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1、,制药|证券研究报告 行业报告增持,单抗药物行业梳理,2013 年 2 月 8 日,公司名称复星医药,股票代码2196.HK,目标价13.36 港币,评级买入,前途光明，正当其时,兰生股份双鹭药业海正药业,600826.CH002038.CH 59.50 人民币600267.CH,NR买入NR,单克隆抗体药物是继重组蛋白之后生物制药领域新的明星。2000 年之后，单抗产品全球销售进入井喷期，2000 年-2010 年单抗品种销售总额 CAGR相当于全球生物制品的 2 倍，相当于全球药品市场的 4 倍。中国单抗产业尚处于成长早期，是广义制药行业中极少数产品稀缺的子行业。我们认为,我们的观点有何不
2、同?国内外单抗技术水平的差距将随着技术引入和人才回流得到缓解。更加理性的药品审批政策将推动单抗产业健康发展。主要催化剂/事件,中国单抗产业在产业环境、人才与技术积累等方面正在逐渐优化，越来越多的产品进入省级地方医保目录，同时对于产业健康发展至关重要的国内药品审批节奏与政策扶持指向也愈加理性。在全球单抗产品专利到期高峰期和产能转移潮即将来临之际，中国单抗产业将有望获得井喷式发展机会。我们看好行业龙头中信国健及行业新锐复宏汉霖，并预计中国单抗产业走势或将一定程度上复制单抗产业在西方的发展路径。单克隆抗体药物成为新的制药明星。,国内新的单抗品种获批上市。SFDA 建立完善生物仿制药评价机制。更多国产
3、单抗产品进入省级地方医保目录。,高速增长：2000 年-2010 年全球单抗品种销售总额 CAGR 达 40%。大规模并购：大批制药业巨头通过并购进入单抗领域以图丰厚回报。,中信国健上市。中银国际证券有限责任公司具备证券投资咨询业务资格制药:生物制药王军(8621)2032 8310jun.wang_证券投资咨询业务证书编号：S1300511070001焦阳(8621)20328587,中国单抗产业现状：产业成长早期。市场空间巨大：保守估计 250 亿元；随肿瘤等疾病发病率提升快速扩容。与国外先进水平差距：产业化技术抗体表达量与细胞大规模培养。变化及后发优势：研发方向明确，大规模技术及设备引入
4、，高端人才回流，政策大力支持（资金、税收、重大课题攻关等）。中国发展单抗产业正当其时。越来越多的单抗产品进入省级地方医保目录。全球单抗产品专利到期高峰期与产能转移潮临近。至为关键的药品审批政策更加理性。国家扶持政策更加集中、理性。推荐我们建议投资者关注单抗产业高速成长带来的投资机会。在相关上市公司中，重点推荐拥有单抗行业新锐复宏汉霖的复星医药（2196.HK/港币 11.74，买入），建议投资者重点关注持股单抗行业龙头中信国健15.18%股权的兰生股份（600826.CH/人民币 11.62，未有评级）和拥有研发实力突出且拥有多个单抗在研品种的双鹭药业（002038.CH/人民币47.00，买
5、入），建议关注海正药业（600267.CH/人民币 15.77，未有评级）单抗产品研发及上市进展。,证券投资咨询业务证书编号：S130051209002_*寇嘉烨为本报告重要贡献者中银国际研究可在中银国际研究网站(.)上获取,2,目录生物制药行业存在趋势性发展机会.3单克隆抗体重组蛋白后新的生物制药明星.7中国发展单抗产业正当其时.16估值.26重点关注公司情况.27研究报告中所提及的有关上市公司.32,2013 年 2 月 8 日,单抗药物行业梳理：前途光明，正当其时,3,生物制药行业存在趋势性发展机会生物制药通常指利用基因重组技术、细胞工程、抗体工程等生物技术生产的药物，通常按性质与生物技
6、术可分为疫苗、抗体、血液制品、重组蛋白及多肽、基因治疗药物、细胞治疗药物等几大种类。基因治疗药物与细胞治疗药物尚处在技术早期探索阶段，效果与安全性尚待进一步确定，测评体系与监管体系尚不完备，且通常伴有伦理等非技术风险，因此全球范围内上市药物极少；一类疫苗与部分二类疫苗、血液制品多处在产品成熟阶段，技术壁垒相对较低，且一类疫苗和主要血液制品品种价格受国家行政管控，在不发生战争、重大自然灾害与疾病谱未发生重大突发性改变的前提下，行业增速与竞争格局相对稳定；在生物制药领域中，治疗性抗体、多数重组蛋白及多肽以及部分二类疫苗品种具有市场空间大、技术壁垒高等特点，是目前国内研发与市场关注的热点。科技革命是
