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1、脂肪栓塞综合征,解放军总医院 骨科,脂肪栓塞综合征是创伤，特别是骨折的严重并发症，长骨骨折后脂肪栓塞综合征的发生率为0.5 2%，在多发性骨折或骨盆骨折中约为5 10%。但在骨折创伤的死亡病例中，病检脂栓发生率，最低为24%，最高达90 100%，本病发病突然，进展迅速，病情极为严重，若诊断治疗不及时，死亡率和病残率甚高，其死亡率最低0 5.5%。最高死亡率多见于股骨干合并多发性骨折，或合并休克者，分别可达50%和62%。,一、关于脂肪栓塞综合征的病因及其发病机理脂肪栓子的来源与形成：关于这个问题，历来是讨论的重点，学说虽然很多，归纳起来，有两种学说：,1.机械学说（血管外源说）：由Gauss
2、于1924年提出，他认为骨髓或软组织受创伤后，使局部脂肪细胞破裂形成脂肪流进入血循环，机械地栓塞小血管和毛细血管床。Gossling并从解剖方面解释脂肪是来自骨髓的，脂肪栓塞血管必须具备三个条件：破裂的脂肪细胞形成脂肪滴；损伤而开放的静脉，使脂滴进入血循环；损伤局部或骨折处血肿形成，使局部压力升高，促使脂栓进入血管。,2.生化学说（血管内源说）：正常时血液中脂类呈乳糜微粒，外伤应激后，使交感神经兴奋，在神经内分泌效应作用下，儿茶酚胺分泌增加，活化腺嘌呤环化酶，继而使脂酶活化，造成机体脂肪动员，使正常血脂乳化状态不稳定，导致乳糜微粒集结成脂肪球，栓塞毛细血管和小血管。这一学说由Lehman和Mo
3、or于1924年提出。,脂肪栓子的去向：1.当脂栓直径小于7 10微米，并因其在血管内的可塑性，则可直接通过肺血管床进入体循环，沉积在组织器官内形成周身性脂栓，或通过肾小球随尿排出。2.栓子脂肪可被肺泡上皮细胞吞噬，并脱落在肺泡内随痰排出。,3.Sevit认为脂栓可经右心房通过潜在的卵圆孔，或以肺支气管前毛细血管的交通支进入体循环。4.Peltier认为直径较大的脂栓必然停留在肺血管床内，但在局部脂酶作用下发生水解，产生甘油与游离脂肪酸，从而逐渐由肺内消失，而游离脂肪酸对肺血管产生毒性作用，是发生FES的病理基础。,病理生理过程 1.主要病变在肺内而不在脑：以往对FES的主要病变在何处？是在肺
4、还是在脑，一直有两种不同的观点：以 Sevitt为代表的观点认为，脂栓的致病作用在于对小血管的机械性阻塞，其主要病变在脑。,以Peltier为代表者则认为 FES的主要病变在肺缺氧性缺氧和缺血性缺氧这两种不同的病理机制。他认为FES的脑部病变主要是由缺氧性缺氧造成。在23例FES死亡病例的尸检中发现，其主要病变在肺，由于肺部损害，造成呼吸功能衰竭是死亡的主要原因。,Rokkamen对临床上既有呼吸系统症状，又有神经系统症状的30例严重脂肪栓塞综合征患者，在处理上仅着重改善其呼吸功能，则神经系统的症状也随之消失。,Biving报告37例FES的死亡病例，其病理所见：肺脂栓发现率100%，肾脂栓3
5、7%，而脑脂栓为0，只见有脑水肿改变（75%）。,因而Weisz、Rokkamen与Biving等均同意Peltier观点，认为肺部病变是FES的基础，由于肺脂栓引起呼吸功能不全，导致低氧血症，造成脑缺氧，所以脑病变是继发的。,通过我们的动物实验观察，在14只犬中，静脉注射骨髓脂肪造成FES，连续观察48小时后处死，对肺、脑、肾、心进行大体标本观察和组织病理学检查，发现其病变的阳性率肺为14/14、脑0/14、肾1/14、心2/14。即发生肺部病变者为100%。,肉眼观察肺广泛出血，肺叶梗死呈暗红色肝样变。,光镜检查：肺小血管栓塞，血管腔内出现空泡，脂滴紧密附着在血管壁上，同时可见肺组织有大量
