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1、“支气管肺发育不良”新概念NEW“BPD”,背景,BPD（CLD）是引起早产儿死亡和后遗症的主要因素，其在极低出生体重儿的发病率为23%-26%（北美）,支气管肺发育不良定义,临床定义（Bancalari,J Pediatr 1979)在新生儿期有急性呼吸衰竭的病史，人工通气大于3天。胸片有异常。有呼吸系统症状或氧依赖大于28天。,支气管肺发育不良定义,临床定义(Shennan,Pediatrics 1988)早产儿有肺透明膜病及辅助通气的病史胸片有异常在矫正胎龄36周仍有氧依赖的,支气管肺发育不良定义,美国国家儿童健康研究所（1994）在矫正胎龄36周仍有氧依赖有呼吸系统症状胸片有异常,肺发
2、育,胚胎期：形成近端气道（4-6周）腺体期：形成远端气道（7-16周）微管期：形成葡萄状腺体（17-27周）囊泡期：气体交换位点的增加（28-35周）肺泡期：表面积的增加（36周-生后3年）,囊泡期,肺泡期,历史发展,1967：由Northway提出来，支气管肺发育不良是一种由机械通气（气压伤）和氧疗所导致的早产儿肺损伤，主要特点是气道损伤，纤维化，肺气肿和炎症反应。1978：美国心肺、血液研究所定义了这种疾病并开始了初步的研究。1985：由Brodovich 和 Mellins系统总结了BPD的病理生理。85-98：动物研究显示了氧和机械通气可对早产肺产生急性损伤，干扰了肺泡和血管的发育。尸
3、检表明越小的早产越易发展为BPD。机械通气策略，产前激素，表面活性物质等治疗已经使较大早产儿的肺损伤减少到最低，体重大于1200g或孕周超过30周的早产儿很少发生。1998:Hussain以病理为基础描述了新BPD，Jobe提出新BPD是以最小的气道受损，很少发生纤维化，炎症明显，肺泡数目减少体积增大为特点.,Northway BPD病理分级,第一阶段：(1-3天)肺泡和间质水肿伴有透明膜，肺不张，支气管黏膜坏死。胸片：透明膜改变。第二阶段：(4-10天)广泛的肺不张，部分有气肿，广泛的支气管黏膜坏死和修复，细胞碎片充满了气道。胸片：肺野不透亮，出现间质气肿。第三阶段：(11-30天)广泛的支
4、气管和细支气管上皮化生，发育不良。大面积的间质气肿，基底膜增厚。胸片：出现囊泡，部分肺不张，部分肺气肿。第四阶段：(30天)大面积的纤维化伴有破坏的肺泡和气道，支气管平滑肌肥厚，支气管黏膜化生，肺动脉和肺毛细血管缺乏，血管平滑肌肥厚。胸片：大面积的纤维化和气肿,支气管肺发育不良分级,放射学分级：1期：弥漫性肺野模糊，伴有密度增高的片影，肺容量正常。2期：不规则的条锁状片影，囊泡状的透光度增强，早期的肺泡过度充气，肺容量增加。3期：大部分肺野过度充气，主要在下肺野，大面积的高亮区域期间有条锁状厚的高密度的片影。,新，旧BPD的比较,OLD BPD大些的早产婴可能产前未给予激素，产后未给予表面活性
5、物质，导致严重的RDS机械通气条件较高生后1周内对氧的需求较高，之后下降很少合并PDA，败血症，肺炎中度-重度呼吸衰竭需要延长的机械通气或氧疗,NEW BPDELBW 婴儿产前给予激素，产后给予表面活性物质一般的机械通气Honey moon 对氧的需求较低（6-8天后上升）。在出生时没有或仅有很轻的肺部病变，生后数周逐渐增加了氧依赖和通气的需求。母亲可有慢性羊膜炎 常合并PDA，败血症，肺炎轻度-中度呼吸衰竭呼吸肌驱动力弱需要延长的机械通气或氧疗,病理改变,OLD BPD肺气肿，肺不张气道上皮细胞变性间质纤维化平滑肌增生,NEW BPD-影响了肺泡化小气道病变肺水肿肺泡数量减少体积增大,在囊泡
6、期继发分膈停止，影响了肺泡和血管的发育肺血管发育异常很少有纤维化和肺气肿,BPD的病因,早产儿-呼吸衰竭容量损伤 氧中毒 炎症反应 水肿机械通气 高吸入氧浓度 感染 PDA(急性肺损伤，炎症反应，细胞因子激活，血管损伤),BPD,病因,OLD BPD气压伤-肺气肿气道损伤-阻塞氧中毒-肺水肿气管内插管（黏膜的屏障功能受损),NEW BPD肺发育未成熟感染：产前或围产期定殖感染，医院内感染炎症反应：IL-6，IL-8，IL-1，TNF-，慢性羊膜炎缺乏对炎症介质的防御机制（免疫系统未成熟)氧中毒/未成熟的抗氧化系统肺液过多（出入量不平衡，动脉导管未闭)机械通气（容量损伤)气管内插管（黏膜的屏障功