7、生物制药行业发展的第一推动力。自上世纪 50 年代 DNA 双螺旋结构的破译至本世纪初人类基因组计划的完成，生物科技的迅猛发展为人类社会勾画出了可能解决人类健康与进化问题的美好前景，因此吸引了大量的资本与智力资源的进入。据统计，在美国排名前十的高校中，生命科学与临床医学论文发表数量占所有专业的 61%；至 2009 年生物技术专利已占全球专利总数的 1/3。与传统化学合成药物相比，生物制药拥有更细致的研究机理支持、更广谱的治疗范围与治疗优势、更宽阔的创新药物设计空间与剂型改进空间、更快速的针对新发疾病的反应速度、以及更重要的行业性重新定价的机会。基础研究的突破、制造工艺的升级与西方医药工业的趋
8、利特性驱动了生物制药行业远超过全球药品市场的高速增长。图表 1.生物制药的治疗优势与业绩表现,大宗疾病遗传性疾病,细分疾病粘多糖类疾病、Gauchers 病、法布莱士病、囊性纤维化,治疗优势只用 Aldurazyme、Naglazyme、Cerezyme、Fabrazyme、Pulmozyme 等基因工程药物才能治疗,血友病自身免疫疾病 类风湿性关节炎、银屑病大多数孤儿症癌症传染性疾病心脑血管疾病糖尿病,大多依赖凝血因子最有效且销量最大的是 anti-TNFa 药物只有生物制药能够治疗全球销量最大的 4 种药物全是单抗针对病毒性传染病，如抗病毒的干扰素、预防乙型肝炎、天花、脊髓灰质炎、等新型疫
9、苗溶栓治疗急性心肌梗死最多的药物是基因工程类t-PA 及 TNK-tPA、rPA 药物最有效与销量最大的是基因重组的胰岛素与类胰,岛素药物资料来源：中银国际研究,2013 年 2 月 8 日,单抗药物行业梳理：前途光明，正当其时,2011E,1998,1999,2000,2001,2002,2003,2004,2005,2006,2007,2008,2009,2010,法国,中国,4,图表 2.全球生物制药行业发展情况,(十亿美元)10080604020-全球生物制药市场规模(左轴),35%30%25%20%15%10%5%0%生物制药市场增长率(右轴),全球药品市场增长率(右轴)资料来源：中
10、银国际研究于中国而言，引进并加速本国生命科学技术发展具有战略性意义；其首先在于全球科技革命趋势下不落人后的政治意义，其次在于以基础研究突破和制造工艺升级带动下游相关产业发展，并与其他新兴产业一起，驱动整个国家工业结构的战略性升级与转型。因此，包括生物制药行业在内生物产业将获得长期、持续的政策红利。图表 3.全球部分主要国家生物产业发展规划列示,国家美国日本德国,政策或法案生物技术未来投资和拓展法案等一系列法案生物产业立国生物技术框架,主要内容总统府与国会专门设置生物技术委员会，鼓励发明、创新和技术转让，税务优惠，政府资金专项投入，支持产业基地建设大幅增加研究经费，放松新药审查规定，扶持具有国际
11、竞争力的企业增加政府资金投入，鼓励技术专利转让,协议生物技术发展 政府提供种子资金，扶持私营企业发展计划生物产业“十二 优化产业布局与产业链，推动生物技术的产业化、集群化和,五”规划,国际化发展：一是围绕生物医药高品质发展，提升产业竞争,力，全面提升生物医药企业创新能力和产品质量管理能力，化药、中药的新工艺开发和产业化；二将围绕突破生物医学工程核心部件瓶颈制约，促进医学工程设备高端化发展，诊断、治疗手术康复等保健市场需求；先进体外诊断产品；三是围绕加速生物农业成果推广，大力发展生物育种产业；四是推动绿色生物技术规模化应用，构建生物制造产业体系；五是开辟生物能源多元化发展；六是加快生物环保工艺运
12、用；七是培育市场需求，培育生物服务新业态。资料来源：中银国际研究,2013 年 2 月 8 日,单抗药物行业梳理：前途光明，正当其时,2002,2003,2004,2005,2006,2007,2008,2009,2010,2011,1991,5,全球生物制药市场约占全球药品市场规模的 20%；中国这个比例仅为 10%左右，尚有很大增长空间。我们注意到，基础研究扶持政策、产业扶持政策、人才及技术引进、以及逐渐增加的资本和智力资源投入驱动中国生物制造行业以较快速度发展，并在 2006 年后呈加速发展态势。在生物制药范畴内各个子领域中，疫苗与重组蛋白领域发展较快，但抗体领域尚处于发展初期。总体来看
