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1、克罗恩病诊治的难处和对策,许建明安徽医科大学第一附属医院消化内科,克罗恩病近代临床进展,随着小肠疾病内镜和影像学检查手段的进步，打破了小肠这个消化道的“盲区”合理应用免疫抑制剂，可能改变CD自然病程Inflixim等生物制剂可以促进粘膜愈合，为难治性CD开辟了一条新治疗途径新近发表的国外共识意见赋予CD更为详细和相对明确的当代诊治观念European evidence based consensus on the diagnosis and management of Crohns disease Gut 2006;55(Suppl I):i16i35AGA statement about i
2、mmunomodulators for IBD Gastroenterol.2006;130:935,提 纲,克罗恩病诊断的难处和对策克罗恩病治疗策略及其困难之处安徽省克罗恩病临床协作研究设想,克罗恩病诊断和鉴别诊断中的困难和对策,WHO的诊断要点，临床难以满足,具有者为疑诊，再加上3项中之任何一项可确诊。有第项者，只要加上3项中之任何两项亦可确诊,CD组织学检查难以获得典型征象,非干酪性肉芽肿阿弗他溃疡裂隙状溃疡固有膜慢性炎细胞浸润，底部和粘膜下层淋巴细胞聚集粘膜下层增宽淋巴管扩张神经节炎隐窝结构大多正常，杯状细胞不减少。,诊断标准（我国2007年济南共识意见）,在排除诊断的基础上，可按下列
3、标准诊断:临床疑诊：具备上述临床表现者，安排进一步检查。临床拟诊：同时具备上述临床表现、影像学和肠镜检查特征者病理确诊：如再加上述粘膜组织学检查或手术标本病理检查，发现肉芽肿与其他1项典型表现或无肉芽肿而有3项典型组织学改变者初发病例难以确诊时，应随访观察3-个月。如与TB混淆不清者应按TB作诊断性治疗4-8周，以观后效,CD诊断状况的调查研究,对1998-2007年就诊的268例CD进行回顾性调查：按我国2007年济南共识意见：拟诊236例,完全符合诊断规范5例 按WHO标准：疑诊20例，完全符合诊断规范10例,庞文璟等，中华消化杂志，2009，29（3）,克罗恩病临床诊断的难处,临床表现多
4、样性 消化道病变部位不一，严重度不一疾病过程中病情多变需要鉴别的疾病很多，常常难以区分病变特点由活检发现的典型组织学改变检出率低，非手术病例很难依靠病理诊断,克罗恩病诊断策略,临床诊断必须依靠综合分析在排除各种需要鉴别疾病的基础上，考虑CD的临床诊断评估疾病的严重程度、病变部位和疾病行为及并发症，特别有助于指导制定治疗方案治疗后随访是CD临床诊断的重要步骤（动态观察）,认识CD各项特点,CD检查程序与评价,对于可疑CD，进入回肠末段的结肠镜检查和活检，是建立诊断的一线程序小肠钡餐或钡灌检查可以确定CD的范围和/或肠管狭窄小肠镜或胶囊内镜（狭窄禁用）可直接观察到小肠壁内病变CT/MR小肠成像或超
5、声检查，有助于发现CD壁外并发症（瘘管或脓肿），并有助于治疗后监测,克罗恩病诊断策略,临床诊断必须依靠综合分析在排除各种需要鉴别疾病的基础上，考虑CD的临床诊断评估疾病的严重程度、病变部位和疾病行为及并发症，特别有助于指导制定治疗方案治疗后随访是CD临床诊断的重要步骤（动态观察）,颗粒状粘膜糜烂地图样溃疡,跳跃式、非连续、全壁炎症,弥漫、连续、表浅炎症,铺路石纵行溃疡不规则溃疡阿夫他溃疡,Anal lesions,瘘管,CD,UC,限于结肠,全消化道（从口到肛门）,UC与CD的鉴别诊断,UC与CD难以鉴别时的诊断命名,未定型结肠炎（Indeterminate Colitis,IC）指结肠炎病理
6、难以区分UC和CD。现建议用于病理检查报告。炎症性肠病类型待定（IBD type unclassified,IBDU）：用于结肠炎临床难以区分UC和CD。,UC 还是 CD 男，20岁，学生,回盲部黏膜水肿、降结肠以下黏膜散在点状充血糜烂，血管纹理模糊，以乙状结肠、直肠明显，上覆黏液，有接触性出血。考虑UC可能性大（直肠为主，早期）,SASP治疗6月后(自停药3月）,阑尾开口充血水肿、全结肠黏膜弥漫呈颗粒状、黏膜有片状糜烂、浅溃疡，表面有脓性分泌物附着。直肠炎症较前次减轻。考虑溃疡性结肠炎（全结肠型）。,UC 还是 CD,3月后症状再发，出现黏液脓血便，5-6次/日，伴发热，体温37.5-38
