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1、惰性淋巴瘤治疗进展,沈志祥教授上海瑞金医院,第二届先灵血液肿瘤专家论坛国际会议中心大酒店 南京,NHL发病率,SEER NHL incidence by age,19751977 and 19982000(male,all races),Age at diagnosis(years),0,20,40,60,80,100,120,140,5,59,1014,1519,2024,2529,3034,3539,4044,4549,5054,5559,6064,6569,7074,7579,8084,85,1998200019751977,No.per100,000,Ries LAG,et al.(e
2、ds).SEER Cancer Statistics Review,2003.NCI Web site.,NHL分类,分类依据,时间及分类名称,形态学,1942Gall&Mallory,形态学/淋巴细胞生长模式,1956Rappaport,细胞株及分化,1970sKiel,细胞来源,1982Working Formulation,形态学免疫表型遗传学特性临床特性,1994REAL/WHO,阶段性回顾与更新,将来,NHL的工作分类与WHO分类,工作分类低度恶性 A 小淋巴细胞性 B 滤泡型小裂细胞为主性 C 滤泡型小裂细胞和 大细胞混合性 中度恶性 D 滤泡型大细胞为主性 E 弥漫型小裂细胞性
3、F 弥漫型小和大细胞混合性 G 弥漫型大细胞性 高度恶性 H 免疫母细胞性 I 淋巴母细胞性 J 小无裂细胞性,小淋巴细胞性+浆细胞样,滤泡型,（套细胞）,弥漫大B,WHO分类,滤泡性(22%),弥漫大B细胞(31%),Armitage JO and Weisenberger DD.J Clin Oncol.1998;16:27802795.,套细胞(6%),外周T细胞(6%),2%其他亚型(9%),成人常见的NHL类型,复合淋巴瘤(13%),小淋巴细胞(6%),边缘带B细胞MALT型(5%),边缘带B细胞结节型(1%),淋巴浆细胞(1%),惰性淋巴瘤的概念(REAL 1996),B细胞 CL
4、L/SLL FL I-II LPL MZL,T细胞 MF/SS T-LGL T-CLL/PLL ALCL,惰性淋巴瘤的发病情况,流行病学：惰性淋巴瘤在美国占成人非霍奇金淋巴瘤的35%，全世界则为22%。惰性淋巴瘤的发病率在欧洲、亚洲及不发达国家要低一些惰性淋巴瘤主要影响到成人，平均年龄59岁，男：女为1：1.7，20岁以下的人罕见。台湾：惰性淋巴瘤占NHL的6-13%中国大陆：惰性淋巴瘤占NHL的5.5-11%惰性淋巴瘤中主要类型是滤泡型，可高达70%,滤泡性淋巴瘤国际预后指征（FLIPI）,A年龄 60 岁PHb 正常E病变区域 4S分期 III-IV,Blood 104:1258,2004
5、,FLIPI与预后,FLIPI INDEX,Blood 104:1258,2004,FLIPI与总体生存,Blood 104:1258,2004,滤泡性NHL:FFS与治疗第一年mCR状态,Lpez-Guillermo A,et al.Blood.1998;91:2955-2960,24,48,72,96,0,月,无失败比例,有效病例,无效病例,73 11,31 15,n 失败,P.001,12,36,60,84,滤泡性NHL:化疗的缓解期（n=104）,Gallagher CJ,et al.J Clin Oncol.1986;4:1470-1480.,2,4,6,8,0,20,40,60,8
6、0,100,年,缓解病例(%),4th,3rd,2nd,1st,0,10,12,治疗次数1234,中位缓解期(月)16.0 11.2 9.6 3.2,惰性淋巴瘤I-II期的治疗,占10-20%的病例17个临床试验（1066例）表明：放射治疗是首选治疗，可能治愈加用化疗可提高无病生存率，但对总生存期无影响,Lars Brandt,et al:A Systematic Overview of Chemotherapy Effects in Indolent Non-Hodgkins Lymphoma.Acta Oncologica V.40 No.2/3 pp.213-223,2001,惰性淋巴瘤
7、III期的治疗,占10-15%的惰性淋巴瘤多数患者用IV期患者的化疗方法放射治疗的5年的FFS约60%是否能治愈有争论,惰性淋巴瘤IV期的治疗,烷化剂是姑息治疗的首选，但经常复发。加干扰素初始化疗，可增加有效率和延长缓解期，但仍无足够的证据证明能延长生存期。烷化剂复发或耐药用其他药物仍有效，特别是蒽环或嘌呤类。福达华/米托蒽醌/地塞米松(FMD)有效率高达70-90%。单克隆抗体（CD20）对约50%复发患者有效。,惰性淋巴瘤（IV期）治疗回顾：M.D.Anderson 25年总结,IFN:interferon;ATT:alternating triple therapy with CHOD-