13、，中国的生物制造行业尚处于大规模产业化的早期阶段，其突出表现为产学研力量有限，产学研资对接不畅。据统计，全球生物技术专利中，美欧日分别占 59%、19%、17%，而包括中国在内的发展中国家仅占 5%；截止 2011年底，国内已经批准上市的 13 类 25 种 382 规格的基因工程药物和基因工程疫苗中，原创只有 6 类、9 种、21 个不同规格的产品，其中仿制品种占 90%以上。同时，国内年均 3 万项重大科技成果中，平均转化率仅 20%，实现产业化的产品比率不足 5%。中国与国外发到国家生物制药领域产业化的差距远超过在基础研究的差距。针对以上问题，发改委在最近颁布的生物产业“十二五”规划中，
14、着重强调优化产业布局与产业链，推动生物技术行业向产业化、集群化和国际化方向发展。图表 4.中国近年生物制品（含生物制药及其他生物制品）行业发展情况,1,600,(亿元),60%,1,2008004000,销售收入(左轴)销售收入同比(右轴),利润总额(左轴)利润总额同比(右轴),50%40%30%20%10%0%,资料来源：国家统计局，中银国际研究不考虑产业结构与市场环境，单就产品技术与产业化进程而言，我们预计中国与美国重组蛋白品种目前保持 5-10 年的发展差距，单抗品种则有 15 年左右的发展差距。图表 5.部分生物制药品种美、日、中自有企业产品上市时间,产品名称,商业化生产时间,美国,日
15、本,中国,重组人干扰素 2a重组人干扰素 2b,19861986,19881988,19961996,重组人干扰素,1990,1990 1994 年试生产，1998 年正式生产,重组人白介素-2,1992,1992,1997,人红细胞生成素粒细胞集落刺激因子,1989,1990 1997 年试生产，1998 年正式生产1991 1996 年试生产，1998 年正式生产,重组人脑利钠肽重组肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白重组抗 CD25 人源化单抗注射液重组抗 HER2 人源化单抗注射液,2001200219971998,不详不详不详不详,2005200620112012,资料来源：中银国际研究,2
16、013 年 2 月 8 日,单抗药物行业梳理：前途光明，正当其时,2001,2002,2003,2004,2005,2006,2007,2008,2009,2010,6,从全球生物产业发展史来看，重组蛋白与单克隆抗体两大品种支撑了全球生物制药行业近 20 年来的快速发展；其中重组蛋白产品研发在 2000 年左右达到高峰期，2000 年之后发展相对趋缓，同期单克隆抗体则异军突起，成为整个制药领域新的明星。图表 6.全球重组蛋白市场规模,(十亿美元)8070605040302010-重组蛋白市场规模（左轴）资料来源：中银国际研究,同比(右轴),25%20%15%10%5%0%,2013 年 2 月
17、 8 日,单抗药物行业梳理：前途光明，正当其时,7,单克隆抗体重组蛋白后新的生物制药明星单克隆抗体概述动物内源性抗体主要由 B 淋巴细胞合成。动物脾脏存在上百万种不同的 B 淋巴细胞系，每个特定的 B 淋巴细胞系携带有合成特定抗体的遗传基因；当机体受到抗原刺激时，抗原分子上的众多决定簇激活拥有表达对应的特定抗体能力的 B 淋巴细胞系，该细胞分裂增殖并合成相应抗体，发生免疫反应。如果同时有多个 B 淋巴细胞系被激活，称之为多克隆；如果只有拥有专一抗体的单细胞系被激活，就单一决定簇表达特定抗体，称之为单克隆。单克隆抗体具有良好的特异性和均一性。特异性能够有效降低体内交联反应并增强靶向性，特别适用于
18、肿瘤、免疫性疾病等对药物作用靶向性要求很高的疾病治疗，更高的特异性意味着更好的治疗效果、更小的副反应与更短的治疗时间；均一性则保证了大规模产业化的需求。单克隆抗体限量制备技术成熟。1960 年诺贝尔奖得主麦克法兰博奈特（FMBurnet）提出的克隆选择学说指出，每个 B 淋巴细胞表面的抗原受体只识别一种抗原表位，并产生针对该抗原决定簇的抗体。1984 年诺贝尔奖得主米尔斯坦/CMilstein 和柯勒/GKohler 发明了杂交瘤细胞技术，通过特定抗原筛选出表达特定抗体的 B 淋巴细胞系，使得该细胞与骨髓瘤细胞杂交，实现体外存活，并筛选和培养阳性克隆细胞。目前小规模实验用单克隆抗体通常采用小鼠
19、腹腔培养，大规模产业化生产通常采用体外培养的方式，并经过抗体测序、人源化处理和抗体亲和力筛选三个阶段最终成为合格产品。目前国际抗体工业应用的生物反应器容量可以做到 10000L，哺乳细胞表达量一般为 4g/L 左右，其中雅培 CHO 细胞和 NSO 细胞的表达量分别可以 6.1g/L 和 5.1g/L。图表 7.鼠源单克隆抗体制备流程资料来源：中银国际研究从相关文献数量及专利数量来看，单克隆抗体技术基础研究领域成果的高峰出现在上世纪 90 年代中后期，而进入 21 世纪后基础研究成果数量有所下降，同时大量单抗产品通过临床试验实现上市，显示单抗技术产业化已然成熟。,2013 年 2 月 8 日,