7、.6oC，自服中药，后予5-ASA、SASP栓效果差。5月后开始静脉激素（琥珀酸氢考200mg/日效果差，后改300mg/日）治疗。大便转黄稀便、无肉眼脓血，但仍6-7次/日，大便RT仍大量红白细胞、OB（+），Hb波动于107-139g/L。半月后因出血，予环孢菌素A 250mg静点，当晚及次日晨再排鲜血便2500-3000ml，BP50/25mmHg、Hbg46g/L，生命征不稳，给予多巴胺、垂体后叶素及输血等。急诊血管造影检查：右半结肠出血。,UC IC 还是 CD?,结肠黏膜脱落伴裂隙状溃疡形成，黏膜下疏松水肿伴淋巴组织增生，炎性息肉形成；肠壁全层慢性炎细胞浸润，符合非特异性炎症，考虑
8、为IC。,手术后两年 回纳术1年,诊断：,IBDU CD,白塞病,可表现为肠道单个或多个溃疡，如同时有反复口腔溃疡，且符合国际诊断标准（下列4项中2项阳性：反复生殖器溃疡，眼睛病变，皮肤病变，针刺试验阳性），则有助于鉴别诊断不能符合上述诊断标准，则难以与CD区别，激素治疗无禁忌,原发性肠道淋巴瘤,与CD类似，以肠道溃疡为主表现，肠道T淋巴细胞瘤可表现为全肠道多发病变病程短、单个部位受累、明显隆起病变要注意原发性肠道淋巴瘤活检是确诊依据，反复、多块、深取活检至关重要,一块啃不动的骨头,临床表现相似甚至雷同典型内镜表现易鉴别，但往往不典型确诊需病理，但很难找到特异性改变,TB与CD鉴别,影像学（X
9、线）,TB：肺部常有结核病灶；肠管狭窄多为向心性，肠道短缩更明显；溃疡多为环形；回盲瓣病变更多见。CD：肠管不对称狭窄；溃疡多为纵行并位于肠系膜侧；多部位受累；内外窦道和瘘管形成更多见；吻合口病变高达70%以上。,CD与TB的典型内镜表现,TB：溃疡常呈环形，回盲瓣和/或盲肠受累多考虑结核。CD：单纯累及回肠多见于CD，溃疡常呈纵行，可见铺路石征。,邹宁 等 临床内科杂志 2005,非常典型的环状溃疡具有诊断意义,肠结核,肠结核,克罗恩病,病变位于回盲部时，肠结核的回盲瓣大多是开大的，而CD的回盲瓣大多狭窄,CD与TB的内镜表现,TB与CD的内镜鉴别,对44例TB和44例CD的结肠镜研究：肛门
10、直肠病灶、纵行溃疡、阿弗它溃疡和鹅卵石改变等四个参数更常见于CD 病灶少于4个节段、回盲瓣扩张、横向溃疡、疤痕或假性息肉等四个参数更常见于TB,Asan Medical Cener,Seoul,Korea,组织学发现干酪样肉芽肿检出率很低，常有不典型征象,CD:上皮样肉芽肿体积较小、单个不融合,TB：肉芽肿也可呈非坏死性，但体积大，多融合,TB的判定,潜伏性结核感染（LTBI）判定？PPD局限性 接种卡介苗 免疫抑制治疗 PPD假阴性 82例IBD在inflaximin治疗前进行PPD，71%（49/69）任何抗原反应均阴性，83%(40/48)曾应用激素或免疫抑制剂治疗的病人PPD至少1个月
11、内为阴性,Mow WS,et al.Clin Gastroenterol Hepatol.2004;2:309,实验室检查,TB-DNA PCR：TB标本中PCR阳性率为64%，在有非干酪样肉芽肿的标本中可达71%；CD标本中PCR阳性率为0；ASCA：anti-saccharomyces cerevisiae antibodies（抗酿酒酵母抗体）其阳性可能提示小肠型CD；ASCA诊断CD敏感性72%，特异性82%。,T-SPOT-诊断LTBI 一种新的手段,对产生干扰素的T 细胞进行检测的酶联免疫斑点试验原理：计数体内近期遭遇结核抗原的效应记忆T 细胞结果是定量和动态的具有高敏感性（95%
