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1、非典型抗精神病药物,与吩噻嗪类等药物相比，具有较高的5羟色胺（5-HT）2型（5-HT2）受体作用，即多巴胺（DA）5-HT受体拮抗剂（SDAs），对中脑边缘系统的作用比对纹状体系统作用更具有选择性，被称为非典型或第二代抗精神病药物。包括氯氮平、利培酮、奥氮平和奎硫平等。,非典型抗精神病药物代谢、药理作用及治疗适应症:,氯氮平（Clozapine）于1958年在瑞典首先被发现，1972年在奥地利和瑞典上市。1975年1600例接受氯氮平治疗的芬兰患者中，16例出现了粒细胞减少症（(1600个/mm3），13例粒细胞减少症的患者中有8例发展为粒细胞缺乏症，并死于感染性疾病。世界上50余例病人死亡
2、后，氯氮平从欧洲大多数国家的市场撤出，对这个药物的研究及应用实际上处于停滞状态。80年代后期，国际多中心研究发现氯氮平治疗难治性精神分裂症有很好的疗效，FDA于1990年同意氯氮平治疗难治性精神分裂症病人和因为严重锥体外系症状和严重迟发性运动障碍而不能耐受典型药物的分裂症病人。,氯氮平只有口服制剂，服药约2小时后达血浆峰浓度，生物利用度2747，消除半衰期大约是12小时，一周后达稳态血浆浓度，蛋白结合率较高。氯氮平的血浆浓度个体差异很大，服用同一剂量血浆浓度差异达45倍，女性血浆浓度轻度高于男性，吸烟者轻度低于非吸烟者。老年人可能比年轻人高出约两倍。,监测氯氮平血浆浓度,监测氯氮平血浆浓度在某
3、些情况下可能有帮助如：急性氯氮平过量中毒或氯氮平治疗出现严重不良反应的时候。研究显示病人更可能在氯氮平血浆浓度超过350ng/mL时产生反应。如果血浆浓度低于250ng/mL时，病人治疗6周仍无效，医生应该调整剂量将血浆浓度提高到约350ng/mL，如果病人表现出较多的不良反应，而且药物血浆浓度较高，降低剂量可能对他们有利。氯氮平主要在肝脏经去甲基和氧化代谢，80以代谢产物形式从尿液或粪便中排泄，不足5的母体药物在尿中以原形存在。,氯氮平对多受体有亲和性，包括5-HT2A、5-HT1c、肾上腺素能和胆碱能受体，与D2受体的亲和性相对低，对5-HT2受体亲和性较高，氯氮平也有5-HT2a激动剂特
4、性，因此具有抗焦虑和抗抑郁作用。,氯氮平的几种假说,氯氮平在临床所表现的特性主要有几种假说：首先是氯氮平的低D2受体/5-HT2受体比例；其次是氯氮平对中脑边缘区域多巴胺系统的作用选择性；其它的还有氯氮平的5-HT3受体阻断作用和它的强 1和 2肾上腺素能受体阻断作用，对组胺H1型受体和乙酰胆碱毒蕈碱样受体的强亲和性以及对(-受体的亲和性比典型药物低等。由于氯氮平具有上述多受体作用特点，显示其临床作用的广谱性及产生多种不良反应的特点。,治疗适应症,1、难治性精神分裂症患者；2、严重迟发性运动障碍患者；3、锥体外系不良反应发生阈值低的患者；4、分裂情感性、难治性躁狂和严重精神病性抑5、继发于抗帕
5、金森病药物的精神症状，使用小剂量氯氮平（25-75mg/日）有效；6、严重自杀的精神分裂症或者分裂情感性患者；7、其它难治性疾病：广泛性发育障碍、孤独症或强迫性障碍的难治性患者。治疗剂量：200600mg/d.,不良反应,1.常见不良反应 流涎:是氯氮平治疗早期最常见的一种不良反应。过度流涎在睡眠时最明显，病人经常主诉早晨枕头被浸湿。尽管抗胆碱能药物可以治疗这一不良反应，因为抗胆碱能药物的毒性反应，一般不主张使用。有建议外周抗肾上腺素能药物或者P物质可以拮抗氯氮平对唾液腺的毒蕈碱样胆碱能效应。可乐定(0.1-或0.2-mg贴剂每周一次)和阿米替林也用于睡眠时的流涎，最近发现氯氮平不增加唾液流量