20、单抗药物行业梳理：前途光明，正当其时,无,嵌合抗体,应,90%,度,100%,8,图表 8.单克隆抗体相关技术成熟,8,0006,000,(篇),(项),150100,4,000,2,0000,500,1991,1993,1995,1997,1999,2001,2003,2005,SCI文献数(左轴),美国专利数量(右轴),资料来源：中银国际研究与开发创新化学药物相比，单抗药物开发周期更短，耗资更少。开发一种创新型化学药物需要在临床前阶段进行大量的分子筛选和动物试验，有机化学家需要花费大量时间筛选新的化学分子以发现“引导”（lead）化合物或对既有“引导”化合物进行新的修饰，并通过动物试验专员
21、及生物化学家开展大量的动物试验来初步评价药品的安全性以及收集吸收、代谢、排泄等相关生物效应的数据，以保证该化合物可以进入人体临床测试阶段即成为“研究用新药”（investigational new drug，INDs）。整个过程一般需要 5-7 年，需要上亿美金。而单抗药物，由于相关适应症靶点更加清晰，可选择蛋白质结构范围更加狭窄，因此在临床前阶段无需花费大量的时间与资金进行筛选；同时抗原决定簇专利界定相对模糊。因此我们认为，与开发化学药物相比，开发单抗药物有明显的资金和时间优势。通常一种化学药物药从研究开发到投放市场，约耗资 8-10 亿美元，开发周期 12-15 年，而单抗药物的开发周期为
22、 6-8 年，耗资仅为约 2 亿美元。根据 B 淋巴细胞系来源与相关制备技术的差别，单克隆抗体一般分为鼠源单抗、嵌合单抗、人源化单抗和全人源单抗四种。从鼠源到全人源，单抗在患者体内人抗鼠免疫反应发生概率逐步降低，治疗效果和安全性逐步提高，因此全人源单抗是单抗发展的趋势。需要注意的是，随着人源化程度的提升，单抗制品的亲和力会逐渐下降，全人源化单抗制品的亲和力远远低于鼠源单抗。因此在保证消除人抗鼠反应的前提下提升单抗制品的亲和力，是单抗药物开发的核心技术壁垒，这方面需要大量的电脑模拟与试验摸索工作。图表 9.单克隆抗体分类,抗体类型,构建原理,人源化程度 亲和力,功效,鼠源性抗体人源化抗体全人源化
23、抗体,鼠源细胞瘤杂交技术将鼠单抗的轻链、重链可变区基因插入含有人抗体的恒 60-70%定区域的表达载体中，并转入合适的宿主表达的抗体通过测定鼠源抗体的序列，截取其决定簇互补区的序列移植到人抗体的编码框中表达，并经过一定的亲和力测试和筛选，选出仍具有特异性识别能力的单抗依靠转基因小鼠和噬菌体展示文库制备的抗体，其重链轻链都来自于人,高 引发人抗鼠（HAMA）反应，对鼠源单抗分子产生严重破坏作用，使得其在人体中代谢过快中 既识别抗原的特异性，又减少人抗鼠反低 最大限度减少抗体的人抗鼠反应，但特异性亲和力略有降低。技术上有一定难低 不会引发人抗鼠反应；全人源化的同时保持特异性和亲和力是核心技术壁垒，
24、,需进行大量的电脑模拟与试验摸索工作资料来源：中银国际研究,2013 年 2 月 8 日,单抗药物行业梳理：前途光明，正当其时,1980,1982,1984,1986,1988,1990,1992,1994,1996,1998,2000,2002,2004,9,自 2002 年首个全人源化单抗 Humira（修美乐）获批上市以来，全人源化单抗的发展取得了飞速发展。美国临床试验数据显示，2000 年以后进入临床试验的全人源化单抗数量激增，其他种类的单抗数量锐减，鼠源单抗研究基本停止。全人源化单抗已经成为未来单抗类新药的主流。图表 10.美国各年进入临床试验的单抗药物情况2520151050,鼠源
25、,嵌合,人源化,全人源,所有,资料来源：中银国际研究单克隆抗体可以通过两种方式发挥治疗功效。早期的单抗产品一般以非特异性结合端与药物分子偶联实现治疗功效，单抗分子的作用相当于药物的载体；成熟的单抗产品则多是以单抗分子自身作为相关适用症分子传导通路上游的细胞膜表面受体的拮抗剂，通过抑制分子通路的信号传递起到治疗作用。目前上市的单抗产品多以偶联抗体融合蛋白与单抗分子自身作为拮抗剂的产品为主，偶联放射性同位素和化学杀伤分子的单抗药物已很少见。图表 11.常用单抗偶联药物设计,不同病理特征的抗原肿瘤细胞表面特异性膜蛋白,抗体偶联的药物设计对肿瘤细胞有杀伤左右的,作用机理通过破坏细胞结构杀伤肿,化学分子
