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1、降脂治疗的几个关键问题,医生反馈希望了解的问题,关于疗效降脂治疗与心血管事件降低的相关性不同他汀疗效的比较多大剂量的他汀可以逆转斑块关于混合性高脂血症治疗策略如何联合用药甘油三酯不达标如何处理关于安全性肝酶升高时如何处理血脂降得太低是否安全关于长期坚持治疗,降脂治疗与降低心血管事件的相关性,问题1,LDL-C证据最充分！,TC/LDL-C:流行病学证据：1=2CTT：LDL-C每降低1mmol/L，冠心病事件降低20-30%。HDL-C流行病学证据：1=3升高HDL-C降低心血管事件危险的证据还不充分TG：证据不足,流行病学资料显示:随着总胆固醇水平升高，CHD死亡率和发生危险增加,TC=to
2、tal cholesterol;CHD=coronary heart disease.Martin MJ et al.Lancet.1986;2:933-936;Castelli WP.Am J Med.1984;76:4-12.,TC(mg/dL),6-year CHD incidence per 1000 men,204,205234,235264,265294,295,0,25,50,75,100,125,150,Age-adjusted 6-year CHD mortality per 1000 men,TC(mg/dL),0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,160,20
3、0,260,300,140,180,220,240,280,320,Multiple Risk Factor Intervention Trial(MRFIT)N=361,662,Framingham Heart Study(FHS)N=5209,总胆固醇每降低1%，CHD死亡降低2%,总胆固醇每升高1%，CHD发生增加2%,问题2,不同人群的降脂目标值分别是多少?,ATP III补充报告心血管危险分层,Grundy SM,et al.Circulation.2004;110:227-239,ATP III 2004版强调：对高危病人强化调脂,#对于高危和中等高危患者，只要存在生活方式相关的危
4、险因素，就应考虑TLC，而无论LDL水平如何,NCEP Report.Circulation.2004:110;227-39,ATP III补充报告对ACS患者的建议：,应在24小时内测血脂并尽早开始降脂治疗降LDL-C治疗可扩展到LDL-C 40%,NCEP Report.Circulation.2004:110;227-39,NCEP ATP III 目前对2型糖尿病患者的临床治疗指南,治疗目标值:有糖尿病和心血管病史者：LDL-C 70 mg/dL(1.8 mmol/L)有糖尿病，无心血管病史者：LDL-C 100 mg/dL(2.6 mmol/L),Expert Panel on De
5、tection,Evaluation,and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults.JAMA.2001;285(19):2486-2497.Grundy SM,et al.Circulation.2004;110:227-239.,2004年ADA指南：2型糖尿病患者的降脂治疗,治疗性的生活方式改善LDL-C 135mg/dL，即需他汀治疗将LDL-C降低30%以上。,American Diabetes Association position statement,Diabetes Care,Jan 2004.,中国血脂异常指南(2006)
6、（待公布）,*危险因素包括:男性、吸烟、低HDL、肥胖危险：1名50岁人今后10年发生缺血性心脏病的绝对危险；已有动脉粥样硬化性疾病或糖尿病者为高危。,中国血脂异常指南(2006)（待公布）,*极高危病人心血管疾病+1)多个主要危险因素（特别是含糖尿病）2)严重及未得到很好控制的危险因素（特别是继续吸烟）3)代谢综合症的多重危险因素(尤其TG200mg/dL+非HDL-C130mg/dL伴有HDL-C40mg/dL)4)急性冠脉综合征病人,混合性高脂血症治疗策略,问题3,首要目标：LDL-C达标！,首要目标：LDL-C达标！TG 500 mg/dL先考虑降TG，目的是预防急性坏死性胰腺炎。LD