8、B/ESHAP/NOPP;FMD:fludarabine,mitoxantrone,and dexamethasone,2003 ASH,Abstract 1446,烷化剂为主的一线化疗治疗惰性淋巴瘤,福达华为主的初治方案的疗效,联合化疗治疗复发难治性 LG/F/T NHL,ICE:Ifosfamide,carboplatin,and etoposide;ESHAP:etoposide,methylprednisolone,high dose cytarabine,cisplatin;DHAP:Cisplatin,high-dose Ara-C and dexamethasone;FMD:Fl
9、udarabine,MTN,DXM;CMD:Cladribine,MTN,DXM,CMC:Cladribine,MTN,CTX,CMP:Cladribine,MTN,Pred;Rituximab+chemotherapy:3个研究为联合福达华单药或FMD或FMC,3个研究联合bendamustin,FM对比CHOP（CD20）初治滤泡性淋巴瘤随机对照研究,140例初治滤泡性NHL 入组标准：CD20+滤泡性I-II级Ann Arbor II-IV期ECOG 0-2,CHOP(n=68),FM(n=72),随机分组,28天为一疗程共6个疗程,CR/PR,SD/PD,退出研究,CD20单抗,观察,
10、CR-,CR+PR+PR-,+:bcl2阳性-:bcl2阴性,Zinzani et al.J Clin Oncol 2004;22(13):2654-2661,FM对比CHOP：完全缓解率和分子学完全缓解率显著提高,FM CHOPp值化疗后cCR 68%42%.003mCR 39%19%.001对未达CR-用CD20单抗巩固后cCR 90%81%-mCR 71%51%.01,cCR:临床完全缓解mCR:分子学完全缓解,Zinzani et al.J Clin Oncol 2004;22(13):2654-2661,FM对比CHOP：RFS,RFS:Relapse-free survive,Zi
11、nzani et al.J Clin Oncol 2004;22(13):2654-2661,FM对比CHOP：耐受性显著提高,Zinzani et al.J Clin Oncol 2004;22(13):2654-2661,两组无一例出现III/IV级贫血或血小板减少两组无一例因毒性或感染而死亡,FM对比CHOP：结论,FM作为一线治疗滤泡性淋巴瘤，完全缓解率和分子学完全缓解率均优于CHOP。FM与CHOP的血液毒性相似，但FM方案的非血液毒性（脱发、恶心呕吐和周围神经毒性）发生率明显低于CHOP方案，耐受性更好由于随访时间较短，FM和CHOP方案的OS和PFS未显示统计学差异。,Zinza
12、ni et al.J Clin Oncol 2004;22(13):2654-2661,福达华联合环磷酰胺：惰性NHL（非滤泡型）（GISL）,病例：49例初治（IV期）SLL、IC、MZL方法：FC:福达华 25mg/m2 d1-3 环磷酰胺250mg/m2 d1-3 28天为一疗程，共6疗程3疗程后进行中期评估抗感染预防GCSF不强制使用,Federico et al.ASCO 2005 abstract 6615,福达华联合环磷酰胺：出色的缓解率,结果：35例完成治疗，OR97%，CR50%2年PFS 80%（中位随访14月）III/IV级中性粒细胞减少：38%III/IV级感染：12%
13、结论：FC方案对惰性（非滤泡）NHL显著有效,Federico et al.ASCO 2005 abstract 6615,FCMR治疗复发FL、MCL随机多中心研究(GLSG),病例：244例复发NHL(FL:122,MCL:95,other:24)方法：CHOP失败的FL/MCLFCMR治疗结果：FL:R-FCM FCM p CR 39%23%0.013 RR96%71%0.011 PFS3.9y1.7y0.029 OS4y(74%)3.8y0.033,2005 ASCO,FCMR治疗复发FL、MCL随机多中心研究(GLSG),MCL:R-FCMFCM p CR 29%0%0.004 RR
14、58%46%0.282 OS2.5y0.9y0.031结论：化疗基础上联合免疫治疗，可提高复发FL和MCL的疗效,2005 ASCO,以福达华为主的化疗治疗惰性淋巴瘤的疗效分析,华东地区协作组,参加医院,瑞金医院长海医院仁济医院长征医院华山医院常州一院鼓楼医院江苏省人民医院,安医附院上海市第一人民医院中山医院苏州医学院附属医院新华医院协和医院新桥医院中大医院,研究目的,观察以福达华为主的化疗方案在惰性B细胞淋巴瘤患者中的临床疗效和耐受性。,治疗方案,FMD：治疗方案 福达华 30mg/m2 D1-D3 米托蒽醌 10mg/m2 D1 地塞米松 20-30mg/day D1-5 FC：福达华 3
