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1、,一种新型海洋抗癌药物 Halaven 介绍,主讲人：,2012.12.03,一、概 述,1.1 乳腺癌-现代女性的“头号杀手”,据世界卫生组织估计全球每年有约1,200,000妇女被确诊罹患乳腺癌 700,000 妇女因乳腺癌死亡,乳腺癌-现代女性的“头号杀手”,1.2 乳腺癌的主要治疗途径,切除肿瘤或姑息，减瘤荷,杀灭迅速生长的肿瘤细胞,化疗 杀灭迅速生长的肿瘤细胞,乳腺癌,手术,放疗,药物治疗,商品名：halaven英文名：Eribullin Mesylate曾用名：E7389/ER-086526中文名：甲磺酸艾日布林,结 构：软海绵素B(halichondrin B)经结构优化后得到的
2、一个大环酮类似物,已上市国家：2010年11月15日在美国批准上市，随后在新加坡、欧盟、瑞士、日本等国家陆续上市,1.3 halaven 简介,二、Halichondrin 族化合物,2.1 Halichondrin 族化合物的发现,Uemura D,Takahashi K,et al.1985.J Am Chem Soc,107:4796-4789,1985年Uemura 首次报道了日本太平洋沿岸的大田软海绵中具有强烈抗肿瘤活性的化合物 norhalichordrin A。,1986年，从这种海绵中又分离得到其它 7 种 halichondrin 族化合物,Hirata Y,Uemura D
3、.1986.Pure Appl Chem,58:701-710.,Halicondrin B 对接种 B16 黑色素瘤细胞及 P388 白血病的小鼠，能延长寿命分别为 244%和236%。,1993年，化合物halichondrin B 在美国国家癌症研究所（NCI）进行了体外抗肿瘤活性测试,Raspalia agminata1987年 新西兰黑海绵,Lissodendoryx sp.1987年 新西兰亮黄色海绵,Axinella sp.1991年 西太平洋海绵,Phakellia careri1993年 东印度洋海绵,Axinella cf.carteri Denty1993年 西印度洋海绵
4、,2.2 Halichondrin 族化合物的结构特征,包括一个 2,6,9-三氧杂三环,包括一个二十二元内酯环,包括两个环外双键,包括多个吡喃环和呋喃环,三、Halichondrin B 药源解决方案,3.1 从自然资源中获得,新西兰的南岛东岸半岛水深 80-100 m 处发现该种海绵 Lissodendoryx sp.,1993年展开系统的海洋环境调查，确定了该种海绵仅分布于不足5平方千米的海域范围内，要获得足够的化合物进行临床研究至少需要15吨海绵。,结果：造成自然资源的过度开发，使生态失去平衡，不可行。,3.2 海水养殖,优点：小规模的养殖非常成功，化合物总含量约为野生的30%-60%
5、。,缺点：由于人工养殖对温度等条件要求苛刻，不易实现大规模的发展。,新西兰海洋与大气国家研究所一直在进行海绵的养殖试验，并取得了一定得成功。,结果：海绵养殖是获得药用生物资源的可行性之一，但如何扩展到商业规模仍在探索之中。,3.3 细胞组织培养,海绵组织细胞培养是 Halichondrin 来源的考虑之一。,结果：构建长期连续的海绵细胞体系仍处于探索阶段。,但有人指出所谓的长期培养海绵细胞可能是赝品，实际的生产者可能是其共附生微生物。,3.4 基因的克隆与表达,以基因组学为代表的基因工程技术，在海洋药用生物功能基因的开发利用中发挥了重要的作用。,特点：该技术仍处于发展的初级阶段，目前通过基因工
