在肝移植术开始前予rFVIIa 80g/kg对照：配对历史对照结果：rFVIIa组患者红细胞和FFP输注量、失血量明显减少安全性：治疗组1名患者出现肝动脉血栓形成,试验2：182名患者随机盲法分组：rFVIIa 60 g/kg治疗组rFVIIa 120 g/kg治疗组安慰剂组结果：60 g/kg组较安慰剂组输血减少15%，120 g/kg组减少23%,效果乐观,但无显著性安全性：血栓事件无显著差异安慰剂组6名患者6次事件（10%)60g/kg组12名患者14次(19%)120g/kg组7名7次事件（12%）,肝移植术多剂注
11、射诺其的研究,结果：诺其组无输血患者比例显著减少,肝移植术多剂注射诺其的研究,诺其应用于肝脏手术的安全性,门静脉血栓形成：（2.7-14%）*安慰剂组3.7%,rFVIIa组5.7%肝动脉血栓形成：（2-10%）*安慰剂组7.4%，rFVIIa组5.7%肺栓塞：安慰剂组0%，rFVIIa组0.5%安全性：与背景资料比较，安全性好疗效：某些试验显示输血要求减少，但总体减少证实需进一步的研究*背景资料,诺其用于复杂手术或创伤导致的大出血,手术、创伤致大出血的患者常有凝血功能障碍：凝血因子消耗 新鲜血浆未及补充 稀释性凝血障碍,诺其用于复杂手术导致的大出血,Friederich报道：36名拟行耻骨后
12、前列腺切除术的男性患者随机分组：安慰剂组、rF治疗组 20g/、40g/，均于术前注射结果：治疗组患者围术期出血量、输血人数和手术时间均明显减少。rF组 40g/（N=16）患者均未输血20g/3/8，安慰剂组7/12须输血。术后观察10天无血栓栓塞并发症发生。,诺其用于复杂手术导致的大出血,英国和爱尔兰的监控组织报道,创伤（N=2）、手术(N=25)出血和自发性(N=13)顽固性出血的患者用rF 15-380g/的治疗38人用药少于5次（中位数=2），32人（80%）治疗有效，56%完全止血，44%部分止血，疗效非剂量依赖性。治疗无效者6/8有肝病或肝移植术后总死亡率23/42，7例死于出血
13、不止，16例死于原发病、败血症、多器官衰竭3例血栓栓塞并发症。缺陷：无对照。,诺其用于创伤导致的大出血,280名创伤病人为对象的期研究报道：比较rF和传统治疗方法的效果结果：接受rF（未注明剂量和疗程）治疗的患者红细胞输注量、ICU住院天数及死亡率均低于对照组。,44岁以下人群的主要死因,每6.5h有一人死于创伤,创伤,280名创伤病人随机分组:比较rF和传统治疗方法的效果,诺其 明显降低钝伤病人的输血量,病人比例(%),0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,存活病人48小时内的输血量,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,50,NovoSeven
14、(N=52),安慰剂(N=59),P=0.019,8,诺其 降低创伤的并发症和死亡率,Percent of patients-BLUNT,n=7,n=3,n=12,n=3,n=22,n=17,诺其用于出血性卒中的治疗,出血性卒中的现状高死亡率(30-40%)存活者高致残率 缺乏有效的治疗手段 所有的研究都是负性的或中性的,诺其用于出血性卒中的研究,最近新英格兰医学杂志公布了基因重组凝血因子VII用于治疗急性脑出血的试验结果 399名发病3小时内CT诊断脑出血的患者，4小时内随机给予:安慰剂40g/kgrFVIIa80g/kgrFVIIa160g/kgrFVIIa,诺其用于出血性卒中的研究,结果
15、：治疗组与安慰剂组相比24小时血肿扩大明显降低90天死亡率或严重残疾患者明显减少严重血栓栓塞事件发生率无显著差别,早期使用rFVIIa进行治疗可减少血肿增长，改善患者临床结局,诺其的安全性和监测,至今所发表的结果显示其安全性非常好 血友病患者中血栓并发症约17/480000，同时存在的其他危险因素是导致血栓形成的原因之一 非血友病性出血患者用药后血栓并发症的发生有零星报道 有报道给予患败血症和DIC的患者rF亦未见血栓并发症发生,诺其的安全性和监测,现在尚缺乏能有效监测rF治疗的安全性和有效性的实验方法 以PT时间缩短作为监测指标未必正确 其它用于监测rF使用后凝血功能恢复正常的实验包括凝血弹性描记图等全血实验由于缺乏能确定rF疗效的实验室指标，目前，只能结合临床指标来判断,在用rF之前使用适当的替代疗法是非常重要的当凝血障碍很严重时，rF也无法止血 疗效与出血的病因有关,总 结,广谱止血管理,血友病治疗,