26、或抗体融合蛋白表达异常的人正常组分蛋白 易于被免疫细胞识别并降,瘤细胞通过对该分子的识别降解,质,解的分子,抗原,信号传导通路上游的膜表面 单抗原始结构，或偶联无毒,通过拮抗抗原抑制信号眼,受体病原微生物,害识别分子单抗原始结构，或偶联无毒害识别分子,通路传导通过拮抗病原微生物阻止其侵染正常细胞,资料来源：丁香园，中银国际研究据我们了解，未来单抗技术研发领域的发展方向主要有以下几点：,2013 年 2 月 8 日,单抗药物行业梳理：前途光明，正当其时,10,图表 12.未来单抗技术研发领域的发展方向,发展方向抗体小型化建构更好单抗空间构象偶联更高效的作用药物寻找特异性更强的作用靶点降低抗个体型
27、反应的发生概率,必要性/优点增加接触概率，缩短药物反应时间；提升特异性与亲和力；减少其他不必要的分子间反应增加接触概率，缩短药物反应时间；提升特异性与亲和力；减少其他不必要的分子间反应；提升作用效果，缩短作用时间提升特异性与亲和力降低个体对单克隆抗体产生的适应反应的概率,更加系统可靠的抗原安全性评估 降低抗体来源母体基因型的未知风险，提高安全性开发蛋白表达量更大的细胞与容量节约生产成本，提高单位时间内的产量更大的培养罐，及效率更高的生产方式（如大范围使用一次性培养袋）资料来源：中银国际研究国外单抗药物产业史克隆选择学说预示着单克隆抗体的诞生，杂交瘤技术的成熟为单克隆抗体体外短时间大规模培养提供
28、了可能，癌症与免疫缺陷性疾病治疗的巨大市场空间则促成了单克隆抗体研发的热潮。早期的单抗行业发展一波三折。1986 年，全球第一个鼠源单克隆抗体药物Muromonab OKT3 诞生，但当时治疗效果并不乐观，且容易触发人抗鼠免疫反应，抗体治疗一度陷入低潮。1993 年，某内毒性单抗试用于败血症性休克治疗失败，行业情绪达到最低点。1994 年 ReoPro 和 Edrecolomab 的上市冲淡了悲观的行业情绪。1997 年单抗龙头 Genetech（2009 年被罗氏收购）的“开山之作”Rituxan（美罗华）上市，用于治疗非霍奇金淋巴瘤（NHL）。1998 年，FDA 批准了多个单抗品种上市，
29、自此单抗产业进入高速发展期。目前全球共有 32 个单抗品种上市（其中 2 个品种已退市），其适应症主要集中在肿瘤治疗、风湿性关节炎等免疫缺陷性疾病治疗、器官移植排斥治疗、感染性疾病治疗 4 个领域。,2013 年 2 月 8 日,单抗药物行业梳理：前途光明，正当其时,11,图表 13.全球已上市单抗（截至 2012 年中）,药品名,通用名,抗体类型,靶点 批准日期,适应症,公司,Orthoclone-Okt,Muromonab-CD3(莫罗单抗),鼠源,CD-3,1986 预防肾移植中急性器官排斥,强生,ReoproEdrecolomabRituxan(美罗华)Zenapax(赛尼哌),Abc
30、iximab(阿昔单抗)Panorex(依决洛单抗)Rituximab(利妥昔单抗)Daclizumab(达利珠单抗),嵌合鼠源嵌合人源化,CD-41CO17-1aCD-20CD-25,1994199419971997,急性心肌缺血并发症结直肠癌B 细胞非霍奇金淋巴瘤肾移植急性排斥,CentocorCentocor罗氏/IDEC/GenetechHoffman La Roche(罗氏旗,下),Simulect(舒莱),Basiliximab(巴利昔单抗),嵌合,CD-25,1998,肾移植急性排斥,诺华,Synagis,Palivizumab(巴利昔单抗),人源化,RSV,1998 预防小儿下
31、呼吸道合胞病毒,Medimmune,感染,Enbrel(恩利),Etanercept(依那西普),全人源化 TNF-a,1998 慢性类风湿性关节炎、强直 Immunex(安进旗下),性脊柱炎、银屑病,Remicade(类克),Infliximab(英夫利西单抗),嵌合,TNF-a,1998 克罗恩病、类风湿性关节炎,Centocor,Herceptin(郝赛汀)Campath(坎帕斯)Zevalin(泽娃灵)Humira(修美乐)Xolair(乐无喘),Trastuzumab(曲妥珠单抗)Alemtuzumab(阿伦单抗)Ibritumomab(替依莫单抗)Adalimumab(阿达木单抗)