6、的油红O染色脂滴。,毛细血管内皮肿胀，血管壁增厚，肺泡腔与间质水肿充血，肺内血小板凝集，有嗜中性白细胞、淋巴细胞、巨噬细胞浸润，并可见巨噬细胞吞噬脂滴现象。,在透视电镜下可见肺小血管及吞噬细胞内有数个脂滴，血管腔内有微血栓形成：肺泡II型细胞增生退变，胞浆内板层小体破裂。而脑部除水肿、充血、血管间隙增宽外，未见脂滴或梗死灶。,因此我们认为FES原发病变在肺，由于肺栓塞引起呼吸功能障碍，导致低氧血症，脑病变是继发的。,2.机械 化学双相反应学说：即机械阻塞与化学毒性的综合结果。,脂肪首先在肺部血管形成机械性阻塞，然后在此基础上，被栓塞的血管内皮细胞受中性脂肪的刺激，使其释放出大量的脂酶，或因病人
7、由于外伤后的反激反应，诱发肾上腺分泌儿茶酚胺，儿茶酚胺既有动员脂类的作用，使血脂升高，又有激活腺嘌呤环化酶，从而催化血清中不活动的指酶变成活动性脂酶，中性脂肪在脂酶的作用下，水解成游离脂肪酸和甘油，此时被阻塞在肺部血管受游离脂肪酸的刺激，而发生中毒性或称化学性血管炎。,使其血管内皮细胞起疱变形，并与其膜分离，从而破坏了血管内皮细胞细胞的完整性，使其渗透性增高，造成肺泡内充满泡沫血性液体，发生弥慢性间质性肺炎、急性肺水肿。此时在肺X片上即表现出“暴风雪”样阴影，而临床上刚出现相应的呼吸功能障碍，由于肺泡换气功能受阻，故使动脉血氧分压下降。若病情继续发展，则最后出现威胁病人生命的动脉血低氧血症，继
8、而导致中枢神经系统受损，出现神经系统症状。,故Murray对脂肪栓塞综合征的分类，提出应按神经系统症状的有无来决定。当有中枢神经症状者为重型，无神经症状者为轻型。,二、早期诊断与临床诊断标准,争取在潜伏期内作出诊断，是抢救治疗本综合征成功的关键。因为创伤或骨折后中性脂肪进入血内，栓塞肺毛细血管或小血管后，要在临床上出现症状，一般需要24 72小时，此段时间为潜伏期，潜伏期内虽无明显症状，但病理过程仍在进行，因此如能在潜伏期内作出诊断，及时处理，可以早期中断本综合征的病理过程，使其不出现症状，即使出现症状，也易于控制。,早期诊断方法 通过我们的动物实验和临床观察，提出以下方法：,肺内血及周围静脉
9、血血凝块快速冰冻切片油红O染色，光镜下检查中性脂肪球，是早期诊断的一种新方法。,切片制作：通过肺动脉漂浮导管取肺内血5ml，或经股V穿刺取周围静脉血5ml放入不加抗凝剂的试管内，使其凝固，取血凝块，用低温恒冷切片机分别在上中下进行快速冰冻切片，每片厚度为10 m，然后将其放在玻片上，冷风吹干后，用15%福尔马林固定15分钟，取出待干，稍过75%酒精后，用油红O染色15分钟，将玻片取出水洗，放入苏木精液内5 10秒，然后洗片用甘油封闭即成。,结果：将切片在光镜下观察，如镜下见有大小不等的红色圆形影像者，即为脂肪滴，称阳性反应。,1.在脂肪栓塞后2小时就可在肺内及周围静脉血血凝块中检测到油红O染色
10、的脂肪滴，其阳性率均高，如肺内血为100%，周围V血为85.71%。而12小时肺内血为85.71%，周围V血为42.86%。,血凝块脂滴阳性检测率栓塞后 阳性率（%）时间（h）总例数（只）肺内血（只）周围V血（只）肺内血 周围V血 2 7 7 6 100.00 85.71 4 7 6 5 85.71 71.43 8 7 6 4 85.71 57.14 12 7 6 3 85.71 42.86 24 7 4 2 57.14 28.57 48 7 4 2 57.14 28.57 合计 42 33 22 78.57 52.38,表2 脂肪栓塞后肺内血与周围V血内脂滴数（中位数）单位（个）栓塞后 动物
11、数（只）肺内血 周围V血时间（h)2 7 289 22 4 7 157 61 8 7 510 21 12 7 95 10 24 7 30 12 48 7 66 10,2.脂肪直径，经计算机测定其范围为8 250 m，但多数在2040m之间，肺内血脂滴直径 周围V血，肺内血脂滴直径为63 m。,表3 脂肪栓塞后肺内血与周围V血内脂滴直径（中位数）单位（m）栓塞后 动物数（只）肺内血 周围V血时间（h)2 7 73.2 35.8 4 7 40.86 30.6 8 7 63.13 28.6 12 7 43.5 24.32 24 7 68.2 10.0 48 7 32.7 8.0,临床意义：用肺A漂浮