6、而减少吞咽，因此在睡眠时候流涎最明显。,外周抗胆碱能作用,常见有口干、视物模糊、便秘和尿潴留，其它植物神经系统不良反应如出汗也有报道。,心血管系统,最常见的是心动过速和体位性低血压。心动过速可能是药物致米走神经松弛作用所致，经常在卧位时出现，与直立性体位变化没有明显关系。氯氮平剂量大于300mg后心率会增加20-25次/分（窦性心动过速），此外，还可出现可逆性非特异性ST-T波改变，T波平坦或倒置，均没有临床意义。这些改变为剂量依赖性，一般可以耐受，通常持续存在，直到减低剂量。如果血压允许，可以使用 受体拮抗剂阿替洛尔（避免使用普乃洛尔，可增加粒细胞缺乏症的危险）。,如果起始剂量超过75mg/
7、日，发生体位性低血压致猝倒的危险性很大。通常的处理办法是低起始剂量，缓慢加量。一旦出现体位性低血压，将剂量减至以前的水平，缓慢加量。有时可伴有昏厥，约1/3000-4000的病人会发生猝倒，伴有呼吸抑制或心脏停搏。有一个报道服用氯氮平12.5mg时发生了猝倒和呼吸抑制。这种情况下，可以暂时停服氯氮平，停药36小时以上，再开始氯氮平治疗。,高血压:还有4的病人发生高血压。对于以前有心脏疾病如心肌梗塞或心率失常的患者，慎用氯氮平。建议在开始治疗的几周内要监测生命体征。,体重改变:在非典型药物中氯氮平引起的体重改变最明显，与药物强5-HT1和H1受体亲和性有关。随着生活质量的改善，体重改变成为康复期
8、治疗的最大问题。,。,胃肠道功能紊乱:最常见的是便秘，因为药物的抗胆碱能作用所致，通过肠道软化剂、泻药、补充纤维或增加体液摄入处理。如果处理不恰当，可以发展成为肠梗阻。减量可以使恶心和呕吐得以缓解。还有轻微且短暂的肝功能异常的报道,泌尿生殖系统:包括遗尿、尿频和尿急、排尿困难、尿潴留和阳痿。与药物剂量或血浆浓度无关，建议在床头放置一个闹钟夜间提醒病人，以解决尿失禁或遗尿。,体温调节紊乱（下丘脑体温调节的影响）:治疗头三周，部分患者出现良性发热，最多持续至治疗第10天。体温增高一般不会超过1或2，继续治疗几天后可恢复正常，没有临床意义。但是偶尔，也可见到体温超过38.5，需要监测血常规，停止氯氮
9、平治疗。同时要鉴别诊断是药源性发热、并发感染、或是继发于粒细胞缺乏症的感染、脱水、热休克、严重木僵或可能是恶性综合症。出现高热的病人可以再次给药，但加量要缓慢。如果仍然出现高热，需停止氯氮平治疗。也常见到轻度低热(87)，可能是抗精神病药物的体温调节效应。,锥体外系不良反应:氯氮平致锥体外系不良反应的危险性非常低。静坐不能、震颤和肌紧张的发生率比典型药物低。氯氮平致迟发性运动障碍的病例报告少，有报导氯氮平可以改善迟发性运动障碍。,2.严重不良反应血液系统改变:白细胞减少和粒细胞降低:12接受氯氮平治疗者发生粒细胞减少或粒细胞缺乏。病人的白细胞常突然降低，有致命危险（死亡率1/10000），需引
10、起关注。治疗第一年危险性为0.73%，第二年为0.07%。最高的发生率出现在6至18周。粒细胞缺乏症的危险随年龄而增高，女性病人比较高。白细胞减少的危险在治疗第一年为2.32%，第二年为0.69%。因此，使用氯氮平要有严格的适应症，接受治疗的病人在治疗期间每周进行白细胞计数监测，6个月后改为每两周监测一次，直到停药后一个月。,治疗期间出现任何发热或感染体征（如：咽喉炎）都需即刻查白细胞计数，尤其是在治疗前18周。如果病人白细胞计数低于2000，或者中性粒细胞计数低于1000，必须停用氯氮平。接受氯氮平治疗发生粒细胞缺乏症的患者，血液系统恢复正常后再次使用氯氮平，这些病人可重新发生粒细胞缺乏症，