7、L-C达标后，次要目标是非HDL-C达标可选择降低LDL-C同时降TG明显的他汀，如阿托伐他汀，可降19%-37%。,TG高受多种因素影响,波动大，受饮食影响大减重、控制总热量对于TG降低很重要糖尿病患者TG受血糖的影响明显,他汀类与贝特类或烟酸合用的注意事项,两种药物均从启始剂量开始，分不同时间服用不与吉非贝齐合用 避免用于肾功能不全者（Cr2.0mg/dL)避免与如下药物同用环孢霉素依曲康唑，酮康唑红霉素，克拉霉素蛋白酶抑制剂胺碘酮维拉帕米 避免用于70岁老年人，特别是女性注意安全性监测,遇到患者肝酶升高升高如何处理?,问题4,服用他汀后肝酶升高的机制,认为与肝脏代谢有关是一过性的，停药后
8、可逆转，至今全球无不可逆肝脏损害、肝坏死的报道总体发生比例1-3%与他汀使用剂量呈正相关,肝酶升高发生的时间，如何监测,通常发生在服用他汀的早期处方他汀前监测肝肾功能、CK服药后1-2个月、6个月、1年复查肝功能、CK长期服用他汀患者每年复查一次,脂肪肝患者能否使用他汀？,他汀不是脂肪肝的禁忌症他汀不能治疗脂肪肝肝功能轻度异常的脂肪肝患者可用他汀，尤其在危险度高的患者，但要注意安全性监测,肝酶升高但未到正常上限三倍是否需要停用他汀？,不需要但要在近期复查肝功能如果持续升高可考虑停药，停药后肝功能可逆,问题5不同他汀安全性比较2004年报告给美国FDA的常用他汀不良事件分析,0,20,40,60
9、,80,100,120,瑞舒伐他汀,辛伐他汀,普伐他汀,阿托伐他汀,严重不良事件报告/百万处方,140,160,Circulation.2005;111:3051-3057,严重不良事件：报告的致死性、具有严重生命危险的事件 或导致患者住院治疗的事件。,立普妥严重不良事件发生率低,0,5,10,15,20,25,30,瑞舒伐他汀,辛伐他汀,普伐他汀,阿托伐他汀,肝脏不良事件报告/百万处方,35,40,Circulation.2005;111:3051-3057,立普妥肝脏不良事件发生率低,他汀类药物分子结构的相同与不同,分子结构相似之处所有他汀类药物通过抑制3-羟-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG
10、-CoA)还原酶发挥降脂作用所有他汀类药物都必需具有二羟基结构，抑制HMG-CoA还原酶分子结构不同之处药效基团中的置换基团决定药物的药动学和药效学差异并导致药物的效果、安全性和多效性。,Mason et al.Am J Cardiol.2005;96(suppl):11F.,对临床研究的汇总分析显示：立普妥肝酶升高的发生率,80mg1%,David D.Waters MD Am J Cardiol 2005;96(suppl)69F-75F,安慰剂(1789),10mg(6093),20mg(2542),40mg(1983),80mg(3131),肝酶升高的发生率(%),立普妥80mg的安全
11、性经过大量临床研究的证实,AVERTMIRACLPROVE-ITREVERSALTNT80mg治疗患者近万人没有与治疗相关的肌溶解因严重不良事件退出治疗的与对照组无差别,立普妥20mg的安全性在中国患者得到证实阿托伐他汀在中国冠心病患者中进行的多中心、随机、开放对照的达标研究(n=373)两组肝酶和肌酶显著异常的比率,两组相比 P 0.05,Pfizer data on file,他汀类药物安全概况,2001年报告，他汀类药物最严重的不良反应为由西立伐他汀所致横纹肌溶解导致停药。由他汀类药物所导致的横纹肌溶解和持续肝酶异常的报道罕见。来自11,000以上患者的报告，阿托伐他汀80mg/日是安全
12、的。大剂量辛伐他汀的资料有限40mg和80mg/日导致肝酶升高的发生率1%。80mg/日导致肌病的发生率低(1/250)，40mg/日没有报道。,Waters.Am J Cardiol.2005;96(suppl):69F.,问题6血脂降得太低是否安全？,一级预防,普伐他汀,洛伐他汀,Modified from Kastelein JJP.Atherosclerosis.1999;143(suppl 1):S17-S21,阿托伐他汀,10,5.4(210),2.3(90),2.8(110),3.4(130),3.9(150),4.4(170),4.9(190),WOSCOPS-S,WOSCOP