32、Omalizumab(奥马珠单抗),人源化人源化鼠源人源化人源化,HER-2CD-52CD-20TNF-algE-25,19982001200220022003,转移性乳腺癌B 细胞性淋巴细胞白血病B-细胞非霍奇金淋巴瘤类风湿性关节炎中重度、顽固哮喘,GenetechGenzymeSpectrum pharms雅培Genetech,Bexxar(百克沙),Tositumomab(托西莫单抗),鼠源,CD-20,2003 治疗 CD-20 阳性，滤泡性非,GSK,霍奇金淋巴瘤,Erbitux(爱必妥),Cetuximab(西妥普单抗),嵌合,EGFR,2004 EGFR-表达，转移性结肠直肠,I
33、mclone(礼来旗下),癌,Avastin(阿瓦斯汀)Bevacizumab(北伐他汀单抗)人源化,VEGF,2004,结直肠转移癌治疗,Genetech,Tysabri,Natalizumab(那他珠单抗),人源化 Integrin a 4 2004,治疗多发性硬化症,Biogen IDEC,Lucentis,Ranibizumab(雷珠单抗),人源化,VEGF,2006,治疗黄斑变性,Genetech,Vectibix(维克替克),Panitumumab(帕尼单抗),全人源化 EGFR,2006 EGFR-表达，转移性结肠直肠,安进,癌,Soliris,Eculizumab(依库珠单抗)
34、,人源化 C5 补体,2007 阵发性、睡眠性血红旦白尿,Alexion Pharm,症,CimziaSimponi,Certolizumab(塞妥珠单抗)Golimumab(戈利木单抗),人源化人源化,TNF-aTNF-a,2008 中度、严重活动性克罗恩病2009 类风湿性关节炎、银屑病、,UCB INCCentocor(强生),强直性脊柱炎,Ilaris,Canakinumab,全人源化 IL-1,2009,隐形蛋白相关周期综合征,诺华,(CAPS),Stelara,Ustekinumab,人源化,IL-12/23,2009,中重度斑块性银屑病,Centocor(强生),Arzerra,
35、Ofatumumab,全人源化 CD-20,2009,慢性淋巴性白血病,Glaxo grp,Actemra,Tocilizumab,人源化,IL-6,2010,类风湿性关节炎,Genetech(罗氏旗下),Prolia,Denosumab,全人源化 RANKL,2010,骨质疏松,安进,Xgeva,Denosumab,全人源化 RANKL,2010 实体瘤骨转移患者中骨骼相,安进,关事件的预防,Benlysta,Belimumab,全人源化,Blys,2011,系统性红斑狼疮,GSK/Human Genome,Sciences,Yervoy,Ipilimumab,全人源化 CTLA-4,201
36、1,黑色素瘤,Bristol-Myers Squibb,Adcetris,Brentuximab vedotin,抗体偶联,CD30,2011,淋巴瘤,Seattle Genetech,已经退市单抗产品,Mylotarg(麦罗塔),Gemtuzumab(吉妥珠单抗),人源化,CD-33,2000 CD-33 阳性急性髓性白血病,惠氏,Raptiva(瑞体肤),Efalizumab(依法利珠单抗),人源化,CD-11,2003,中重度斑块性银屑病,Genetech,资料来源:FDA，中银国际研究2000 年至 2010 年，在首个单抗药物推出 15 年之后，全球单抗药品的销售额进入井喷期，单抗产
37、品总销售额从 2000 年的 21 亿美元增长至 2010 年的 440 亿美元，CAGR 达 40%，接近同期全球生物制药产品总销售额 CAGR（21%）的 2 倍，是同期全球医药工业总收入 CAGR（9%）的 4 倍。2010 年全球单抗药物市场已达 440 亿美元，占当年生物制药市场（930 亿美元）的 47%，占当年全球药品市场（8650 亿美元）的 5%。6 个单抗品种当年销售额突破 50 亿美元，4 个单抗品种进入当年最畅销药物的前 10 名。,2013 年 2 月 8 日,单抗药物行业梳理：前途光明，正当其时,2000,2001,2002,2003,2004,2005,2006,