6、程技术克隆表达的产物几乎都为初级代谢产物。,结果：克隆技术目前仍处于探索之中，但是随着基因工程技术的进一步发展，通过基因重组技术表达次级代谢产物是可行的。,3.5 化学合成,进行全合成获得大量的 halichondrin 族化合物是一条可选择的途径，但这不是一项简单的工作。,1992年，Kishi 研究小组首次报道了化合物 halichondrinB 的全合成，但却要经过100多步反应。,结果：利用全合成途径提供化合物 halichondrin B 用于商业用途是不可能的。,构效关系研究表明化合物的右半边分子其主要作用。,关键步骤,通常是以ER-076349 为原料经过甲磺化再氨解得到,Tho
7、mas D A,et al.1992.J Am Chem Soc,114:3162-3164,四、临床研究,步骤,1.临床前研究,2.期临床,3.期临床,4.期 临床,4.1 临床前研究,给大鼠单剂量静脉注射eribulin(910 mg/m2)后,其和相半衰期短(分别为0.03和0.36 h),相半衰期长(1.14 h)。该药的稳态分布容积为109.7 L/m2。给犬单剂量静脉滴注 eribulin,其体内药物的 AUC 和 Cmax以与剂量成比例的方式增加。,4.2期临床研究,Click to edit your text,Click to edit your text,Synold.报道
8、40例患者，给药方法为d 1,8,15 静脉滴注，28 d 为一个化疗周期，确定最大耐受剂为1.4 mgm-2,Tan 等报道21 例患者，给药方法为每21 d 静脉输注1 h，确定的MTD 为2.0 mgm-2,Goel 等报道32 例患者，给药方法为d 1,8,15 静脉滴注1 h，28 d 为一个化疗周期，确定的MTD 为1.4mgm-2,A Group,C Group,B Group,针对接受过化疗的晚期实体瘤(如大肠癌、卵巢癌、子宫癌、肾癌、肝癌、肺癌等)患者共进行了 3 项 I 期临床研究,最常见的不良反应为疲劳、恶心和周围神经病变等。,4.3 期临床研究,2009 年Vahdat
9、 等报道了一项II 期临床研究结果,研究对象,103 例既往接受过蒽环类和紫杉类化疗的转移性乳腺癌患者,研究方法,研究结果,给予1.4 mgm-2，2-5 min 静脉注射，d 1,8,15，28 d 为一周期,总客观有效率为11.5%，临床获益率(PR+SD 超过6 个月)为 17.2%,4.4 期临床研究,Twelves 等报道了一项国际多中心、平行、对照、III 期临床研究,五、作用机理,5.1 恶性肿瘤的形成,5.2 抗肿瘤药物分类,5.2 Halaven 的抗癌机制,动物细胞的正常有丝分裂过程,其与微管蛋白水溶性的一端相结合，减少了游离可溶性微管蛋白的数量，打破了微管与可溶性微管蛋白
10、之间聚合和解聚的动态平衡，使得平衡向微管蛋白方移动，有微管蛋白从微管上解聚下来。,抑制微管聚合，从而使纺锤丝不能分裂，细胞有丝分裂停止于中期。,六、Halaven 的临床应用,【适应证和用途】,HALAVEN 是一种微管抑制剂，适用于转移乳癌患者的治疗，患者为转移疾病治疗既往接受至少两种化疗方案。既往治疗应已包括一种蒽环类和一种紫杉烷类或者辅助或转移情况。,【剂量和给药方法】,（1）给予1.4 mg/m2 静脉历时2至5分钟在21天疗程的第1天 和第8 天(2.1)。（2）在有肝受损和中度肾受损患者中减低剂量(2.1)。（3）不要与其它药物混合或与含葡萄糖溶液给药(2.3)。,【剂型和规格】,静脉给药。Eribulin mesylate 注射剂。1 mg 每 2 mL(0.5 mg 每 mL),【不良反应】,最常见不良反应(发生率25%)是中性粒细胞减少，贫血，虚弱/疲劳，脱发，周围神经病变，恶心，和便秘。,目前本品对前列腺癌、膀胱癌、卵巢癌及非小细胞肺癌的临床研究正在进行中，对泌尿道上皮癌、前列腺癌及肉瘤的活性研究有待进一的考察和评价。,Halavan 是一类新的制剂，它的上市，为晚期乳腺癌患者提供了更佳的选择，因为其可以使患者平均寿命延长超过2个月,2010年在美国推出，在2011年取得了2800万美元的销售,Thank You!,中国海洋大学海洋药物教育部重点实验室,