12、导管经股V插入至肺动脉取其肺内血，行血凝块快速冰冻切片油红O染色检测脂滴，是较为敏感的特异性方法，而在无条件的情况下，经股V穿刺取其静脉血，作血凝块快速冰薪水切片油红O染色也是值得推荐的方法。,连续检查动脉血氧分压，如逐渐下降或下降至60mmHg以下时，对本病的早期诊断，具有非常重要的临床意义。,在我们的动物实验观察到，用同种异体犬的骨髓脂肪静脉注射于犬体，造成脂肪栓塞后 2 小时，即出现动脉血氧分压下降，并逐渐递减，如栓塞前，其动脉血氧分压为 91mmHg，而栓塞后 2 小时为73.6mmHg，4小时为 68.5mmHg，在栓塞8小时之前，其动脉血氧分压都 60mmHg，此时临床上无异常表现
13、，但12小时后，当氧分压30 35次/分（栓塞前20次/分）。,因此我们认为动脉血氧分压下降到60mmHg，可作为早期诊断脂肪栓塞综合征的临界值。,肺泡动脉血氧分压差增高对FES的早期诊断有参考意义 肺泡动脉血氧分压差，在反映肺功能方面比动脉血氧分压更为准确，其正常值为：15 10mmHg（1.995 1.33Kpa）。,在我们的动物实验中发现，正常犬的肺泡-动脉血氧分压差为 20.9mmHg（2.7Kpa)。当从犬的静脉内注射骨髓脂肪后2小时，其氧分压差成倍上升而达 41.65mmHg(5.54Kpa)；8小时为61.6mmHg(8.2Kpa)，到48小时最高，其高峰值为 88mmHg(11
14、.8Kpa)。结合实验过程中犬的临床表现，我们认为肺泡-动脉血氧分压差上升至61.6mmHg时，可作为早期诊断脂肪栓塞综合征的参考指标。,用气相色谱法检测FFA，可早期诊断脂肪栓塞综合征。,我们给14只犬静脉注射骨髓脂肪后，观察48小时，采用气相色谱法测量肺内血和周围V血中的C16：0（棕榈酸）、C18：0（硬质酸）、C18：1（油酸）、C18：2（亚油酸）和C20：4（花生四烯酸）等五种游离脂肪酸。,结果表明：静脉注射骨髓脂肪后4小时，在周围V血中上述五种FFA均开始逐渐升高，24小时达峰值，随后下降；而肺内血中的FFA在栓塞后4小时就有明显升高，12小时达峰值。,说明脂肪栓塞后，周围V血和
15、肺内血的FFA从栓塞后4小时，都开始增高，但肺内血中 FFA 升高的时限早，峰值高。,我们观察分析了FFA升高与临床的关系，即静脉注射骨髓脂肪后8小时，FFA虽有增高，但无呼吸困难，无心率增快及结膜下出血等临床表现，而在12小时，当FFA继续升高达峰值时，有8/14只犬出现呼吸困难，舌质紫绀，心动过速，心律不齐等现象，因此我们提出用气相色谱测量法检测FFA，是早期诊断FES较为敏感的方法。,血流动力学的变化先于临床表现 由于脂肪栓子首先进入肺循环，机械地陡塞肺血管，造成肺血管阻力增加，出现肺 A 高压。因而临床上有心率增快，呼吸急促，ECG上显示出肺性P波，T波倒置，室性心率失常，右束枝传导阻
16、滞，右心负荷增加。,在我们的实验中发现，于栓塞后早期，就有血流动力学改变，其中以肺动脉压，肺血管阻力表现较为明显，多在栓塞后 2 小时即出现不同程度的升高，肺血管阻力（PVR）在栓塞后4小时可达高峰，平均肺A压（PAPm)在8小时最高，并维持至48小时。,但在 8 小时之前，尚无临床表现，而心率增快，呼吸困难多出现在 8 小时之后。因此我们认为血流动力学监测如 PAPm（平均肺A压）、PVR（肺血管阻力）在 FES的早期诊断方面有生果的临床意义。,经皮氧分压在脂肪栓塞综合征早期诊断中的作用。,实验结果PtcO2与PaO2有显著正相关：r=0.9443 P0.01回归方程：PaO2=34.11+