11、而且比前一次出现的更快，使用的剂量更低。因而发生粒细胞缺乏症的病人不应该再使用氯氮平治疗。,尽管白细胞计数低于3500/mm3并不是危险因素，由于增加识别粒细胞缺乏症的困难，这类病人应尽量避免使用氯氮平。此外，卡马西平和氯氮平不应合用。,氯氮平诱发的其他血液学改变包括:白血球增多、红细胞增多或减少、淋巴细胞减少、白细胞计数降低或中性粒细胞减少，以及非常罕见的血小板减少。,氯氮平诱发血液系统不良反应的可能机制有：一、毒性代谢产物假说；氯氮平代谢过程中产生了高于通常的N-去甲氯氮平浓度的毒性代谢产物。二、毒性自由基假说；中性粒细胞及其前体干细胞能将氯氮平代谢为具有毒性作用的自由基。因此建议使用维生
12、素E或C和其他抗氧化剂或示踪剂（如铜、锌等），这些自由基清除剂结合因子能预防粒细胞缺乏症的发生。,恶性综合症:氯氮平所致的恶心综合症已有报告。有报告氯氮平合并锂盐的病人出现类似于恶性综合症的症状，因此有恶性综合症发作史的病人，不宜合并使用锂盐和氯氮平。也有报导以前服用典型抗精神病药物发生恶性综合症的病人，经氯氮平治疗成功缓解。氯氮平导致的一些不良反应非常类似于恶性综合症的症状或体征，如：高热、心血管影响、谵妄、多汗、磷酸激酶升高和白细胞降低等，医生应该警惕是否氯氮平所致恶性综合症。有些病例报告描述了氯氮平治疗中出现不伴肌紧张的恶性综合症，尽管没有出现肌紧张，也不排除这一诊断。,降低癫痫阈:氯氮
13、平可以引起脑电图改变，引发剂量相关性癫痫（300mg/日，一年的累计发生率为1%-2%，300-600mg/日为3%-4%，600-900mg/日为5%。）。研究显示氯氮平剂量高于500mg/日，癫痫危险明显增高。有癫痫发作史或头部创伤者，危险性更高。,有助于降低癫痫发作的几个建议：监测氯氮平血浆浓度；剂量增加至600mg/日前查脑电图；使用曾诱发癫痫发作的剂量时，合并抗惊厥药物；如果有癫痫发作，降低药物剂量；咨询神经科医生；寻找氯氮平以外的病因和避免与降低癫痫发作阈药物合用。,注意：合并抗癫痫药的患者需调整精神药物剂量，避免药物相互作用。避免合并使用氯氮平和卡马西平，如果接受卡马西平治疗的病
14、人需要合用氯氮平，最好将卡马西平换成另一种抗惊厥药。同时要根据药物代谢的相互作用适当调整药物剂量。,3.中枢神经系统及其它系统影响:治疗早期最常见的不良反应是镇静，治疗几天或几周后常可耐受，也有不少长期服用氯氮平者表现多睡和白天嗜睡。可以将每日剂量的大部分在睡前服用，可以避免或减轻白天的过度镇静。其它的还有头晕、晕厥、意识模糊和谵妄。晕厥可能与体位性低血压有关、意识模糊和谵妄可能与氯氮平拮抗毒蕈碱样胆碱能受体有关。接受氯氮平治疗的患者可出现轻度的肌阵挛和（罕见）类木僵样表现，病人局部躯体突然丧失肌张力而意识保持清晰，减低剂量可以缓解，目前机理未明。,妊娠和哺乳:截至目前没有关于对妊娠和哺乳危险
15、的报告。但建议孕妇及哺乳妇女慎用。,4.过量中毒:氯氮平过量中毒的表现类似于典型药物，但是没有锥体外系不良反应。最主要的表现是警觉性不同程度的降低，从嗜睡到昏迷、心动过速、低血压、脑电图改变、严重心律失常、抗胆碱能症状等。口服量大于2g的患者，死亡率高达12，主要死亡原因为心肺衰竭。此外过量氯氮平可以造成心肌炎或心肌病而发生猝死，,一名40岁患者服用34g氯氮平后表现意识不清，瞳孔收缩，窦性心动过速，肢体颤搐，并有肺部感染体征，镜检发现横纹肌溶解。另一例患者服用过量氯氮平后12天出现便血，进一步检查发现是糜烂性出血性肠炎，经对症治疗缓解。服用过量氯氮平，其消除半衰期与单次用药一致，目前测定血浆
