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1、氯吡格雷的循证之路,氯吡格雷是ACS抗血小板治疗的基石用药,2002,2004,2006,2007,2008,2009,2010,2011,2012,2013,自2002年首次推荐ACS患者应用氯吡格雷起，此后指南不断更新，I类推荐氯吡格雷始终不变,1.Steg PG,James SK,Atar D,et al.Eur Heart J.2012;33(20):2569-619.2.Jneid H,Anderson JL,Wright RS,et al.J Am Coll Cardiol.2012;60(7):645-81.3.中华医学会心血管病学分会.中华心血管病杂志.2012;40(5):3
2、53-67.,5.OGara PT,Kushner FG,Ascheim DD,et al.J Am Coll Cardiol.Dec 12 2012.,4.中华医学会心血管病学分会介入心脏病学组.中华心血管病杂志,2012,40(40):271-277.,氯吡格雷治疗地位源自全面、强有力的循证累积,AT*疾病者,ACS,单纯药物治疗者,PCI治疗者,溶栓治疗者,UA/NSTEMI,STEMI,CREDO,PCI-,诊断分型,治疗分类,AT：动脉粥样硬化血栓形成性疾病（缺血性卒中、冠心病、外周动脉疾病）,氯吡格雷循证之路应临床需求，不断扩充、细化研究对象推进治疗发展,AT疾病者复发风险高，二级
3、预防不可或缺,既往有AT疾病史者，再发缺血事件率远高于普通人群,缺血性卒中(IS),心肌梗死(MI),外周动脉疾病(PAD),2-3倍,与普通人群相比风险增高,心肌梗死,卒中,9倍,5-7倍,3-4倍,4倍,2-3倍,Kannel WB.J Cardiovasc Risk 1994;1:333339.Wilterdink JI,Easton JD.Arch Neurol 1992;49:857863.Adult Treatment Panel II.Circulation 1994;89:13331363.,氯吡格雷用于AT疾病患者二级预防研究探索,近期发作AT疾病者单用氯吡格雷二级预防研究,
4、AT疾病高危患者联用氯吡格雷和ASA的预防研究,CAPRIE氯吡格雷阿司匹林用于缺血性事件高危患者的比较研究,CAPRIE Steering Committee.Lancet 1996;348:13291339.Antiplatelet Trialists Collaboration.BMJ 2002;324:7186.,标准疗法总是包括阿司匹林,同时可以包括肝素,LMWH,随机化后 GP IIb/IIIa 抑制剂,受体阻滞剂,ACE-抑制剂,降血脂药物,和/或 其他由内科医生决定的治疗或干预(如 PTCA,CABG).,R,36月后,36月后,氯吡格雷组,氯吡格雷 75 mg 口服+标准疗法
5、(n=6259),安慰剂 1 片 口服+标准疗法(n=6303),单用阿司匹林组,符合入选标准的人群,IS 1 星期 6 月 MI 35 天 已确诊的 PAD,R=随机化,第一天,第一天,LMWH,低分子量肝素;GP,糖蛋白;PTCA,经皮腔内冠脉成形术;CABG,冠脉旁路移植术,平均时间:1.6 年,AT疾病者应用氯吡格雷较ASA有临床净获益,CAPRIE Steering Committee.Lancet 1996;348:13291339.,*MI,缺血性脑卒中或血管性死亡意向治疗分析(n=19,185)RRR=相对风险降低,0,4,8,12,16,0,3,6,9,12,15,18,21
6、,24,27,30,33,36,随访月数,累积事件率*(%),ASA,氯吡格雷,8.7%RRR(p=0.043),20,有近期卒中、近期MI或症状性PAD的患者,氯吡格雷较阿司匹林显著降低缺血风险达8.7%,安全性：氯吡格雷组相比ASA组，任一出血风险无显著差异，消化道出血风险显著更低,CAPRIE研究首次证实氯吡格雷用于AT疾病二级预防优于阿司匹林,Bertrand ME,et al.Eur Heart J.2000 Sep;21(17):1406-32.,CAPRIE,CHARISMA-阿司匹林、氯吡格雷加阿司匹林预防动脉粥样硬化事件的对照研究,R,既往有MI、卒中和PAD的病情稳定的患者
7、,氯吡格雷75mg/天+阿司匹林75-162mg/天(n=4735),（N=9478）,安慰剂匹配+阿司匹林75-162mg/天(n=4743),随机、双盲治疗，中位随访时间27.6个月,1 月随访,3 月随访,每6 个月随访一次,最后一次随访,主要终点：心血管死亡/心梗/卒中复合终点事件,AT疾病高危患者*,（N=15603）,*纳入患者中包括：合并多项高危因素但既往无AT事件史患者、既往有MI、卒中和PAD的病情稳定的患者,Bhatt D L,et al.NEJM,2006,354(16):1706-1717.,氯吡格雷+ASA用于AT疾病高危患者预防缺血有获益趋势，且不增加严重出血风险,