38、2007,2008,2009,1,2,5,6,8,9,2,3,4,5,7,8,9,12,图表 14.全球单抗行业增长情况,(亿美元)500400300200100-销售金额（左轴）资料来源：中银国际研究图表 15.2010 年前十名畅销单抗,同比(右轴),60%50%40%30%20%10%0%,排名,通用名,适应症,制造商,抗体类型,2010 年销售额,（亿美元）,英夫利昔单抗 类风湿性关节炎,默克/强生,嵌合,80,依那西普,类风湿性关节炎,辉瑞/安进,人源化,74,34,贝伐单抗利妥昔单抗,癌症癌症,罗氏罗氏,人源化嵌合,6867,阿达木单抗 类风湿性关节炎,雅培,全人源化,65,曲妥珠
39、单抗,乳腺癌,罗氏,人源化,55,7,西妥昔单抗 结肠癌、头颈部癌 百事美/默沙东,嵌合,32,莱尼珠单抗,湿性黄斑变性,诺华/罗氏,人源化,30,那他珠单抗,多发性硬化症 Biogen Idee Elan,人源化,18,10,奥马佐单抗,过敏性哮喘,罗氏/诺华,人源化,11,资料来源:IMS，中银国际研究图表 16.2010 年全球最畅销药物排行榜,排名1610,通用名阿托伐他汀钙硫酸氯吡格雷英夫利昔单抗沙美特罗替卡松依那西普贝伐单抗阿立呱唑利妥昔单抗阿达木单抗缬沙坦,适应症高血脂抗凝剂类风湿性关节炎哮喘/COPD关节炎癌症精神分裂/抑郁症类风湿性关节炎类风湿性关节炎高血压,制造商辉瑞赛诺菲
40、/百事美默克/强生葛兰素史克辉瑞/安进罗氏Otsuka/百事美罗氏雅培诺华,销售额（亿美元）118948080746868676561,资料来源:IMS，中银国际研究我们预计，未来 3-5 年全球单抗行业增速仍将持续高于全球生物制药行业增速。根据 IMS 预测，2014 年前 6 大单抗品种将进入最畅销药物前十名，并包揽前三名。,2013 年 2 月 8 日,单抗药物行业梳理：前途光明，正当其时,3,4,5,7,8,13,图表 17.2014 年最畅销药物预计排行榜,排名126910,通用名贝伐单抗阿达木单抗依那西普瑞舒伐他汀钙英夫利昔单抗利妥昔单抗甘精胰岛素沙美特罗替卡松曲妥珠单抗门冬胰岛素
41、,适应症癌症关节炎关节炎高血脂关节炎癌症糖尿病哮喘/COPD癌症糖尿病,制造商罗氏雅培辉瑞/安进阿斯利康默克/强生罗氏赛诺菲安万特葛兰素史克罗氏诺和诺德,销售额（亿美元）89858077767471686457,资料来源:IMS，中银国际研究在过去十余年单抗行业迅猛发展的过程中，越来越多圈外的大型制药企业通过并购的方式进入该行业。通常被并购方规模较小，但其在特定单抗领域的研发优势以及品种的储备是吸引大型制药企业的重要原因；大型制药企业则在品牌、资金、营销、公关维护、法律事务等方面优势巨大，这些优势可以大大加快被并购方的成长。图表 18.大型制药企业通过收购方式进入单抗领域,时间2002 年20
42、03 年2004 年2007 年2008 年2009 年,收购方安进IDEC（艾迪克）Genzyme阿斯利康礼来罗氏,被收购方ImmunexBiogenLiex oncologyMedlmmuneImclone(英克隆)Genetech,当年交易金额169 亿美元66 亿美元10 亿美元156 亿美元65 亿美元468 亿美元,资料来源:中银国际研究以罗氏并购基因泰克为例，罗氏在 2009 年以 468 亿美元收购了 Genetech44%的股权，使得 Genetech 成为罗氏集团的全资子公司（20 世纪 80 年代末，Genetech由于投入大量资金研发纤溶酶原激活剂而造成资金链条接近断裂
43、。1990 年，瑞士的罗氏向基因泰克出资 21 亿美元，获得控股地位）。罗氏在收购后不仅获得了 Rituxan（美罗华）、Herceptin（郝赛汀）、Avastin（阿瓦斯汀）、Lucentis（兰尼单抗）、Xolair（奥马佐单抗）等 5 个年销售额在 10 亿美元以上的重磅药物，快速扩大了销售额，并获得了丰富的在研产品线，成为单抗领域最具实力的上市公司。Genetech 在被收购后则获得了必要的资金支持，能够保持研发领域的持续高投入，专注于单抗药物的研究，并可以借助罗氏销售网络在全球推广药物产品。我们认为，这种合作模式将在国内的单抗药物领域重演。,2013 年 2 月 8 日,单抗药物行
44、业梳理：前途光明，正当其时,2000,2001,2002,2003,2004,2005,2006,2007,2008,14,图表 19.Genetech 销售收入与净利润增长情况,(百万美元)14,00012,00010,0008,0006,0004,0002,0000收入（左轴）收入同比(右轴)资料来源：公司资料及中银国际研究图表 20.Genetech 核心品种销售情况（亿美元）6050403020100,净利润（左轴）利润同比(右轴),1000%800%600%400%200%0%-200%,兰尼单抗2006,赫赛汀单抗2007,阿瓦斯汀单抗2008,美罗华单抗2009,资料来源：中银国