17、0.89PtcO2PtcO2比PaO2平均低31.18 8.24mmHg,支气管肺泡灌洗在FES早期诊断中的应用：BAL的作用在于能够取出反映整个下呼吸道的炎症和免疫系统的各种细胞和非细胞成分的标本。使用 BAL 检查灌洗液中含脂肪的巨噬细胞及炎性细胞等细胞成分，可以反映FES的病变程度，有助于FES的早期诊断。,99m锝同位素扫描,99m 锝肺核素扫描：肺两侧放射性分布不均匀，有放射性减低或缺损区（图3）。,临床诊断标准 以三项主要标准、两项次要标准和七项参考标准，作为临床诊断依据较为确切。,三项主要标准：1.点状出血：伤后2 3天在颈前、前 胸、双肩或眼睑结膜处有出血点。2.呼吸系统症状，
18、肺片显示“暴风雪”样改变。3.无脑外伤的脑症状。,两项次要标准1.动脉血氧分压低下：低于60mmHg 以下有诊断意义。2.红色素下降：一般要低于10克以下。,七项参考标准1.脉搏：120次/分以上；2.发烧：体温在38 以上；3.血小板减少；4.尿脂肪滴阳性；5.血沉快：70mm/h以上有诊断意义；6.血清脂肪醇上升；7.血游离脂肪滴阳性。,当主要标准两项；或主要标准一项，次要标准和参考标准有四项以上时，均可确诊。无主要标准，只有次要标准一项及参考标准四项以上者，应疑为隐性脂肪栓塞综合征。,1983年Schunfeld等提出用脂肪栓塞指数作为半定量指标诊断脂肪栓塞综合征，分别以下列项目打分：皮
19、肤粘膜出血 5分 肺部弥慢性渗出 4分 低氧血症（9.3Kpa或69.75mmHg):3分 肺部症状：1分 发热（38）：1分 心率快（120次/分）：1分 呼吸快（30/分）1分 结合临床，总分大于5分可诊断FES,1987年Lindeque等在呼吸功能改变的基础上提出长骨或骨盆骨折病人：动脉血氧分压：8.0Kpa(60mmHg)PaC02:7.5Kpa(56.25mmHg)呼吸：35次/分可诊断FES,三、治疗措施 1.早期诊断后的预防问题：除注意受伤部位的制动外，还应早期给氧；Steltenberg采用甲基强的松龙作为预防药物，收到一定效果。我们认为对创伤骨折患者，伤后静脉输入低分子右旋
20、糖酐500ml/日，既可抗休克增加血容量，又对脂肪栓塞综合征的预防有一定作用。,Rokkamen等对多发性创伤病人在急诊室内即开始注射甲基强的松龙，10mg/kg，8小时一次，共三次，使14例中仅1例发生FES，而对照组15例中却有6例发生。,对FES治疗方法的回顾 1933年Herrmann最早提出的方法是注射酒精，当时认为酒精有乳化脂肪的作用，后来的研究表明，在创伤病人中使用酒精能降低血内游离脂肪酸，这是由于抑制了脂酶的作用。1977年Meyers和Taljaara发现，如能保持血内酒精含量在20mg/100ml，能有效地降低脂肪栓塞综合征的发病率。,1943年Hann提出应用肝素治疗脂肪
21、栓塞综合征，这是根据当时观察到肝素可以解除手术后的高脂血症，但后来发现肝素的作用是因为激活了血液内脂酶之故，使用肝素治疗脂肪栓塞综合征的另一个依据是考虑到肝素的抗凝作用，可以减少血小板的聚集，并防止血小板释出五羟色胺，但一些临床和实验研究都未能证实肝素对脂肪栓塞综合征的治疗作用。,最近有人提出高渗葡萄糖与胰岛素合用，可以降低动脉内的游离脂肪酸，从而防止脂肪栓塞综合征的发生，从理论上讲，用葡萄糖是为身体提供代谢用的燃料，因而减少了创伤后体内游离脂肪酸的动员，使肺部不致受过多FEA的毒性作用。从临床观察表明，使用高渗葡萄糖的病人，其动脉血氧分压有明显改善，但未发现高渗葡萄糖具有防止FES发生的作用
22、。,2.治疗新观点：Murry认为脂肪栓塞综合征的治疗重点既不是脂肪，也不是栓塞，而是栓塞后肺部病变所导致的呼吸功能障碍，其治疗方案为：,以支持呼吸，改善病人的呼吸功能，纠正和提高威胁病人生命的动脉血低氧血症为主导，当动脉血氧分压下降至50mmHg以下时，一般口罩给氧是不能纠正的，应及时采用气管插管或气管切开及呼吸机辅助呼吸给氧，并使氧浓度保持在45%左右较为有效，能使动脉血氧分压上升，且能保持在正常水平。,激素治疗：在抗菌素的控制下，立即静脉应用氢化可的松，第一天500 1000mg，第二天500mg，第三天300mg，连用三天，这对减轻游离脂肪酸对肺泡的炎性刺激，抑制细胞水肿，保护肺血管内