8、Bhatt D L,et al.NEJM,2006,354(16):1706-1717.,主要终点：心血管死亡/心梗/卒中次要终点：首发心梗、卒中、心血管死亡、因UA/TIA/血运重建入院,既往有AT病史亚组：应用氯吡格雷+ASA二级预防有临床净获益,Bhatt,D.L.,et al.,J Am Coll Cardiol,2007.49(19):p.1982-8.,氯吡格雷联合阿司匹林治疗28个月,28个月心血管死亡/MI/卒中,安全性：氯吡格雷组相比ASA组，GUSTO严重出血、致命出血、颅内出血风险无显著差异；GUSTO中度出血有升高（氯吡格雷 2.0%vs 安慰剂 1.3,P=0.004
9、）,CHARISMA明确氯吡格雷用于稳定期AT疾病长期二级预防疗效,CHARISMA,Bassand JP,et al.Eur Heart J.2007 Jul;28(13):1598-660.,GRACE研究，是世界上首个于多个国家进行的针对所有类型、未经筛选ACS 患者的前瞻性观察研究。研究于1999 年4 月启动，迄今共入选ACS 患者102341 例。,Fox KA,Carruthers KF,Dunbar DR,et al.Eur Heart J.2010;31(22):2755-64.,无论何种再灌注策略,ACS患者早期缺血风险高,CRUSADE 质量改善行动评估了CRUSADE研
10、究中17926名高危NSTEACS患者的治疗模式和结局。,ACS是AT事件重要临床表现患者缺血风险极高,Bhatt D L,Roe M T,Peterson E D,et al.JAMA,2004,292(17):2096-2104.,应对高缺血风险，多项氯吡格雷+ASA治疗研究在各类ACS患者中相继展开,CURE氯吡格雷和ASA联合治疗在ACS患者中的首次循证,R=随机化,UA/NSTEMI患者,症状发作24h内入院,氯吡格雷 75mg q.d.+ASA 75-325 mg q.d.(n=6259),安慰剂+ASA 75-325 mg q.d.(n=6303),R,前瞻性、随机、双盲设计,治
11、疗持续3-12个月，平均持续9个月,第1天,6 月.随访,9 月.随访,12 月.或最后一次随访,3 月.随访,出院随访,1 月.随访,(n=12562)包括28个国家508个中心,安慰剂+ASA 75-325mg/日,主要终点：心血管死亡，非致死性心梗或卒中的复合终点事件,氯吡格雷 300mg负荷剂量+ASA 75-325mg/日,Yusuf S,Zhao F,Mehta SR,et al.N Engl J Med.2001;345(7):494-502.,氯吡格雷+ASA双联治疗12个月，显著降低NSTE-ACS患者缺血风险达20%,安全性：波立维组与安慰剂组危及生命的大出血无显著差异。,
12、Yusuf S,Zhao F,Mehta SR,et al.N Engl J Med.2001;345(7):494-502.,NSTE-ACS患者应用氯吡格雷+ASA安全性良好,The CURE trial investigators.N Eng J Med.2001;345(7):494-502.,CURE研究表明，与安慰剂+ASA相比，氯吡格雷+ASA导致危及生命出血或出血导致死亡的发生率无明显增加,CURE研究-改写UA/NSTEMI指南治疗策略，全面开启双联抗血小板治疗新时代,CURE,2002年，ESC UA/NSTEMI指南据CURE研究结果建议NSTE-ACS患者急性期和长期应
13、用氯吡格雷治疗,波立维 UA/NSTEMI适应症获FDA批准,The CURE trial investigators.N Engl J Med.2001,345:494-502.,2002年，ACC/AHA UA/NSTEMI指南据CURE研究推荐NSTE-ACS患者尽快在ASA基础上加用氯吡格雷,Bertrand ME,et al.Eur Heart J.2002 Dec;23(23):1809-40.Braunwald E,et al.JACC,2002,40(7):1366-1374.,CURE亚组分析：细化探索单纯药物治疗*者和PCI治疗者应用双抗的疗效与安全性,*单纯药物治疗者：未
14、进行PCI或CABG,单纯药物治疗者应用氯吡格雷+ASA 12个月缺血风险降低20%,Fox K.AA,Mehta SR,Peters R,et al.Circulation.2004;110:1202-8.,安全性：CURE研究中，氯吡格雷组大出血率3.7%vs 安慰剂组 2.7%,p0.05,但氯吡格雷组危及生命或致死性出血风险无显著升高,20%,心血管死亡/MI/卒中相对风险降低：,分析CURE研究中7985例患者仅接受药物治疗（未行PCI和CABG）患者数据：,氯吡格雷+ASA vs.安慰剂+ASA,RR=0.8CI（0.69,0.92）,行PCI的UA/NSTEMI患者应用氯吡格雷预