13、S-P,0,5,AFCAPS-S,AFCAPS-P,9,8,7,6,4,3,2,1,ASCOT-P,ASCOT-S,LDL-C,mmol/L(mg/dL),S=他汀治疗;P=安慰剂,LDL-C 水平与事件的关系,CHD 事件%,他汀研究证实：LDL-C降得更低一些，获益更大,PROVE-IT,TNT,IDEAL得到了一致结果：IDEAL Cholesterol,Lower is Better!更积极降低LDL-C是安全的：非心血管死亡未增加，包括癌症未增加脑出血，显著降低缺血性卒中肌溶解未增加肝酶升高增加，但 1%,将LDL-C降至远低于100mg/dL(2.6mmol/L)仍可显著获益,4S
14、-P,CARE-P,LIPID-P,4S-S,LIPID-S,CARE-S,HPS-S,HPS-P,2520151050,S=他汀治疗 P=安慰剂治疗,发生CHD事件的患者比例,TNT：立普妥80 mg,TNT：立普妥10 mg,辛伐他汀普伐他汀立普妥,Screening,TNT,LDL-C,mg/dL(mmol/L),90(2.3),110(2.8),130(3.4),150(3.9),170(4.4),190(4.9),210(5.4),70(1.8),PROVE IT：Can LDL Be Too Low亚组分析,将阿托伐他汀治疗患者按照治疗4个月时的LDL-C水平分为5组：（只分析比较
15、后4组）100mg/dL80-100（符合指南要求，HR定为1.0）60-8040-6040比较各组的安全性和主要终点发生危险,Wiviott et al,JACC.2005;Vol 46:1411-16.,PROVE-IT研究治疗4个月后LDL-C水平分布,PROVE IT Can LDL Be Too Low亚组分析：主要终点结果进一步支持Lower is Better,Wiviott et al,JACC.2005;Vol 46:1411-16.,Wiviott et al,JACC.2005;Vol 46:1411-16.,PROVE IT Can LDL Be Too Low亚组分析
16、：主要终点各组成的结果,PROVE IT Can LDL Be Too Low亚组分析：安全性,Wiviott et al,JACC.2005;Vol 46:1411-16.,PROVE IT Can LDL Be Too Low亚组分析：安全性,Wiviott et al,JACC.2005;Vol 46:1411-16.,PROVE IT：Can LDL Be Too Low？亚组分析：结论,与LDL-C水平为80-100mg/dL的患者相比，LDL-C更低的患者没有增加不良事件，而临床获益明显改善。研究显示把LDL-C降得更低没有安全性顾虑，因此在LDL-C水平已很低的极高危患者强化降脂
17、治疗的策略不用改变。,Wiviott et al,JACC.2005;Vol 46:1411-16.,问题7冠心病患者何时降脂治疗?他汀需要服用多久?,对高危病人,用他汀类药物：积极、尽早、尽快达标,长期维持合适的剂量,ACS患者应早期、强化他汀治疗,ESTABLISH：亚洲ACS患者早期应用20mg立普妥6个月即可显著逆转冠脉斑块 MIRACL:ACS患者早期应用高剂量立普妥仅4个月即可显著降低再发心血管事件 PROVE-IT：证实在ACS患者强化降脂比标准剂量他汀治疗显著降低心血管事件,MIRACL结果：立普妥强化降脂仅16周即显著减少心血管事件,P=0.048,阿托伐他汀80mg,安慰剂
18、,0,5,10,15,0,4,8,12,16,从双盲研究开始到发生事件的时间(周),16,累积事件发生率（）,主要终点事件发生率,Schwartz GG,ET AL.JAMA.2001 Apr 4;285(13):1711-8.,曲线在1个月就分离,ACS患者早期强化他汀治疗的剂量和时间,“如果不一定需要使用最大剂量的他汀（阿托伐他汀80mg/日），我认为阿托伐他汀40mg/日已经是强化的他汀治疗”“由于炎症和不稳定状态会持续一段时间，ACS事件发生后这种他汀强化治疗应坚持2年”-Schwartz教授，MIRACL主要研究者,Schwartz et al,American Heart Jour