12、）和高特异性（100%）,TB与CD的鉴别点与困惑,既往或现有肠外TB证据(但也可没有)PPD皮试及PPD抗体（敏感性和特异性都不理想）少有肠瘘、腹腔脓肿、肛周病变（但可有与CD相似的肠瘘或穿孔）溃疡多为环形（也可是浅表而不规则型）多为局限区域性病灶（也可呈跳跃性节段性病灶）组织学发现干酪样肉芽肿或TB杆菌可确诊（但检出率很低）PCR对TB特异性高，对鉴别CD非常有用（但敏感性低）ASCA被视为CD的特异性标志物（但不能鉴别CD与TB）IFN-r-release assays(IGRA):（价格昂贵,敏感性?）,不能鉴别肠结核与CD时：诊断性抗痨治疗！,最后诊断：肠TB!,回肠末端,回盲部,升
13、结肠,07711,081121,080613,08810起抗痨治疗,CD的诊断,临床上很难制订一个明确的诊断标准根据CD的特点，通过多种检查手段(临床、内镜、X线影象及病理)，进行综合分析，可以作出临床诊断必须排除相关的疾病(在我国特别是肠结核),确立诊断手术切除标本的病理组织学特征临床治疗后的随访,克罗恩病治疗及其困难之处,克罗恩病病程,Cosnes J,Cattan S.Inflamm Bowel Dis.2002;8(4):244-50,CD的危害性,40,首选副作用小的药物治疗无效则药物升级,疾病严重程度,时间,传统治疗方法（Step Up）,中国克罗恩病的治疗现状诱导缓解后无法长期维
14、持治疗,中国IBD协作组，Falk论坛163，杭州2008,CD临床治疗存在的问题,必须更重视病情的观察和分析，更强调个体化的治疗原则。,CD治疗的困难之处,与UC相比，CD具有以下特点：疾病严重程度与活动性判断不如UC明确，临床缓解与肠道病变恢复常不一致治疗效果不如UC，疾病过程中病情复杂多变,一、制订CD治疗方案时应考虑的问题,制定治疗方案？调整治疗方案？判断疾病的活动性及评定治疗效果？,患者，女，35岁，先后发现腹水、全身浮肿和低蛋白血症以及腹痛、腹块9个月。腹部CT增强显示部分小肠及降结肠肠壁增厚双气囊小肠镜检查诊断回肠中段克罗恩病。予以颇得斯安（美沙拉嗪）3.0g/d可维持缓解腹痛，
15、但颇得斯安减量至1.0g/d时出现腹痛。目前体重无明显下降，无发热，排便正常，无明显腹块。,病情严重程度分析？处理抉择？,病例报告 2,安徽医科大学一附院,1.制定治疗方案：考虑病情严重程度和病变部位（1）,病情严重程度的临床评估,CD部位：回肠型回结肠型结肠型CD范围局限性（100cm,根据病变部位和活动度进行治疗,ECCO statement 5A局限在回盲部的轻度活动CD：首选布地奈德9mg/天。美沙拉嗪效果有效。不推荐使用抗生素。对于症状较轻的部分患者可不治疗ECCO Statement 5B中度活动性回盲部CD：应选用布地奈德9mg/天，或全身使用激素。怀疑有败血症时，可加用抗生素E
16、CCO Statement 5C重度活动性回盲部CD：应开始全身激素治疗。对于复发患者，应加用硫唑嘌呤/巯嘌呤，（如果不耐受，可考虑甲氨喋呤）。英夫利昔可用于激素或免疫抑制剂抵抗或不耐受患者。,根据病变部位和活动度进行治疗,ECCO Statement 5D 结肠活动性CD：如仅轻度活动可用柳氮磺胺吡啶，或全身激素对于复发患者，应加用硫唑嘌呤/巯嘌呤，如不耐受，可考虑甲氨喋呤。激素或免疫抑制剂抵抗者，可考虑英夫利昔远端病变可考虑局部治疗。,ECCO Statement 5E中或重度广泛性小肠CD：应使用全身激素治疗。硫唑嘌呤/巯嘌呤推荐使用（如果不耐受或抵抗，应考虑甲氨喋呤），辅以营养治疗。治
17、疗失败可考虑英夫利昔,各项得分乘以规定的权重，求得分值，8项分值之和为总分。,2.调整治疗方案：根据CDAI,CD疾病活动与分度,CD疾病活动判断标准：CRP10mg/l结合CDAI 150,CD疗效判断标准,治疗有反应：CDAI减低100点缓解标准：CDAI150，CD缓解维持的研究至少持续12月激素抵抗：使用泼尼松龙0.75mg/Kg/天4周以上疾病仍有活动性激素依赖激素治疗后3月仍不能减量为泼尼松龙10mg/天以下（或布地奈德3mg/天以下），无再发的活动性疾病，或停用激素3月以内复发。激素抵抗或依赖的评价应仔细除外并发症,CD复发定义与标准,复发：CDAI150且较基线升高超过100点