15、0mg/m2 D1-D3 环磷酰胺 400mg/天 D1-D3每28天为1个疗程，患者接受1-2个疗程上述方案治疗，每个疗程结束后进行疗效评估，如果2个疗程后未达PR，可停止治疗，如达到CR或PR，建议以相同方案巩固至4-6个疗程,入组条件,惰性淋巴瘤患者 包括:小淋巴细胞/CLL 滤泡型淋巴瘤(I,II级)淋巴浆细胞淋巴瘤 边缘区淋巴瘤 非胃MALT淋巴瘤,疗效评估指标,根据患者临床表现，血清学检查，结合影像学检查（B超、X线、CT、同位素扫描）以及骨髓穿刺活检评估疗效。,结果(有随访结果),一般资料 47例（男:29，女:18）中位年龄52岁（3171）初治16例，复发难治31例。病理类型
16、 淋巴浆细胞 3例 滤泡型18例 小淋巴细胞/CLL 25例 脾边缘区1例,治 疗情况,治疗反应,无效病例分析,无效病例3例，均为SLL/CLL。其中初治1例，复发难治2例。2例采用FC方案治疗，1例采用FMD方案治疗。,生存统计,治疗后中位随访期为12个月（023个月）,副反应,4例患者有轻度胃肠道反应。血液学副反应：共观察181例次化疗，具体见下页。,血液学不良反应,华东协作组总结,以福达华为主的方案治疗惰性NHL的OR率为93.62%，CR率为63.83%以福达华为主的方案可以提供更好的无进展生存和总生存疗程数增加，是决定疗效的一个重要因素 4疗程（目前）6疗程标准治疗,放射免疫治疗(R
17、IT):NHL治疗的新时代？,Zevalin(90Y-Ibritumomab Tiuxetan)Bexxar(131I-Tositumomab),90Y,131I,放射性同位素的选择,90Y具有更高的射线能量，更长的波长，是放射免疫治疗（RIT）的更佳选择,Zevalin vs Rituximab:随机III期临床,目的:比较Zevalin和Rituximab对难治复发CD20惰性NHL（滤泡型或转化型）的疗效和安全性,Witzig et al.J Clin Oncol 2002;20:24532463,RANDOMISATION,Rituximab(375 mg/m2 weekly 4),S
18、tratified by IWF*groupsA to Dortransformed,Zevalin a 和 rituximab,Day 1:Rituximab(250 mg/m2)111In-ibritumomab tiuxetan(185 MBq 5 mCi)Day 8:Rituximab(250 mg/m2)Zevalin(15 MBq 0.4 mCi/kg),Zevalin vs Rituximab:缓解率,Zevalin(n=73),Rituximab(n=70),16,30,0,20,40,60,80,100,Patients(%),p=0.002,p=0.04,80,56,OR,
19、CR,4,CRu,4,Witzig et al.J Clin Oncol 2002;20:24532463,Zevalin vs Rituximab:TTP,15.0,24.7,10.6,13.2,10.1,10.2,0,5,10,15,20,25,30,Follicular,histology,CR/CRu,All patients,Zevalin,Rituximab,Time(months),Gordon et al.Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:576;Data on file,IDEC pharmaceuticals,Zevalin:难治复发DLBCL
20、开放性，非随机，多中心II期临床研究,病例：难治复发DLBCL（60岁，不适合autoSCT）A组：化疗后（CHOP或CHOP类）n76A1：原发耐药 n=33A2：1年复发（自诊断起）n=33 B组：化疗CD20后 n28方法：Zevalin（90Y ibritumomab tiuxetan）单次给药,Morschhauser et al,ICML 2005,Zevalin:出色的缓解率和安全性,结果：(中位随访18月)化疗后 化疗CD20后 OR 40-58 19 CR/CRu 20-45%11 OS A1/A2:未达 4.6月 A3:26月 仅7%病人因感染需住院治疗结论：Zevalin
21、对难治方法DLBCL疗效显著，耐受性好，为今后作为DLBCL一线治疗提供了依据,Morschhauser et al,ICML 2005,NCCN:CLL/SLL推荐治疗方案,一线方案福达华福达华CD20FCFCCD20瘤可宁强的松CTX强的松CVP,二线方案Alemtuzumab(Campath)PC(Pentostatin+CTX)CD20化疗(如上)CD20或Campath,NCCN：滤泡性淋巴瘤推荐治疗方案,一线方案福达华单药福达华CD20FMDFMDCD20瘤可宁CTXCD20CVP CD20CHOP CD20,二线方案放免自身移植异基因移植化疗-免疫治疗,总结,化疗仍然是惰性淋巴瘤治疗的基础：福达华一线治疗CR高达60-80%，显著优于CHOP等化疗方案复治患者完全缓解率约为50-60%治疗耐受性显著优于其他化疗方案(包括CHOP)化疗基础上联合CD20可进一步提高CR，PFS放射免疫治疗（Zevalin）比CD20显著提高CR，PFS，并对DLBCL疗效显著，有待进一步研究,