16、氯氮平和去甲氯氮平浓度，对于识别和监测氯氮平过量中毒非常有帮助。,5.药物相互作用:细胞色素P450酶系统参与氯氮平的代谢，因人种差异、抑制或诱导同功酶系统的药物可以影响氯氮平的血浆浓度。氟伏沙明（Luvox）是强CYP 1A2抑制剂，可增高氯氮平的浓度，氟西汀（Prozac）只在较高剂量时改变氯氮平浓度。西米替丁、SSRIs、三环类药物和丙戊酸盐通过抑制 CYP 1A2和2D6降低氯氮平的清除。苯妥因和卡马西平诱导 CYP 2C和3A4同功酶，降低氯氮平血浆浓度（(50）。利培酮是一个弱CYP 2D6抑制剂，与氯氮平合并使用可升高其浓度。苯二氮卓类药物不影响药物代谢动力学，与氯氮平罕有相互作
17、用，但文献中有谵妄、明显嗜睡和急性呼吸抑制的个案报道。,6.撤药症状:氯氮平慢性治疗期间突然停药，常出现撤药症状，具体表现为胆碱能症状反跳、精神症状恶化以及一些躯体症状如寒战、震颤、激越和意识紊乱，还有严重运动障碍和肌张力障碍的报道：患者在停用氯氮平5至14天内出现了严重的肢体、躯干和颈部肌张力障碍和运动障碍，运动不稳，蹒跚步态，吞咽时出现哽噎等。,氯氮平的多受体作用可能是产生撤药症状的原因。其发生机制包括：胆碱能受体超敏、多巴胺能受体超敏、可能还涉及D4受体、5HT能、去甲肾上腺素能和GABA能系统。氯氮平的撤药症状对典型抗精神病药物治疗的反应差，因此应该在有严格适应症的情况下逐渐停用氯氮平
18、。如果必须即刻停氯氮平，建议病人住院，预防胆碱能反跳症状，目前没有任何可操作性的防治指南。,利培酮（Risperidone）,利培酮是第一个继氯氮平之后获得FDA批准的SDAs抗精神病药。生物利用度为70，在肝脏内主要经CYP 2D6代谢为9羟利培酮，9羟利培酮与母体药物有同样的药理作用。口服用药后，母体药物的血浆峰浓度出现在1小时以内，而9羟利培酮出现在3小时以内，食物不影响药物在肠道内的吸收比例和程度。,利培酮有很强的中枢5-HT，尤其是5-HT2A和D2受体拮抗作用，对D2受体的拮抗作用与典型药物氟哌啶醇相似，此外还表现出对(1和(2受体的高亲和性，但是对(受体和毒蕈碱样胆碱能受体的亲和
19、性较低。因此对阳性症状的疗效与典型药物相似，且低剂量时锥体外系不良反应少，对阴性症状的疗效好，镇静作用小，没有抗胆碱能不良反应。目前还没有确切证据可证实利培酮的临床疗效与其血浆水平的关系。,治疗适应症:,1、急性精神疾病：利培酮对首发和多次发作的精神分裂症、分裂情感性精神障碍的精神症状均有效；2、精神分裂症和分裂情感障碍的维持治疗，预防复发；3、锥体外系不良反应发作阈比较低的患者；4、其它疾病：如作为心境稳定剂治疗双相情感障碍。,1、不良反应:锥体外系不良反应，利培酮诱发的锥体外系不良反应发生与剂量相关。主要报道的有肌张力障碍和静坐不能，也有迟发性运动障碍的个案报道。利培酮可诱发催乳素水平明显
20、增高，导致女性病人的月经紊乱及一些男性病人性功能障碍。其它常见的不良反应包括镇静、头晕、便秘、心悸和体重增加。有利培酮治疗致恶性综合症的个案报告。还有一例利培酮治疗的病人发生了血管神经性水肿。大多数病人只需要24mg/日，许多不良反应的发生是可以预防的。,2、过量:尽管报道非典型抗精神病药物利培酮和奥氮平过量相对安全，已有报告一名45岁的男性精神分裂症病人吞服了几百片1mg利培酮致死，尸体解剖发现利培酮的血浆浓度是正常治疗范围的500倍。一名29岁的男性病人，吞服了245mg利培酮后被送到急诊室，检查发现他有心脏传导异常，电解质失衡，经支持治疗完全康复。,3、药物相互作用:氟西汀和帕罗西汀的C