15、处理，30天缺血风险降低30%,Mehta SR,Yusuf S,Peters RJ,et al.Lancet,2001;358:527-533.,.,PCI-CURE研究设计,0.15,0.10,0.05,0.0,0,100,200,300,400,随访天数,12.6%,8.8%,(P=0.002),氯吡格雷+ASA*,安慰剂+ASA*,累积风险比,*联合标准治疗,氯吡格雷预处理+长期治疗，显著降低PCI术前/后1年心血管死亡/MI风险达31%,RRR=31%,Mehta SR,Yusuf S,Peters RJ,et al.Lancet.2001;358:527-23.,(n=1345),
16、(n=1313),PCI患者长期应用氯吡格雷不增加大出血风险,Mehta SR,Yusuf S,Peters RJ,et al.Lancet.2001;358:527-23.,PCI-CURE首次验证PCI患者应用双抗预处理+术后维持治疗的疗效与安全性,2002年，ESC UA/NSTEMI指南援引PCI-CURE结果，并指出支架术后进行双抗维持治疗与缺血风险降低相关,2002年，ACC/AHA UA/NSTEMI指南援引PCI CURE结果，并推荐无高出血风险患者接受氯吡格雷+ASA双联治疗,Bertrand ME,et al.Eur Heart J.2002 Dec;23(23):1809
17、-40.Braunwald E,et al.JACC,2002,40(7):1366-1374.,氯吡格雷+ASA在各类ACS患者中的治疗探索,氯吡格雷循证,NSTE-ACS,STEMI,COMMIT研究氯吡格雷+ASA双联抗血小板治疗在中国AMI患者中的疗效探索,中国AMI患者,症状发作24h内入院（N=45852）,R,随机双盲安慰剂对照的22析因研究,氯吡格雷75mg/天+ASA162mg/天(n=22961),安慰剂匹配+ASA162mg/天(n=22891),主要终点：死亡、再梗或卒中联合终点事件,双盲治疗直至出院或最多达4周,93%的患者心电图表现为ST 段抬高或束支传导阻滞,Ch
18、en ZM,et al.Lancet,2005;366:1607-21.,Chen ZM,et al.Lancet,2005;366:1607-21.,中国AMI患者应用氯吡格雷+ASA，28天死亡和复合缺血事件风险分别降低7%和9%,死亡相对危险降低7%,Chen ZM,et al.Lancet,2005;366:1607-21.,死亡/心梗/卒中相对危险降低9%,中国AMI患者应用氯吡格雷不增加出血风险,1.Chen ZM,et al.Lancet.2005;366(9497):1607-21.,氯吡格雷75mg/日不增加随访至28天时致命或非致命性出血风险。大多数接受氯吡格雷治疗患者有合
19、并使用增加出血风险的其他药物：ASA（所有患者）、溶栓药物(54.3%）、抗凝药物(74.1%）。26%患者（n=11934）年龄70岁，高龄患者大出血风险无显著增加。,CLARITY研究氯吡格雷+ASA在接受溶栓的STEMI患者中疗效与安全性探索,2-8天,STEMI患者,症状发作12h内入院（N=3491）,R,国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床研究两组患者：联合阿司匹林剂量：首日150-325mg，并75-162mg/天维持均接受溶栓治疗,氯吡格雷300mg负荷剂+75mg/天维持剂量(n=1752),安慰剂匹配(n=1739),主要终点：动脉闭塞、死亡、再发心梗,1.Sabatin
20、e MS,et al.N Engl J Med.2005;352(12):1179-89.,氯吡格雷+ASA显著降低STEMI患者缺血风险,1.Sabatine MS,et al.N Engl J Med.2005;352(12):1179-89.,2-8天动脉闭塞/死亡/再梗,氯吡格雷+ASA组15.0%,VS.,安慰剂+ASA组21.7%,终点事件发生率,30天死亡/再梗/紧急血运重建,终点事件发生率,氯吡格雷+ASA组14.1%,VS.,安慰剂+ASA组11.6%,接受溶栓的STEMI患者应用氯吡格雷+ASA出血风险未见显著增加,1.Sabatine MS,et al.N Engl J
21、Med.2005;352(12):1179-89.,CLARITY研究PCI亚组分析探索STEMI患者PCI术前氯吡格雷预处理作用,中位时间3.2天（1.7-5.5）,Sabatine M et al.New Engl J Med 2005;352:11791189.,*阿司匹林150325 mg(如果之前24小时内没有使用阿司匹林）负荷剂量 所有患者接受阿司匹林 75162 mg每天及其他标准治疗#有或无氯吡格雷负荷剂量,研究目的,研究终点,研究设计,主要终点为PCI 术后至随机分组后30天内发生心血管死亡、再梗阻或卒中的复合终点,旨在探讨行PCI术的STEMI患者，在标准治疗的基础上（包括