7、能受损),BPD与PDA、败血症的关系,No PDA，No SepsisPDASepsis PDA+SepsisNo PDA PDA1-7days PDA more than 7days,影响肺泡化的因素,肺泡化受阻-肺泡数目降低，体积增大氧中毒低氧血症炎症反应：IL-6，IL-8，IL-8，IL-1，TNF-TGF-营养不良（蛋白质，如谷胱甘肽可修复肺损伤，肌糖，多不饱和脂肪酸，维生素A缺乏）T4(thyroxine)及类维生素A(retinoic acid)可促进肺成熟,肺损伤的机制,传统观点：机械通气（压力伤），氧疗引起了肺损伤，造成了BPD,肺损伤的机制,新的观点（1）氧本身可在囊泡期
8、中断肺泡的分膈（2）首次机械通气：即出生后即刻使用机械通气。此刻肺内充满了肺液，功能残气量尚未建立，肺内气体量小，表面活性物质不足，这些因素易引起肺泡过度扩张。即使给予表面活性物质后给予低潮气量通气也能导致粒细胞聚集，促炎症因子表达致肺损伤。故提倡在产房以NCPAP替代CMV。（3）随后的机械通气：容量伤早产儿肺含有的成熟巨噬细胞及粒细胞很少。第一次机械通气后肺内很快出现粒细胞。肺泡灌洗液中的粒细胞与肺水肿相关，激活的白细胞产生的蛋白酶造成了肺损伤,肺损伤的机制,（4）炎症反应是引起BPD的中心，许多早产（30周）母亲有过慢性，轻度羊膜炎。羊膜炎导致了炎症反应，促炎症因子和趋化因子参与了该反应
9、，如巨噬细胞炎症蛋白-1，IL-2，IL-1,IL-8，TGF-，BLP，这些炎症因子能促宫颈成熟，羊膜早破最终导致了早产，并引起了BPD和不良的神经系统预后。胎儿期的促炎症反应使肺对随后的损伤更敏感。临床常见的无RDS的病人后来发展为BPD，提示炎症是主要因素。（5）表面活性物质：给予表面活性物质降低了BPD的发生，但目前临床所用的仅含有SP-B，SP-C，无防御蛋白SP-A，SP-D。新的表面活性物质将含有全面的蛋白,炎症对早产儿生后肺成熟和损伤的影响,导致早产的感染/炎症反应对早产儿的肺具有双重作用促肺成熟 促肺损伤,感染/炎症与肺损伤,胎肺是炎症介质的靶器官；成人肺对机械通气的炎症反应
10、会因提前的促炎反应而放大；脐血及新生儿早期血清中IL-1,IL-6,IL-8,TNF-升高与发展为BPD密切相关；解脲脲原体是最常见引起羊膜炎的病原体，胎儿定殖该菌发展为BPD的为43%,而对照组为19%；转基因鼠模型提示炎症反应干扰肺泡化；早产儿由于几乎无巨噬细胞和低水平的宿主防御物质如SP-A，SP-D，溶解酵素而区别与成人的肺损伤即使给予表面活性物质治疗，早期的首次机械通气也会引起激活的粒细胞聚集，使已存在炎症反应的早产肺由于机械通气或氧疗加速肺损伤的进展,感染/炎症与肺成熟,母亲有羊膜炎的婴儿RDS的发生率明显下降而BPD的发生率明显升高；羊膜腔内给予IL-1诱导表面活性蛋白SP-A，
11、SP-B，SP-C，SP-D的mRNA表达；增加表面活性磷脂；改善P-V环；Jobe AL给羊羊膜腔内注射E.coli 055/B5，诱导了IL-1,IL-6,IL-8,TNF-升高，导致SP-A，SP-B，SP-C，SP-D的mRNA表达100倍递增,呈剂量依赖；,命名：BPD还是CLD,目前认为新的BPD命名为CLD较好，但为明确区分新生儿期及以后的慢性肺疾患故仍同意保留BPD。与其他慢性肺疾患的区别是损伤发生在囊泡期引起肺泡和毛细血管发育停滞，大部分发生在体重1000g,胎龄28w的极低出生体重儿,CLD,包括：BPD，CPIP，WILSON-MIKITY SYNDROME,BPD的预防