21、YP 2D6抑制作用可阻断利培酮的羟化代谢过程，而该酶诱导剂卡马西平增强利培酮的代谢，合并使用需要增加利培酮剂量。利培酮血浆浓度增高可能会增加发生锥体外系不良反应的危险和降低药物的疗效，因为代谢产物和母体药物有同样的药物作用。利培酮只是一个弱酶抑制剂，对其它药物的清除并无明显影响。老年人代谢功能差，可能需要降低剂量。,奥氮平（Olanzapine）:,1982年Eli Lilly公司在英国发现了氯氮平的衍生物奥氮平，开始对其进行研究，1995年7月完成临床III期试验，1996年在美国和欧洲上市，1998年在中国上市。口服奥氮平后5小时达血浆峰浓度，半衰期为31小时（2154小时），可以每日一
22、次用药。食物不影响奥氮平的吸收。93的药物呈蛋白结合形式，年龄、性别或者人种对奥氮平血浆浓度的影响很小，血浆浓度与临床疗效的关系研究还不多。,奥氮平特异地阻断5-HT2A和D2受体，另外还阻断毒蕈碱样胆碱能受体（M1）、H1、5-HT2c、5-HT3、1、D1和D4受体。它的5-HT阻断大约是其多巴胺阻断作用的8倍。,奥氮平的生化特性与氯氮平相似，没有典型的氯氮平样不良反应。研究显示奥氮平对中脑边缘与纹状体D2受体均有阻断作用，只是一些非常敏感的病人可能会发生轻微锥体外系不良反应。此外，动物研究中发现奥氮平阻断苯环己啶（PCP）效应，PCP是一种N-甲基-D-天门冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂，
23、诱发的症状在许多方面非常类似于人类精神分裂症的阳性、阴性和认知损害症状，目前精神分裂症的谷氨酸功能低下病因学假说已经引起了精神病学界的高度重视,治疗适应症,1、急性精神障碍：奥氮平对首发和多次发作的精神分裂症、分裂情感性精神障碍的精 神症状均有效；2、精神分裂症和分裂情感障碍的维持治疗；3、锥体外系不良反应发作阈比较低及严重迟发性运动障碍的患者；4、其它疾病：典型抗精神病药治疗有效的病人均有效。,不良反应,奥氮平是一种安全有效的药物，它主要的不良反应为短暂的镇静和体位性低血压，锥体外系症状的危险较低，已经有急性肌张力障碍和静坐不能、恶性综合症的个案报告，此外，还有体重增高，暂时性催乳素水平升高
24、（呈剂量依赖性）和便秘的报道。没有观察到血液学改变。初期研究显示生活质量比氟哌啶醇有明显的改善，再住院率比典型抗精神病药物明显降低。,2、过量:目前世界上230万以上的人群服用奥氮平，过量奥氮平出现严重的中枢神经系统抑制、心动过速和锥体外系不良反应。具体表现为发热、缄默、激越、肌张力障碍、静坐不能、瞳孔缩小、肌酸激酶浓度升高和白细胞计数增高等，非常类似于恶性症状群。经支持治疗可以缓解。,有服用奥氮平过量致死的报告，一例43岁的门诊病人服用奥氮平600mg后几小时内死亡。尸检分析血浆浓度和尿液浓度分别是1238和6987 micrograms/L，根据多方面的取证，认为是奥氮平过量死亡。一例奥氮
25、平过量致死的病人血浆浓度为490 mg/dl，胃肠道浓度为4100mg/dl。,一名72岁的白人女性，服用奥氮平6天，出现腹痛，12天后因胰腺炎激发恶性腹膜炎死亡。另两例血浆奥氮平浓度分别为237mg/l和675 mg/l，胃内容物浓度为197 mg/l和17400 mg/l。报道年龄最小的过量患者为一岁男孩，口服奥氮平3040mg，出现明显症状，如：呼吸抑制、精神状态改变，经支持治疗缓解。,3、药物相互作用:奥氮平对肝脏代谢影响很小。乙醇可增加奥氮平的吸收（25），导致嗜睡增加和发生体位性低血压。吸烟的病人可能需要较高的剂量，卡马西平和苯妥因通过诱导CYP 3A中度降低奥氮平浓度（(50），