22、小剂量ASA+溶栓剂），术前数小时至数周波立维预处理，较PCI术前即刻接受波立维治疗更能预防严重不良心血管事件发生,血管造影术或至出院(28天）,溶栓剂阿司匹林*,氯吡格雷负荷剂量300mg之后每天75mg（预处理组）,安慰剂（无预处理组）,临床随访30天,开放标签氯吡格雷治疗#,R,(n=933),(n=930),STEMI患者,CLARITY,PCI-CLARITY,PCI(n=1863),开放标签氯吡格雷治疗#,中位时间2.9天（0.5-5.2）,PCI-,氯吡格雷预处理显著降低STEMI患者30天缺血风险46%,Sabatine MS,Cannon CP,Gibson CM,et al
23、.JAMA,2005;294:1224-1232,.,入院时预处理组34（3.6%）,VS.,入院时未预处理58（6.2%）,终点事件发生率,PCI-,入院300mg+PCI术前300mgLD/75mg MD氯吡格雷显著降低STEMI患者30天缺血风险达50%,Sabatine MS,Cannon CP,Gibson CM,et al.JAMA,2005;294:1224-1232,入院+PCI前均预处理21/718（2.9%）,VS.,仅入院时预处理37/718（5.2%）,终点事件发生率,入院300mg+PCI术前300mg波立维负荷剂量联合ASA治疗较PCI术前未给予预处理的患者，相对风
24、险降低：,PCI-,STEMI患者PCI前应用氯吡格雷预处理安全性良好,1.Sabatine MS,JAMA,2005;294(10):1224-32.,PCI-CLARITY研究证实,与安慰剂组相比，氯吡格雷术前负荷剂量应用，不增加大或小出血风险。,PCI-,+,CLARITY和COMMIT-改写STEMI指南治疗策略积累氯吡格雷用于溶栓、PCI患者良好疗效证据,CCS,et al.J Am Coll Cardiol.2008,15;51(2):210-47.Van de Werf F,et al.Eur Heart J.2008,29(23):2909-45.,氯吡格雷+ASA在各类ACS
25、患者中的治疗探索,氯吡格雷循证,NSTE-ACS,STEMI,CREDOPCI患者应用氯吡格雷+ASA最佳治疗方案探索,Steinhubl SR,Berger PB,Mann JT 3rd,et al.JAMA 2002;288:2411-2420,氯吡格雷组,安慰剂组,PCI,28 天,安慰剂,预处理,负荷剂量氯吡格雷,氯吡格雷,氯吡格雷,氯吡格雷,安慰剂,12 个月,R,研究目的,随机化后1年首次发生死亡、MI或卒中的复合终点随机化后28天首次发生死亡、MI或急性血运重建的复合终点,研究终点,PCI患者在标准治疗（包括ASA）的基础上接受氯吡格雷预处理和长期治疗（1年）的疗效与安全性,研究
26、设计,(n=1053),(n=1063),Steinhubl SR,Berger PB,Mann JT 3rd,et al.JAMA 2002;288:2411-2420,PCI前氯吡格雷预处理显著降低28天复合终点风险18.5%,安慰剂组,氯吡格雷预处理,28天死亡/MI/紧急血运重建,6.8%,8.3%,RR=18.5%,预处理：PCI术前3-24小时给予氯吡格雷300mg,PCI术后氯吡格雷维持至少12个月，显著降低缺血风险达27%,1.Mehta SR,Yusuf S,Peters RJ,et al.Lancet,2001;358:527-533.2.Steinhubl SR,Berg
27、er PB,Mann JT 3rd,et al.JAMA 2002;288:2411-2420.,氯吡格雷+ASA组89（8.5%）,VS.,安慰剂+ASA组122（11.5%）,终点事件发生率,PCI术前氯吡格雷预处理+术后维持至少12个月出血风险并未显著增加,1.Mehta SR,Yusuf S,Peters RJ,et al.Lancet,2001;358:527-533.2.Steinhubl SR,Berger PB,Mann JT 3rd,et al.JAMA 2002;288:2411-2420.,*联用阿司匹林,CREDO研究奠定氯吡格雷在PCI患者术前预处理及术后长期应用的地位,Silber S,et al.European heart journal,2005,26(8):804-847.Anderson J L,et al.JACC,2007,50(7):e1-e157.,CREDO,小结,ACS患者，无论何种临床分型、无论急性期行何种治疗策略，氯吡格雷是指南推荐的抗血小板基石用药氯吡格雷治疗地位源自全面、细化、强有力的循证累积，覆盖各类ACS人群,氯吡格雷循证,谢 谢！,