23、皮细胞、毛细血管壁的完整性，减少血管壁的渗透性，改善肺泡换气功能，均起到良好作用。,1966年Anhbaugh及Petty应用肾上腺皮质激素治疗二例FES获得成功。每8 12h静脉内注射100mg皮质酮，观察到血液氧合情况明显好转，对狗和大白鼠静脉内注射油酸造成的脂肪栓塞，能提高成活率。,1971年Fischer报告13例严重FES使用激素后获得成功，以甲基强的松龙125mg，首次静脉滴入，以后每6小时 80mg，持续3天，停药不需要逐步减量。,1979年Stoltenberg及Gustilo报告64例下肢骨折情况相似的病例，随意分为三组。第一组21例，采用高渗葡萄糖预防，每4小时静脉注射50
24、%葡萄糖50ml，连续4天。第二组20例，采用甲基强的松龙预防，入院后每8小时给一次甲基强的松龙，共三次。第三组23例，对照组。结果激素组无1例发生FES；高渗葡萄糖组有3例发生FES；对照组2例发生。,使用激素后病人情况有明显改善，表现为：a.对动脉血氧分压的影响：在诊断较早的病例中，用药后6 8小时动脉血氧分压上升。在较重的病例中，用药12 24小时后血液氧合情况改善，脉率减慢。,b.对肺部阴影的影响：病情较轻者，治疗后12 24小时肺部阴 影可以消除，病情较重者则需24 48小时。c.对肺顺应性的改善需要用药后60 72+小时。d.对神经系统症状的影响：用药后28 72小 时神经症状可以
25、消失。,激素对FES的作用机理：激素的作用可能产生在FES的各个不同环节上。a.使用激素后血液氧合情况得到改善，可 能是由于激素减轻游离脂肪酸对肺泡的 炎性刺激，抑制细胞水肿。,b.据认为激素甲基强的松龙有抑制透明质酸酶的活化，使毛细血管壁的透明质酸不受破坏，从而保护毛细血管壁的完整，减少血管壁的渗透性，减少和防止体液和细胞成份渗透于血管外。c.稳定颗粒细胞溶酶体膜的作用，增加血管内皮细胞的完整性。,d.Fischer 等推测，激素可以抑制某些作用在血管上的胺类，消除其引起的肺部血管痉挛，直接改善通气/灌注比率，并减少通过动、静脉分流的血液，从而在用药后不久即可使动脉血氧分压上升，但肺顺应性的
26、改善需时较长，其原因是首先要把肺水肿、出血及炎症后含蛋白的渗出液清除出去。e.激素可以防止血小板聚集和五羟色胺的释放减少间质水肿。,低分子右旋糖酐：500 1000ml/日既可扩充血容量，增加血流，又有利于减轻组织水肿。,右旋糖酐系葡萄糖组成的多糖，由于分子中葡萄糖部分相互连接的方式和数量不同，所以衍生出中、低、小三种分子量的右旋糖酐制剂。中分子右：分子量平均为70000 低分子右 40000 小分子右 20000,它们都是胶体溶液，但其粘度随分子量增大而增高。分子量 粘度中分子右 70000 0.210 0.260低分子右 40000 0.160 0.190小分子右 20000 0.150以
27、下,右旋糖酐在体内排出的速度，则随分子量的减小而增快（从尿中排出）。分子量（粘度）1小时后排出 24小时后排出中分子右 70000（0.210 0.260)30%60%低分子右 40000（0.160 0.190)50%70%小分子右 20000（0.160以下）70%80%,小分子右旋糖酐虽然粘度低，不易聚集，但排泄快，在体内停留时间短，作用消失快，所以扩容效果差，主要改善微循环。,中分子右旋糖酐虽然排泄慢，作用时间稍长，但粘度大，容易聚集，不适合抗凝。只有低分子右旋糖酐介于两者之间，不仅能改善微循环，还有扩容，抗凝作用。,烟酸注射液对FES的治疗作用：抑制脂肪分解，降低FES，减轻其毒性作用；扩张血管，改善微循环，减少肺血管中的脂肪栓子；抑制血小板聚集，减轻各种生物活性物质对组织的损伤。,白蛋白治疗：游离脂肪酸在血中常与血清白蛋白结合，通常在血清中处于未结合状态的FFA少于1%。每1克分子白蛋白能结合25 35克分子的FFA。因此每克白蛋白能结合110mg未饱合脂肪酸。,致谢！,
