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1、大剂量低频率使用促红素临床研究,江西省人民医院肾内科 向允禧,肾性贫血是慢性肾脏病的重要临床表现，是慢性肾脏病患者合并心血管并发症的独立危险因素，有效治疗肾性贫血是慢性肾脏病一体化治疗的重要组成部分。重组人促红细胞生成素（rHuEPO）是临床上治疗肾性贫血的主要药物，在我国，临床应用已经10余年，不仅应用于血液净化维持透析治疗的患者，而且也应用于非透析的慢性肾脏病患者,CKD透析患者的Hb达标率低,上海市透析登记报告2010版,美国透析患者平均每周的EPO用量,每周EPO平均用量为17000-18000IU,美国USRDS 2010版,NKF-KDOQI指南2006,美国大约20%的血液透析患
2、者ESA用量超过30000IU/周,从以上两个数据可以看出，美国透析患者平均每周的EPO用量17000-18000IU；一部分患者甚至常规应用30000IU/周。中国透析患者平均每周EPO用量为7500IU。（中华医学会透析网络登记数据）美国2008年底透析患者平均Hb为11.6g/dL，跟EPO的充分使用有关（2010美国USRDS报告）。因此美国FDA在推荐中提到低剂量一词，而中国患者每周的用量仅仅是美国的零头，不存在使用EPO过量的问题。注意 低剂量不等于小规格！,原 因,EPO用量不足铁缺乏其他原因：包括炎症性疾病、甲状旁腺功能亢进症、纤维性骨炎、铝中毒、营养不良、血红蛋白病、恶性肿瘤
3、等等。慢性失血、溶血、脾功能亢进、维生素缺乏、ACEIARB的使用、和免疫抑制剂等的使用、EPO抗体介导的纯红细再生障碍性贫血、透析不充分、患者的依从性差是影响临床疗效的重要因素,患者依从性差是影响临床疗效的重要因素,美国有4-21%的门诊医嘱未得到执行；50%左右医嘱未正确执行。患者所服药物种类越多依从性越差。用药不依从的后果：轻者治疗无效，重者危及生命；疾病迁延、住院或治疗周期延长；耐受性或耐药性增加；产生对医疗的不信任等。Strait Phaemaceutical Journal Vol 14 No.5 2002,通过降低用药频率改善患者依从性是国际用药趋势：干扰素胰岛素生长激素EPO,
4、提高患者依从性的措施,如何快速改善患者的依从性,某患者，目前用促红素3000IU，每周注射3次，每年需要注射162次！如换成10000IU每周1次注射，每年可减少104次注射，减少痛苦，不必频繁到医院，提升生活质量和依从性。,患者喜欢低频用药,低频率用药的利益,低频率用药的疑虑,是否能够维持疗效？Hb的波动是否更大？高血压发生率是否更高？费用是否更高？,(r2=0.9713),皮下注射：T1/2 24-79小时 吸收率=剂量依赖（SC）,EPO药代动力学支持低频率给药方案,Journal of Clinical Pharmacology,2004;44:991-1002,无论是每周3次还是每周
5、1次，血药浓度都能维持在正常人水平之上10-30mU/ml,Journal of Clinical Pharmacology,2004;44:991-1002,EPO药代动力学支持低频率给药方案,国外低频率用药的证据-低频率用药贯穿CKD贫血治疗始终,1.透析患者每周单次与多次给药比较,针对维持性血液透析患者的多中心、开放、随机对照研究。,Nephrol Dial Transplant.2008 Oct;23(10):3240-6.Epub 2008 May 9.,Nephrol Dial Transplant.2008 Oct;23(10):3240-6.Epub 2008 May 9.,试
6、验设计与分组,两组不需要增加EPO剂量就能够维持Hb目标值的病人比例没有统计学差别（P=0.75）。,患者基础体征,两组患者的性别、年龄、体重、Hb、Hct、铁蛋白、TSAT、透析时间等都没有统计学差异。,Nephrol Dial Transplant.2008 Oct;23(10):3240-6.Epub 2008 May 9.,两组治疗12周后Hb、Hct无差异,Nephrol Dial Transplant.2008 Oct;23(10):3240-6.Epub 2008 May 9.,两组间EPO的用量无差异,Nephrol Dial Transplant.2008 Oct;23(10