18、早期复发：治疗缓解后3月内复发者复发类型：偶尔复发（1次/年），反复频繁复发（2次/年），或持续（活动性CD的症状持续，无缓解期）。,根据治疗反应调整治疗方案,ECCO Statement 5G任何早期复发的患者最好开始使用免疫抑制剂ECCO Statement 5H激素依赖者应使用硫唑嘌呤或巯嘌呤，如果不耐受或无效，应考虑甲氨喋呤。同时应考虑和讨论手术治疗。ECCO Statement 5I激素抵抗者应使用硫唑嘌呤或巯嘌呤，如果不耐受或无效，可考虑甲氨喋呤。在无败血症的情况下，可加用英夫利昔，如果免疫抑制剂失败或需要更快速的起效。同时应考虑和讨论手术。,轻-中度CD的治疗流程图,轻-中度CD
19、,回结肠型,结肠型,5-ASA*,布地奈德口服#,无效/药物副反应,无效,常规激素,指SASP或美沙拉嗪#轻度回结肠病例可考虑美沙拉嗪或不予诒疗,无效,重新评估为中/重度,5-ASA维持治疗,好转,好转,P=.005,P=.7,P=.5,P=.04,Hanauer SB et al.Clin Gastroenterol Hepatol.2004;2:379.,Change in CDAI scores and difference in remission rates in 3 placebo-controlled trials,5-氨基水杨酸制剂的疗效评价3个安慰剂对照的RTCs的荟萃分析,
20、循证医学证据,5-ASA对轻-中度活动性CD诱导缓释有效，无证据表明对CD维持缓解优于安慰剂 Akobeng AK,et al.Cochrane Database of Systematic Reviews 2005,Issue 1.,三、糖皮质激素使用存在的问题,使用前应注意是否合并感染，有合并感染者应在有效控制感染前提下使用激素。约有1/32/3患者激素治疗无效或发生激素依赖长期使用激素不但不能维持缓解、改变患者的自然病程，还会发生很多不良反应,激素治疗CD的短期与长期预后,1月疗效(n=74),1年疗效(n=74),Faubion WA Jr et al.Gastroenterology
21、.2001;121:255.,1月疗效(n=74),激素能有效地诱导CD缓解,激素的副作用并未导致治疗的中断。Beuchimol et al.Cochrane Database of Systematic Reviews 2008,Issue2 诱导CD缓解,Budesonide比安慰剂和mesalamine更有效，副反应发生率更低。Seow CH,et al.Cochrane Database of Systematic Reviews,2008,Issue 3 不推荐Budesonide作为CD维持缓解用药 Beuchimol et al.Cochrane Database of Syst
22、ematic Reviews 2009,Issue I,循证医学证据,使用激素超过3月的患者，应监测骨密度（Grade A)使用激素的患者,应监测血糖和其他一些代谢指标(Grade B)使用激素的患者应注意肾上腺皮质功能不全和发生感 染的危险（Grade B),并发症的监测,四、缓解期维持治疗的问题,CD复发率高，特别是由激素诱导的缓解非常容易复发。“反复频繁复发或/及病情严重者，再使用糖皮质激素诱导缓解时，即应加用硫唑嘌呤或6-MP，并在取得缓解后继续以硫唑嘌呤或6-MP维持缓解”，这是CD缓解期维持治疗的关键。,对慢性活性(激素依赖)CD和UC有效；剂量：AZA，2-3mg/kg/day;
23、6-MP,1-1.5mg/kg/day.(Grade A)对激素治疗后复发的CD和UC有效;剂量：AZA;2-3mg/kg/day;6-MP,1-1.5mg/kg/day.(Grade C)对CD术后复发中度有效;(Grade B)对肛瘘有效;剂量：AZA;2-3mg/kg/day;6-MP,1-1.5mg/kg/day.(Grade C),AGA statement about immunomodulators for IBD Gastroenterol.2006;130:935,免疫抑制剂（AZA/6-MP）应用的推荐意见,3Ms(n=32),15Ms(n=32),Remission68.