19、nal,March 2005;377-380.,LDL-C达标后他汀是否需要减量或停药？,如果能耐受，不需要减量、不停药通常减量、停药后1-2个月会再升高应教育病人和降压药一样需要长期服用，尤其是高危、极高危人群不坚持他汀治疗再发心梗、再放支架或不稳定心绞痛住院的例子非常多,问题八多大剂量的他汀可以逆转斑块?,炎症加剧，脂质核心增大平滑肌细胞和纤维组织减少不稳定斑块形成和破裂 不稳定斑块中的物质漏入血管腔，引起急性血栓,不稳定斑块,破裂斑块,并发症,动脉粥样硬化:进展性系统性疾病,进展,持续的LDL进入、氧化和内皮功能损伤泡沫细胞形成 平滑肌细胞增殖和产生纤维血管炎症并形成脂质核心,LDL 进
20、入动脉壁LDL氧化 单核细胞参与，引发炎症 内皮功能降低,起始阶段,内膜增厚,动脉粥样化形成,正常动脉,内皮功能不全,他汀通过多种途径稳定/逆转斑块,不稳定斑块,稳定斑块,他汀治疗,他汀治疗,稳定斑块：抗炎症抗氧化减少泡沫细胞形成,逆转斑块，减少脂质核心：降低LDL-C,冠造“粥斑”消退 LDL需下降多少？,LDL-C下降冠脉“粥斑”病变进展延缓、冠造已有病变消退，临床事件下降约50%。荟萃分析，LDL-C下降%最大、下降后数值最低者，冠脉病变进展最少。阻止冠脉粥斑进展，LDL-C需下降44%,10年中冠心病患者冠造研究证明：,Thompson GR etd.Curr Opon Lipidol
21、 1995;6:386-8,动脉粥样硬化进展情况与LDL-C水平相关,AT=atorvastatin;CCAIT=Canadian Coronary Atherosclerosis Intervention Trial;LCAS=Lipoprotein and Coronary Atherosclerosis Study;MAAS=Multicentre Anti-Atheroma Study;MARS=Monitored Atherosclerosis Regression Study;MLD=mean lumen diameter;PLAC=Pravastatin Limitation o
22、f Atherosclerosis in the Coronary Arteries study;PR=pravastatin;REGRESS=Regression Growth Evaluation Statin Study;REVERSAL=Reversal of Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering.Reproduced from OKeefe et al.J Am Coll Cardiol.2004;43:2142,with permission.Gotto.Am J Cardiol.2005;96(suppl):34F.,-0.
23、01,0.05,0,0.02,0.03,0.04,0.01,MLD Decrease(mm/y),70,1,1,0,150,180,LDL Cholesterol(mg/dL),100,REVERSAL-,AT,REVERSAL-PR,MAAS-S,CCAI,T,-,S,CCAI,T,-,P,REGRESS-S,REGRESS-P,MAAS-P,MARS-S,MARS-P,LCAS-S,LCAS-P,PLAC-1-P,PLAC-1-S,y=0.0004x 0.0267,R,2,=0.6,1,1,6,P=.001,90,140,130,120,170,160,80,近年用IVUS观察冠脉斑块逆转
24、研究的他汀剂量,REVERSAL：80mg/d立普妥ESTABLISH：20mg/d立普妥GAIN：32mg/d立普妥LDL-C降低幅度40%选择剂量立普妥20mg/d或以上,REVERSAL试验设计,N=654随机分为普伐他汀40mg/日或阿托伐他汀80mg/日，随访18个月。一级终点：应用血管内超声评估动脉粥样硬化斑块的变化。,Nissen et al.JAMA.2004;291:1071.,REVERSAL:脂蛋白和CRP水平的变化,Adapted from Nissen et al.JAMA.2004;291:1071,with permission.Nissen.Am J Cardi