7、):3240-6.Epub 2008 May 9.,两组患者治疗12周后血压无差异,Nephrol Dial Transplant.2008 Oct;23(10):3240-6.Epub 2008 May 9.,Nephrol Dial Transplant.2008 Oct;23(10):3240-6.Epub 2008 May 9.,两组不良反应没有统计学差别,结论,1.相同剂量每周1次使用EPO与每周多次的疗效和安全性相同；2.每周1次增加了患者的顺应性；减少护理时间和医疗费用。,Nephrol Dial Transplant.2008 Oct;23(10):3240-6.Epub 20
8、08 May 9.,背景：The Cochrane Database of Systematic Reviews(CDSR)是高质量的循证医学证据来源，结论可靠。,Cochrane Database Syst Rev.2005 Jul 20;(3):CD003895,2.ESRD病人EPO给药频率的回顾研究,目的：评估不同EPO用药频率对贫血纠正、生活质量的影响筛选：收集EPO不同用药频率的随机或准随机对照研究；亚组分析为HD vs CAPD。比较：纠正贫血的效果 EPO剂量变化 不良反应发生率,Cochrane Database Syst Rev.2005 Jul 20;(3):CD0038
9、95,2.ESRD病人EPO给药频率的回顾研究,每周总剂量相当时纠正贫血的效果比较,比较1：每周1次 vs 每周2次 1个试验：血透病人皮下注射；n20；在维持Hb靶值效果上没有显著性差异。2个试验：n40；血透和CAPD病人用药12周Hb水平无显著差异。比较2：每周1次 vs 每周3次 3个试验：临床试验结束时，两组Hb水平没有显著性差异。,Cochrane Database Syst Rev.2005 Jul 20;(3):CD003895,比较1：每周1次 vs 每周2次血透病人：每周一次需要EPO稍高（但没有显著差异）。CAPD病人：剂量要求没有显著性差异。比较2：每周1次 vs 每周
10、3次 没有差异。,维持相同的Hb值所需EPO的用量比较,Cochrane Database Syst Rev.2005 Jul 20;(3):CD003895,不良反应,Cochrane Database Syst Rev.2005 Jul 20;(3):CD003895,不良反应发生率与用药频率无关,每周总剂量相当时,QW与TIW注射EPO治疗效果和不良反应无显著差异；,结 果,Cochrane Database Syst Rev.2005 Jul 20;(3):CD003895,国内低频率用药的证据-低频率用药贯穿CKD贫血治疗始终,10000IU益比奥每周1次注射治疗维持性HD患者肾性贫
11、血 对较低初始Hb患者可有效纠正、改善贫血；对较高初始Hb水平的患者可有效维持Hb在靶目标值。具有较高的安全性。,临床单位：上海地区27家血液透析中心,中国临床药学杂志 2004，13（2）69-72,206名患者 男106/女100平均年龄 57.015.2原发病分布,CGN,CPN,DN,Gout,hypertension,IN,unknown,PCKD,CTD,drug-induced,1.10000IU益比奥QW治疗HD患者贫血,结论每周1次10000IU益比奥可提高或维持腹膜透析患者的Hb水平，改善贫血。在较严重贫血（Hb8 g/dL）的腹透患者中，同样可以安全有效地使用每周1次10
12、000IU益比奥。,研究单位：上海3家腹透中心,中国临床药学杂志 2004，13（5）261-264,全部病例(n=37)年龄(y)58.115.3性别(M:F)12:25原发病(CGN:DM:other)20:2:15体重(kg)61.4 11.0初始Hb(g/L)82.7 12.5初始HCT(%)24.7 3.7,临床资料:,2.10000IU益比奥QW治疗PD患者贫血,图8.实验组与对照组价格/药效比较 试验组与对照组血红蛋白每升高1g/L的平均促红素费用,3.10000IU益比奥QW治疗HD患者贫血,上海长征医院肾内科,大剂量低频率使用重组人促红细胞生成素临床对照研究,江西省人民医院肾
13、内科,JIANGXI MEDICAL JOURNAL Volume 46 Number 5 2011,1 资料与方法,1.1 病例选择 所有病例均来自我院2010年接受规律血液透析（HD）治疗（每周2-3次）的尿毒症合并肾性贫血的患者，其中男43例，女17例，平均（57.4216.75）岁，60例肾性贫血患者随机分为实验组和对照组:实验组30例（男24例，女6例）原发病为：慢性肾炎13例，糖尿病肾病7例，痛风肾病1例，高血压肾病9例。对照组30例(男19例，女11例)原发病为：慢性肾炎16例，糖尿病肾病3例，高血压肾病9例，多囊肾1例，梗阻性肾病1例。,JIANGXI MEDICAL JOUR