24、8%(n=22),Response 15.6%(n=5),No response 15.6%(n=5),Remission53.1%(n=17),Response18.8%(n=6),No response28.1%(n=9),Hu PJ&Chen MH 2007,Leucopenia occurred in 9.4%(3/32),免疫抑制剂的应用,A 15-month following-up study of AZA treatment Patients with corticosteroid refractory/dependent,五、免疫抑制剂应用的价值,1962年Scan首次用于临
25、床,今天仍然用于慢性难治的或激素无效或激素依赖的患者起效慢(17周起效),毒副作用大,但能诱导缓解和维持缓解AZA,6-MP尽管能促进粘膜愈合，但不能减少手术率AZA和6-MP做为CD的二线用药已得到肯定，但对UC还有争论,嘌呤类似物的不良反应和疗效与药物的代谢产物有关。6-硫鸟嘌呤核苷酸(6-TGN)是AZA的活性代谢产物；硫 嘌呤甲基转移酶(TPMT)是AZA代谢的关键酶,二者均与 AZA/6-MP疗效和不良反应有关。使用AZA/6-MP时，检测6-TG N 和TPMT对于监测疗效及不良反应是行之有效。在使用AZA/6-MP前,检测TPMT基因型或表型可能对预测 疗效和不良反应有一定价值,
26、不良反应和疗效的监测,65,传统方法治疗优、缺点,传统治疗目标,Panaccione R et al.APT 2008;28:674-88,治疗目标和策略的变迁,生物制剂的应用前景,Week 0Week 10Week 54,对难治性CD可能有效可使病变愈合,英夫利昔,68,患者缓解率(%),Lemann M,et al.Gastroenterology.2006;130:1054-1061,IFX/AZA在激素依赖的CD患者中的研究,评估症状的严重性手术的可行性及危险性,开始或调整免疫调节剂AZA,6-MP,MTX,评估疗效,维持治疗,考虑infliximab,第6周时评估,必要时注射infl
27、iximab,低危病人随访?,高危病人维持注射infliximab,增加infliximab剂量?其他疗法?外科手术,反应好,反应差,8周内复发,8周后复发,好转,无效,常规激素,无效,中-重度/难治性CD治疗流程图,患者，男，32岁，反复发热、腹痛8个月，临床诊断小肠克罗恩病,多次予以氨基水杨酸和（或）糖皮质激素治疗未能控制症状。期间，两次并发急性肠梗阻手术治疗。12年前，因症状复发住院治疗无效，转上海医院过程中发生急性腹膜炎征象。在上海手术诊断小肠克罗恩病并发肠穿孔、急性腹膜炎，术后死亡,如何评价术后复发的危险性及其预防措施？,病例报告 3,安徽医科大学一附院,手术治疗,Munkholm
28、P et al.Gastroenterology.1993;105:1716.,Years,Percent Probability,0,20,40,60,80,100,0,2,5,8,11,14,17,20,2 SD,Dx,N=373,McLeod RS et al.Gastroenterology.1997;113:1823.,20,40,80,100,0,60,%Recurrence,Years,Radiologic/EndoscopicrecurrenceSymptomaticrecurrence,术后复发,选择合适的手术时机？,CD术后复发率高，手术治疗是CD治疗的最后选择手术指征：积