45、际研究,2013 年 2 月 8 日,单抗药物行业梳理：前途光明，正当其时,15,图表 21.罗氏旗下临床试验的单抗品种,通用名/编号,商品名,分子靶标,适应症,所处临床,阶段,RG4934RG7413RG7356RG7444RG7446RG7450RG7458RG7593RG7594RG7596,IL-17rhuMAb Beta7CD44FGR3肿瘤免疫治疗抗体偶联抗体偶联CD22抗血管生成抗体药物偶联,银屑性关节炎溃疡性结肠炎实体瘤肿瘤实体瘤前列腺癌卵巢癌实体瘤晚期实体瘤恶性血液病,期期期期期期期期期期,RG7599,抗体药物偶联 非小细胞肺癌和卵巢癌,期,RG7686Lebrikizum
46、abRontalizumabRG7416RG7449RG1512RG7418GantenerumabOcrelizumab,蛋白多糖IL13IFN-aLTaM1 primeP-selectin huMAboxLDL-淀粉样蛋白CD-20,肝癌哮喘系统性红斑狼疮类风湿性关节炎哮喘外周血管疾病二级预防心血管事件阿尔兹海默症RRMS,期期期期期期期期期,Pertuzumab,Her-2 二聚体抑制剂 Her-2 阳性转移性乳腺癌,期,PertuzumabRG3502RG3638RG7160RG7414RG7417,Her-2 二聚体抑制剂Her-2 抑制剂MetMAb/c-MetEGFREGFL-7
47、Factor D,早期乳腺癌早期 Her-2 阳性乳腺癌转移性非小细胞肺癌实体瘤实体瘤地图状萎缩的年龄性相,期期期期期期,关性黄斑变性,RituximabTocilizumab,Mab Thera/RituxanActemra/RoActrmra,CD-20IL-6 受体,ANCA 相关性血管炎Rheumatoid arthritis,期期,DMARD IR，head-to-headversus Anti-TNF,Tocilizumab,IL-6 受体,类风湿性关节炎,期,TocilizumabTocilizumabTocilizumabOmalizumabRG1594RituximabBav
48、acizumabTrastuzumabTrastuzumabRG7159RG7159Ranibizumab,Actemra/RoActrmraActemra/RoActrmraMab Thera/RituxanAvastinAvastinHerceptinLucentis,IL-6 受体IL-6 受体IL-6 受体IgECD20CD20VEGFVEGFHer-2Her-2CD20CD20VEGF,早期类风湿性关节炎类风湿性关节炎强直性脊柱炎慢性特发性荨麻疹PPMS非霍奇金淋巴瘤胶质母细胞瘤经常性铂敏感卵巢癌BC adjuvant 2 year Her-2+惰性非霍奇金淋巴瘤慢性淋巴细胞性白血病
49、非霍奇金淋巴瘤年龄相关性黄斑病变,期期期期期期期期期期期期期,(低剂量 0.5mg PRN 研究),Ranibizumab,Lucentis,VEGF,年龄相关性黄斑病变,期,（高剂量研究）,Ranibizumab,Lucentis,VEGF,糖尿病性黄斑水肿,期,资料来源:FDA,罗氏网站，中银国际研究,2013 年 2 月 8 日,单抗药物行业梳理：前途光明，正当其时,16,中国发展单抗产业正当其时巨大的市场空间在肿瘤治疗、抗器官移植排斥、类风湿性关节炎等免疫性疾病治疗三大单抗治疗优势领域，中国市场空间巨大。我们估计中国单抗市场空间在 250 亿元左右。肿瘤全球肿瘤患者约 2200 万人，
50、每年新增 1000-1200 万人。中国肿瘤患者约 1300-1400万人，每年新增约 200 万人，其中死亡约 150 万人。由于生存环境、生活方式与饮食结构的改变，胃癌、肺癌、肝癌、乳腺癌、直肠癌高发，市场需求巨大。全球范围内抗肿瘤单抗销售额占全部单抗产品的 50-60%。由于新的可用作疾病治疗的化合物研发越来越难，单抗替换比例越来越大。在我国，单抗品种治疗对于传统化疗、放疗替代已经开始。按中国每年新增 200 万癌症患者计算，以平均每疗程 12 万元计算（参考乳腺癌治疗用药美罗华单抗），假设只有 10%的患者使用单抗药物，则市场空间为 240 亿元，如果进入医保使得售价下降 1/3 左右