14、NAL Volume 46 Number 5 2011,1.2 入选标准（1）终末期肾衰患者，血肌酐（Scr）707mmol/L，肌酐清除率（Ccr）10ml/min；（2）化验指标均符合Hb6090 g/L；（3）试验前2周内及试验期内未使用其他rHuEPO制剂 且2周内无输血史。1.3 排除标准（1）感染和炎症（2）慢性活动性出血（3）骨髓病变（4）溶血性贫血（5）严重继发性甲状旁 腺亢进症及药物难以控制的高血压。,JIANGXI MEDICAL JOURNAL Volume 46 Number 5 2011,1.4 给药剂量及方法 实验组 30例 采用促红素10000 IU/支(商品名：
15、益比奥，沈阳三生公司)，皮下注射，1次/周治疗.对照组 30例 采用促红素3000 IU/支（商品名：雪达升，哈药集团生物工程有限公司）,皮下注射，3次/周治疗.两组患者治疗间期均为12周。,JIANGXI MEDICAL JOURNAL Volume 46 Number 5 2011,治疗期间每4周为一观察单位，如每月Hb上升多于20g/L或已超过目标值，则:实验组每两周皮下注射10000IU益比奥 对照组3000IU雪达升每周用量减少25%-50%所有患者治疗期间同时均补充铁剂、叶酸、及相关治疗，如果患者的铁蛋白水平800ng/ml或转铁蛋白饱和度50%，则终止铁剂补充。,JIANGXI
16、MEDICAL JOURNAL Volume 46 Number 5 2011,1.5 观察指标：记录患者症状、生命体征及不良反应，治疗前及治疗第4、8、12周Hb、Hct、网织红细胞计数、白细胞、红细胞、血小板计数，治疗前后肝肾功能、电解质、血脂、铁蛋白、转铁蛋白饱和度情况（血透患者在透析前采血）。出现的不良事件，并判断与受试药物的相关程度，0为肯定无关，1为可能有关，2为可能无关，3为肯定无关，4为无法判断。,JIANGXI MEDICAL JOURNAL Volume 46 Number 5 2011,1.6疗效判断标准：分为3级，即显效、有效、无效 1)显效：rhEPO治疗12周后，H
17、b100 g/L或较治疗前升高30 g/L；2)有效：Hb较治疗前升高15 g/L，贫血症状改善 3)无效：Hb较治疗前升高15 g/L，贫血症状无明显改善。,JIANGXI MEDICAL JOURNAL Volume 46 Number 5 2011,结果(12周时)实验组 显效：16例（53.33），有效：10例（33.33），无效：4例（13.33），总有效 率86.67%；对照组 显效：14例（46.67），有效：11例（36.67），无效5例（16.67），总有效率83.33%。两组比较X2=0.131，P0.05，差异无显著性。,JIANGXI MEDICAL JOURNAL V
18、olume 46 Number 5 2011,不良反应：在完成观察的两组患者中，未发生过敏反应 实验组发生促红细胞生成素相关性高血压3例、高血钾1例，注射局部疼痛1例；对照组发生促红细胞生成素相关性高血压3例、高血钾1例，注射局部疼痛2例,两者比较差异无显著性。两组中均有个别血透患者透析器发生凝血现象。,JIANGXI MEDICAL JOURNAL Volume 46 Number 5 2011,结论:每周1次大剂量促红素和每周3次小剂量促红素相比，两组改善贫血的疗效和安全性相似，但每周1次大剂量使用促红素减少了注射次数，从而减少了注射部位的疼痛，明显提高了患者的依从性，减少医疗单位的工作负荷，节省了费用,JIANGXI MEDICAL JOURNAL Volume 46 Number 5 2011,将每周rHuEPO用药剂量分2-3次给药，有利于充分发挥药效；10000单位EPO每周1次给药，也具有相似的疗效，且减少患者的注射次数，增加依从性。,EPO在肾性贫血中合理应用的中国专家共识（2010版）,根据临床指南规范使用EPO,为方便起见，倾向于低频率使用ESA，尤其对于CKD非血液透析患者。,NKF-KDOQI 2006,益比奥10000IU每周1次治疗肾性贫血,有效性和安全性相当,减少医护人员工作量,提高患者依从性和生活质量,权威指南推荐,总 结,谢 谢！,