12、,预防早产，促肺成熟：（1）产前激素，防止严重BDP的发生（2）产前TRH治疗（3）表面活性物质避免PDA的发生：（1）限液（2）早期关闭PDA（3）利尿预防院内感染：NO：通过降低RDS病人的肺内，肺外分流，减轻炎症反应降低BPD的发生降低Fio2:营养支持：足够的热卡，VitA,E,微量元素，锌，铜，硒，锰,热卡供应,提供足够的热卡，将能量消耗降低到最少以更多的脂肪乳代替碳水化合物减少呼吸商适当延长胃肠外营养，开始胃肠营养时尽量给予口饲,营养支持,Vit A的作用修复损伤肺的上皮细胞增强纤毛的运动，增强黏膜的清除能力增强对感染的防御能力减少纤维化的发生Vit E的作用抗氧化酶微量元素维持抗
13、氧化酶的功能,BPD的预防,机械通气策略：早期应用NCPAP，避免产房内插管机械通气早期应用表面活性物质（第一次呼吸开始之前）普通潮气量4-5ml/kg合适的PEEP可容许高碳酸血症同步间歇指令通气无潮气量通气（HFO),HFO对早产儿BPD的预防,既往的动物试验提示HFO能减少BPD的发生但有人认为能增加IVH的发生,HFO对早产儿BPD的预防,ALICE等做了多中心的研究，样本例数797，胎龄在23-28周，生活1小时内分别给予HFO（400例）及常频通气（397例）观察指标：矫正胎龄36周时的死亡率；BPD的发生率；住院时间；脑损伤的发生率；NEC；需要治疗的PDA；听力损害；肺出血；R
14、OP结果：无显著差异,BPD的治疗,目标：减少进一步的肺损伤尽可能提供全面的营养降低氧耗,BPD的治疗,机械通气急性期：保证提供足够的气体交换的前提下尽量降低气道压，避免高通气（PaCO2 45-55mmHg,PH7.25,SaO2 90-95%,PaO2 60-80mmHg)慢性期：保持PaCO2 55mmHg。FiO2 90%,BPD的治疗,表面活性物质：VLBWI早期给予表面活性物质使BPD的发生率降低了10.9%早期关闭PDA：监护：动脉血气，脉冲氧饱和度仪，毛细血管血气，监测PH，PCO2，肺功能监测液体管理尽量限液，保证尿量1ml/kg/小时，尿钠140-145mEq/L。开始给予
15、60ml/kg/日液体，逐渐增加至130-150ml/kg/日,BPD的治疗,药物治疗（1）利尿以减少肺液储留。利尿剂由于降低了间质和支气管周围的液体能减轻呼吸窘迫的症状改善肺顺应性降低气道阻力改善气体交换。治疗1小时即可起效，最大作用可在1周达到。A.速尿：0.5-1mg/kg/次，Bid。副作用：肾脏钙质沉着，耳毒性，电解质紊乱，肾结石。应用低剂量或联合使用其他利尿剂结合补偿电解质得到良好的疗效。慢性期可隔日给予速尿B.氯噻嗪和安体舒通：用氯噻嗪替代速尿10-20mg/kg/次，Bid口服。氯噻嗪降低钙的排泌，和速尿合用减少钙的丢失减少速尿的用量。偶尔可用安体舒通，它对肺功能的影响尚未明确
16、，剂量：2.5mg/kg/次QD,BPD的治疗,药物治疗(2)支气管扩张剂药物治疗：(3)色甘酸钠雾化吸入：10-20mgQ6h,对气道及肺血管均起效用于对 支扩剂有效但仍有症状的（4）激素：（5）镇静剂：（6）补充电解质：,BPD的治疗,胸部理疗和吸痰：营养支持输血：通常保证Hct30-35%,Hb8-10mg/dl,增加的氧运输能改善生长情况，适宜代谢需求,输血时给予速尿行为心理治疗：个体化,糖皮质激素治疗BPD,WHY？炎症在BPD的发生中扮演了重要角色使用情况：加拿大25%，美国19%的VLBW初生后给予激素治疗,机制,调节肺内的炎症反应减少中性粒细胞的聚集减少蛋白酶的释放：白介素，前
17、列腺素，氧自由基减少蛋白质，脂肪的合成增加表面活性物质及抗自由基酶的合成减少间质水肿降低肺毛细血管渗透性支气管扩张作用促进肺泡化？阻止了肺泡化？减少肺间质纤维化,激素促进还是阻止肺泡化？,VLBWI在宫内面对应激缺乏产生足够激素的能力。发展成BPD的病人皮质醇水平低，对促肾上腺皮质激素的反应性下降，实验表明生后不久既给低剂量的氢考12天降低BPD的发生,临床作用,提高了肺顺应性降低了气道阻力 降低了氧浓度和气道压的需求,糖皮质激素治疗CLD中的几个问题,是否有效何时治疗如何治疗治疗是否有价值,短期益处（8个研究)对死亡率的影响（8个研究)预防性激素治疗：短期治疗（6个研究)对比早期和晚期的激素