29、极内科治疗无效而病情危及生命或严重影响患者生存质量者，有并发症（穿孔，梗阻，腹腔脓肿等）需外科治疗者应评估手术的价值和风险，力求在最合适的时间施行最有效的手术治疗,术后复发的预防？,CD病变肠道切除术后复发率相当高。患者术后原则上均应用药预防复发。一般选用5-ASA，易于复发的高危患者可考虑使用Aza或6-MP预防用药推荐在术后2周开始，持续时间不少于2年。寻找有效措施预防复发仍是当今研究的热点,CD术后病人,复发高危病人*,复发低危病人,正服AZA,未服AZA,继续AZA,开始AZA或/及甲硝唑,3-6个月后内镜复查,中-重度病变,无/轻病变,有症状,无症状,布地奈德+AZA,美沙拉嗪?,随
30、访,*高危因素:内科治疗无效手术者、因瘘手术者、2次手术,CD术后的处理流程图,患者，男，32岁，反复发热、腹痛8个月，临床诊断小肠克罗恩病,多次予以氨基水杨酸和（或）糖皮质激素治疗未能控制症状。期间，两次并发急性肠梗阻手术治疗。12年前，因症状复发住院治疗无效，转上海医院过程中发生急性腹膜炎征象。在上海手术诊断小肠克罗恩病并发肠穿孔、急性腹膜炎，术后死亡,系术后复发高危病人，宜采取免疫抑制剂预防措施？,病例报告 5,安徽医科大学一附院,问题与总结,CD治疗的主要问题理想的治疗IBD的方案目前还没有，也不可能有一个方案适合所有IBD，只能根据“个体化的原则”选择目前“最好”或“最适合”的方案.
31、,临床判断的难点：哪些患者是难治性？哪些对常规药物没有反应或反应很差，而需要尽快使用免疫抑制剂或生物制剂？哪些患者一开始就对免疫抑制剂或生物制剂有很好的反应？尚无更好的血清学、遗传学等指标协助正确判断。,世界胃肠病组织（WGO）IBD全球实践指南：分级处理举例,1级 资源有限者 1 酌情抗阿米巴或结核 2 SASP用于轻中度病例 3 强的松用于中重度病例.2级 资源丰富者 1 布地奈德用于回肠或右半结肠，激素1疗程后考虑Aza或6-MP.3级 资源更丰富者 1 抗TNF用于中重度，激素依赖与抵抗 2 Aza与6-MP治疗CD伴瘘管十分有助 3 Tacrolimus 对抗TNF失败者可考虑,IB
32、D 2009:2,安徽省CD协作调查方案,调查背景及必要性,CD病程具有反复发作的特点，一旦确诊，需长时间治疗和随访。目前我省CD发病率呈上升趋势。但我省CD诊治尚存在以下不足。,协作调查主要目的,调查方法,组织我省医院，实施以住院病例为基础的CD患者的病例调查研究。收集病例主要为最近10年（1999年12月2009年12月）。,调查表的主要内容,填表注意事项,调查表必须由医师负责填写。指定有专人负责此项工作。姓名、性别、出生时间、初发时间为必填内容，请勿留空白。地址及联系方式需详细真实。尽量完整、全面地填写内容，但不能填入猜测的内容。若患者随访需行小肠CT及小肠镜或胶囊内镜检查，可联系安徽医科大学第一附属医院消化科。,进度安排,参研单位志愿加入，向参研单位推行我省CD录入登记调查表，规范CD的登记录入，建立CD患者病例资料库。于2009年12月中旬，各参研单位组织人力完成CD录入登记工作，由深圳康哲公司负责表格收集。统一审查登记表完成质量，合格表格每份付劳务费100元。并邀请加入后续研究小组。,跟踪认识CD诊治共识和进展,调查总结我省医院诊治CD临床现状，加强临床病例交流荟萃,规范化诊治和随访CD，提高我省CD临床诊治水平,谢 谢,