25、ol.2005;96(suppl):61F.,REVERSAL:IVUS测定的动脉粥样硬化斑块变化情况,Nissen et al.JAMA.2004;291:1071.Reproduced from Nissen.Am J Cardiol.2005;96(suppl):61F,with permission.,1.6,3.5,3,2.5,2,1.5,1,0.5,0,-0.5,-1,Percent Change In Atheroma Volume(%),Progression,(P=.001),2.7,-0.4,No Change,(P=.98),P=.02,6,4,2,0,-2,Nomina
26、l Change In Atheroma Volume(mm3),Progression,(P=.01),4.4,-0.9,No Change,(P=.72),P=.02,2,1.5,1,0.5,0,Nominal Change In Percent Atheroma Volume(%),Progression,(P.001),0.2,No Change,(P=.18),P.001,ESTABLISH：试验设计,强化降脂组：立普妥20mg,入选患者：ACS患者PCI后,70患者,常规治疗组：降脂饮食为主（如LDL-C150mg/dL，加用胆固醇吸收抑制剂）,6个月,IVUS,主要终点:通过IV
27、US测定罪犯血管非PCI部位斑块体积变化的百分数,IVUS,Okazaki S,et al.Circulation.2004;110:1061-68,斑块体积改变,6个月间平均百分比改变,Okazaki S,et al.Circulation.2004;110:1061-68,p0.0001,ESTABLISH:对照组斑块进展,基线斑块面积7.6,6个月后斑块面积9.0,ESTABLISH：立普妥20mg组斑块消退,基线斑块面积8.6,6个月后斑块面积6.4,GAIN（德国阿托伐他汀IVUS）研究,131名PCI后患者随机接受阿托伐他汀（立普妥）20-80mg/日与常规治疗一年阿托伐他汀LDL
28、-C降低42%(平均剂量36mg/天），常规治疗组降低16%阿托伐他汀组斑块体积缩小，而且hyperechogenicity（高回声）指数增加（提示斑块密度和纤维组织增加）,Schartl M et al,Circulation 2001;104:387-392.Peter Libby et al,Am J cadiol 2003;91(suppl):4B-8B.,高回声指数变化百分比(%),“立普妥组斑块高回声的变化意味着斑块组成的改变，而这种改变可能减少斑块破裂的风险.”,Source:Schartle M,Circulation.2001;104:387-392.,立普妥组,常规治疗组,
29、0,10,20,30,40,50,42%,10%,GAIN研究显示：立普妥能够稳定斑块，减少斑块破裂危险,立普妥组：LDL-C，15586mg/dL常规治疗组：LDL-C，166140mg/dL,问题七他汀疗效比较,ATP III 2004版“标准剂量”的概念,标准调脂:当在高危或中等高危患者使用降LDL药物治疗时，建议治疗强度至少应达到将LDL-C水平降低3040,强化调脂:将LDL-C水平降低40%或者LDL-C降至70mg/dL以下才是强化降脂,NCEP Report.Circulation.2004:110;227-39,现有他汀达到3040LDL-C降低所需剂量（标准剂量）*,*所估
30、计的LDL-C降低幅度是基于各产品美国FDA批准的产品说明书 这些药物可用到最大剂量80mg。在标准剂量之上，剂量加倍可再降低LDL-C6。,NCEP Report.Circulation.2004:110;227-39,在164个临床试验中他汀类药物降脂疗效对比治疗前LDL-C标准化为4.8mmol/L后的绝对降低和百分比降低,BMJ 2003:326;1-7,降LDL-C超过40（强化降脂）的他汀及其剂量,为了降低心血管事件，如何选择他汀剂量？,极高危，选择降低幅度40%的剂量，如立普妥20mg或以上高危、中等高危，选择降低幅度30-40%的剂量，如立普妥10mg，辛伐20-40mg，普伐40mg，氟伐80mg低危患者首先考虑治疗性的生活方式改变,总结：调脂总则,危险分层 科学评估合理用药 综合调整 长期坚持 安全有效目标防治 长治久安,