18、治疗(Papile et al.)长期治疗间断治疗吸入治疗急性副作用长期应用是否有益处长期应用的后果,是否有效？,大量的研究提示全身给予激素明显减少对呼吸机依赖的时间但增加了严重的短期，长期副作用的危险,激素的副作用,急性副作用免疫抑制肾上腺抑制医院内感染肥厚性心肌病：暂时的，不影响心功能糖耐量降低胃肠道出血，溃疡，穿孔分解代谢增加：延迟生长和体重增加，延迟的头围增长高血压血象的改变,何时给予糖皮质激素治疗,生后早期全身激素治疗（96小时)中，早期全身激素治疗（7-14天)晚期全身激素治疗（3周后）,早期和晚期治疗的比较,对比早期和晚期治疗的疗效(Papile et al.,NEJM 1998
19、)对比DEX的不同给药方法治疗371个在生后15天有呼吸机依赖的极低出生体重儿14天的DEX逐渐减量治疗后给予14天的盐水VS14天的盐水后再给予14天的DEX逐渐减量治疗预后方面没有显著差异(死亡率，机械通气时间，氧疗时间，住院时间，36周CLD的发病率)早期治疗组明显地增加了副作用院内感染，高血糖，胃肠道出血,GLUCOCORTICOIDS:WHEN TO TREAT?Early vs late treatment(Papile et al.,NEJM 1998),早期全身激素治疗,对象：早产儿生后96小时内诊断为RDS需要机械通气者给药方法：地塞米松0.5mg/kgx3days-0.25
20、-0.125-0.05(/dayx3days)结果：研究显示矫正胎龄36周时BPD的发生率明显下降，撤机早，但不能降低死亡率；高血压，高血糖，胰岛素应用，胃肠道出血穿孔，肥厚性阻塞性心肌病的发生率明显增高，应用激素期间体重增长缓慢，1个中心报道增加了PVL的发病率,早，中期全身激素治疗,对象：早产儿依赖呼吸机治疗的给药方法：地塞米松0.5mg/kgx3days，逐渐减量至不再需要机械通气或矫正胎龄36周，疗程不等，最长42天结果：研究显示矫正胎龄36周时BPD的发生率明显下降，撤机早，除1例外均能降低矫正胎龄36周时的死亡率；不能降低住院天数及氧支持的依赖：气胸，严重ROP，NEC，IVH的发
21、生率没有增加：高血压，高血糖，胰岛素应用，胃肠道出血穿孔，感染，肥厚性阻塞性心肌病的发生率增高,晚期全身激素治疗,对象：早产儿在生后3周仍有呼吸机或氧依赖给药方法：地塞米松0.5-1mg/kgx3days，逐渐减量疗程不等，3-21天，部分试验给予氢考结果：不能改善生存率；不能减少住院天数；改善呼吸系统合并症降低氧需求；大部分患儿出院时均能离开氧：治疗后7-28天可拔管；降低矫正胎龄36周时的BPD发生率；高血压的风险增加；感染，NEC，胃肠道出血的发生率无明显增加，用药期间体重增长不良甚至体重下降,吸入激素,给药方式的不同可造成吸收量的差异(.02%to 14%)慢的逐渐地改善肺功能药效较全
22、身用药弱全身的急性副作用小局部的副作用，如咽部白色念珠菌感染,Implementing potentially better practices to reduce lung injury in neonates 执行更佳的策略减少肺损伤,PEDIATRICS Vol 111 NO.4 April 2003Kelly Burch et al降低肺损伤协作小组-ReLI（隶属于NICU质量改善工作网）结论：明显地减少了CLD的发病率,策略(1),Vit A的补充：对于体重18拔管后应用CPAP，可允许的高碳酸血症：应用CPAP以减少机械通气时间及再插管率；对于机械通气的病人保持PaCO2 50-
23、65,PH7.25；在PH7.25,PaCO260时除非临床出现严重的呼吸窘迫、心衰、呼吸暂停将不再插管,策略(2),避免生后应用超生理量的激素：避免生后10-14日内应用激素，10-14日在下列情况下可应用：患儿依赖呼吸机，难以撤机;FiO2 0.4-0.5,MAP 8-9;胸片出现肺间质气肿或早期囊性改变；除外了PDA及肺炎。用法：DEX 0.2-0.3mg/kg/d,Bid共2日，如果超过2日剂量减半,总疗程最好控制在7-10日内体重1000g的给予表面活性物质或产房内即给予CPAP以建立和保持功能残气量减少机械通气时间：对于体重1000g，GA27周或有呼吸窘迫的在生后30分钟内给予表