26、西米替啶可能增高奥氮平的浓度,奎硫平（Qurtiapine）:,奎硫平是一种新型有希望的SDAs抗精神病药，由Zeneca实验室开发，分子结构接近于氯氮平和奋乃静。口服后2小时达峰浓度，消除半衰期6.9小时，服药后48小时达稳态浓度。奎硫平有多种代谢途径，95以上以代谢产物排泄，不足1以原形药排泄。奎硫平疗效与剂量无关，老年和肝肾功能损害的病人，药物清除率减低，需要降低剂量3050。,奎硫平对不同精神分裂症动物模型（如：多巴胺能和非多巴胺能行为模型）的研究显示奎硫平有很强的抗精神病作用，治疗阴性症状有效，没有引发明显锥体外系不良反应的危险性。对人体的研究提示奎硫平基本上没有锥体外系不良反应，但
27、可引起催乳素浓度的暂时升高。,治疗适应症,1、急性精神障碍：急性恶化精神分裂症和分裂情感障碍患者，老年性痴呆和器质性疾病伴发的精神症状，以及抗帕金森病药物诱发的精神症状；2、其它疾病：典型抗精神病药治疗有效的病人均有效。,1、不良反应,最常发生的不良反应是嗜睡、体位性低血压和头晕，这些不良反应能很快耐受。锥体外系不良反应少，尽管奎硫平没有抗胆碱能作用，临床上仍可见到一些便秘和口干发生。对血浆催乳素水平无明显影响，可出现心率轻度加快，窦性脉率增加每分钟3.3-4.9跳，甲状腺激素水平轻度降低，不伴有促甲状腺激素水平升高，这些改变均没有临床意义。体重增加不明显。治疗前2周内可出现暂时性肝功能异常。
28、没有观察到白细胞计数或其它血液学指标的改变。对心血管系统无明显影响，偶尔出现QTc间期延长。,2、过量,奎硫平几乎没有抗毒蕈碱样胆碱能作用，过量报告非常有限。最高奎硫平过量报道为20g，但是经过支持治疗，恢复正常。奎硫平急性中毒表现为心动过速、低血压、QTc间期延长、嗜睡和快速进行性昏迷、潜在的血液动力学不稳定性，意识水平可突然恶化。处理包括使用活性炭、静脉输注生理盐水和呼吸道插管，保持呼吸通常。病人的精神状态可在几小时后迅速改善，QTc间期延长和心动过速也可在2到3天后恢复。,文献报告一例26岁的女性病人，吞服了10,000mg多的奎硫平，吞服半小时以后，病人醒过来，步态不稳，对语言刺激有反
29、应。吞服2个半小时后，病人意识水平降低，只对深的痛觉刺激有反应，躯体表现有窦性心动过速、瞳孔3-4 mm并且反应迟钝，血压135/70mmHg。16小时后，病人清醒，非常警觉。血浆电解质和血细胞计数没有明显改变。吞服18小时后心电图显示窦性心动过速，持续至吞服后40小时，恢复正常。这例过量患者表现出意识丧失，并需要呼吸道畅通，而且有持续的心动过速。建议奎硫平过量者需要心电监护1218小时。,3、相互作用:CYP 3A4是奎硫平的主要代谢途径，如果合并使用影响该同功酶活性的药物，需要调整奎硫平的剂量。CYP 2D6为奎硫平的次要代谢途径，奎硫平与CYP 1A2、3C9、2C19或3A4没有相互作用，西米替啶和安替比林与奎硫平没有相互的代谢影响，苯妥因为CYP 3A4诱导剂，能增加奎硫平清除率达5倍。锂盐，劳拉西泮（或其它苯二氮卓类药物）、西米替啶、利培酮、氟哌啶醇、氟西汀和丙米嗪与奎硫平之间在药代动力学方面没有相互影响，不需调整剂量。合并使用甲硫哒嗪，使口服奎硫平清除率增加60，需要调整剂量。,