24、面活性物质，产房内给予CPAP；对必须机械通气的给予表面活性物质，执行严格的拔管撤机策略，增加NCPAP的应用以减少机械通气,策略(3),高频通气或低潮气量通气：早期、广泛应用高频通气；常规机械通气时应用低潮气量策略，潮气量要监测，保持可允许性高碳酸血症。产房内普通通气：测量潮气量及峰压；潮气量以维持基本气体交换为宜，减少胸壁及肺扩张；应用呼吸机减少复苏囊通气,并发症,（1）上气道梗阻；（2）肺高压：慢性低氧 肺血管收缩 肺高压 右室肥厚（3）高血压：BPD的病人接受长期的氧疗可造成 左室肥厚（4）体循环-肺循环的分流：通过间接血管，如支气管动脉的左-右的分流可发生在BPD的病人。当怀疑有左-
25、右的分流但彩超未发现心内和导管水平的分流，需行血管造影必要时做血管栓塞可改善症状,CLD 与肺动脉高压,合并CLD的早产儿肺动脉压力的变化（Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2000;82:F243-7）：RDS时PAP随原发病的好转而下降，如果发生CLD，PAP将持续高于正常，下降缓慢，在生后1岁时，PAP仍高于正常。CLD病人被证实有肺血管阻力升高的肺高压，程度越高预后越不良,并发症,（5）利尿造成的电解质紊乱：（6）感染：（7）中枢神经系统功能不全：（8）听力受损：药物（速尿，氨基糖甙类）缺血，缺氧（9）视网膜（10）肾脏的钙质沉着,相关研究,合并CLD的
26、极低出生体重儿早期的运动，智力发育:(Arch Dis Child 2000;83:1-6)10个月时期及以上的CLD患儿认知发育落后合并CLD的早产儿5岁半时的认知发育：（Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2003;88:F101-5）有CLD的患儿神经系统的发育落后与无CLD的，特别是眼-手的协调性.,相关研究,生后应用地塞米松预防和治疗BPD对早产儿神经系统的不良影响（Keith J Barrington BMC Pediatrics:2001 1:1):地塞米松对发育中的神经系统有毒性作用，增加了早产儿脑瘫的发病率。地塞米松治疗CLD后对大脑皮层灰质的发
27、育影响:（Pediatrics 2001;107217-221)大脑皮层灰质的容量降低了35%，皮层下灰质（基底节，丘脑），髓鞘及髓鞘下白质的容量无显著差异,并发症,（11）骨质疏松（12）腹股沟疝（13）早期的生长发育迟缓：过多的能量消耗和热卡不足，撤离氧疗期间可能需要更多的能量需求,出院计划,体重增长和氧疗：当氧饱和度94%停止氧供，当喂养和睡眠时无氧饱和度的下降。体重增长稳定，呼吸状态稳定。对于长期不能脱离氧供的如果体重增长稳定，家庭照看好的也可出院提供家庭氧疗。教育培训：培训父母CPR的技术及如何判断病人出现失代偿，培训设备的使用，给药及营养指导基础值的测定：包括重要的症状，体征，每日
28、体重增长，出院体重，头围，身长，血气，红细胞压积，饱和度，电解质，胸片，心电图，眼，听力的筛查。,预后,死亡率；生后一年的病死率为10-20%长期发病症：（1）肺：可有呼吸快，呼吸困难，咳嗽，喘息。可持续数月至数年。常有气道高反应，增加了气管炎，肺炎的发病。（2）心脏：肺动脉高压（3）神经系统：BPD本身与神经系统的不良预后不相关，但激素治疗可引起认知的异常。1/3-2/3的病人在2岁时是正常的。运动不协调和视力障碍发生率比IQ低的要多。（4）生长落后：与出生体重及BPD的程度，持续时间成正比。首先是体重的影响，其次是身高，头围。1/3-2/3的病人在2岁时有生长发育落后，学龄期1/3的病人体重，身高低于同龄的3个标准差。,
