抗高血压药研究进展.ppt

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1、高血压治疗的新概念,高血压治疗的新概念,过去几十年与高血压病斗争的过程中，专家们发现，单纯地降低血压是不够的.高血压治疗的最终目标应该是减轻或逆转病人的终末器官损伤防止严重并发症的出现，从而提高生活质量延长病人寿命。从保护病人的终末器官免受损伤这一目标出发，提出抗高血压治疗要三条腿走路的新概念.,确切降压稳定血压阻断RAS,高血压治疗的新概念,一、确切降压 1 强调高血压病治疗的重要性 2 提倡联合用药 3 加强研究新作用靶点的药物二、稳定血压 1 血压不稳定可导致器官损伤 2.稳定血压与抗高血压治疗三、阻断RAS 1ACEI；2AT1-R拮抗剂；3肾素抑制剂 4糜酶抑制剂；5高血压的基因治疗

2、,一、确切降压,国外研究表明：高血压病人的收缩压每降低1014mmHg和舒张庄每降低56mmHg，可使脑卒中减少2/5，冠心病减少1/6，人群总的主要心血管事件减少1/3。我国研究表明：收缩压每降低9mmHg和舒张压每降低4mmHg，可使脑卒中减少36，冠心病减少3，人群总的主要心血管事件减少34，因此，血压降低的效益是明显的。那么，血压应该降到什么程度呢？,一、确切降压,最近国际HOT（Hypertension optimal treatment）研究：高血压病人的血压应控制在13883mmHg但是到底有多少病人的血压达到目标血压呢？法国19921997年的一项14.5万人调查报告表明，在血

3、压14090 mmHg的人群中有 80未治疗，治疗的只有20，14.6虽接受治疗但血压仍高于14090mmHg，只有5.4的病人其血压控制良好。,一、确切降压,美国控制率只有25。我国1991年对94万人的调查，高血压在城市和农村治疗率分别为17.4和5.4；控制率分别为4.2和0.9（平均为2.9）。面对如此之低的控制率，我国已提出一要加强宣传教育、开展社区防治等有力措施。在治疗方面我们提倡联合用药，同时继续努力发展新药,1 强调高血压病治疗的重要性,高血压人群平均寿命较正常人群缩短1520年、降压治疗的效益又非常明显，因此，强调高血压病治疗的重要性。必须药物治疗：非药物疗法持谨慎态度 不能

4、轻易取代药物治疗。终生治疗：对血压已被控制的病人，一旦停药血压很可能回升。维持治疗：低剂量，常用剂量1/2l/10 超长效（最好周效）具有器官保护作用,2 提倡联合用药,对于接受治疗而血压未能控制的病人有3种可能的对策：加大原来药物的剂量，但后果可能作用不增而不良反应增加，除非病人起始用药量很低。换用另一药，但第二个药效不佳，很易导致病人的反应性降低或失去信心。联合用药：两药合用多数能起协同作用，研究表明，血压控制良好的病人中有 2/3是联合用药。,2 提倡联合用药,常用4类药物：联用较好：,利尿药B-R阻断剂钙拮抗剂ACEI,ACEI+钙拮抗剂,B受体阻断剂+双氢吡啶类钙拮抗剂,尼群地平+阿

5、替洛尔（延长24h),3 加强研究新作用靶点的药物,机制研究发现，可乐定不是作用于孤束核的a2 受体，而是作用于测网状核的咪唑啉受体、这一发现产生了莫索尼定和雷美尼定等作用于咪唑啉受体的新药 L精氨酸一氧化氮通路的研究，将向我们提供发展一大批（几类）新型抗高血压药的可能，而且这类药物很可能有较好的器官保护作用。由于一氧化氮的作用非常广泛，研究其选择性特别重要，当然也较困难。,3 加强研究新作用靶点的药物,新型抗高血压药物问世或将要问世：,5-HT2A受体阻断剂 5-HT1A 受体激动剂 内皮素ET-A 受体拮抗剂 腺苷受体激动剂 心房肽调节剂 cGMP磷酸二酯酶抑制剂 前列环素合成促进剂 肾素

6、抑制剂,二、稳定血压1 血压不稳定可导致器官损伤,血压波动性:（blood pressure variability，BPV）血压在24h内自发性波动 1987年，意大利学者Mancia实验室报道，即在血压水平相同的几组高血压病人中 BPV高者，其靶器官损伤严重、这使BPV的研究具有病理学意义、然而，临床研究有一定的局限性、如靶器官损伤只能依靠间接指标（心电图、眼底观察等）来判定,1 血压不稳定可导致器官损伤,采用自发性高血压大鼠（SHR），直接取动物器官分析，克服了临床研究中采用间接指标判定靶器官损伤的局限性。用计算机化清醒自由活动大鼠血流动力学监测技术，研究BPV与靶器官损伤的关系，发现B

7、PV与靶器官损伤的关系最为密切（相关系数达0.6以上），证明 BPV与靶器官损伤的关系是在高血压背景下进行的。,1 血压不稳定可导致器官损伤,采用去窦弓神经（SAD）大鼠，用计算机化清醒大鼠血压连续监测技术和形态学计算机图像定量测定法研究单纯性BPV增高是否能引起器官损伤。因为SAD后，动物的血压变得不稳定，即BPV增高，而24h的平均血压并不增高，因此 SAD被视作BPV增高的动物模型。大量研究结果发现，单纯性BPV增高也可导致器官损伤、例如SAD可导致心肌肥厚，血管重构，肾损伤等。,2 稳定血压与抗高血压治疗,血压不稳定可导致器官损伤。因此，抗高血压治疗必须在降低血压的同时要使血压平稳、在

8、选用抗高血压药时，哪个药物能降低BPV，哪个药物不能，由于BPV测定的困难，以至于十多年来在这个题目上尚无明确的答案。首先在临床上 BPV的测定必须动脉插管，连续监测24h的血压。因为无创测压基本上是1530min测1次，不可能用作研究BPV 动脉内插管有创伤性，受到伦理学等因素的限制。用大鼠作动物实验，技术难度较大。,2 稳定血压与抗高血压治疗,酮色林：阻断5-HT2A受体，轻度阻断a1受体 降低SHR的BPV 尼群地平：能降低BPV 也能减轻器官损伤腺苷：降低BPV作用是由A2A受体介导肼曲嗪：使BPV升高，靶器官损伤加重,中枢孤束核 阻断5-HT2AR 增敏动脉压力感受性,2 稳定血压与

9、抗高血压治疗,我们希望今后新开发的抗高血压药,应将对BPV的影响作为重要的研究内容、除了考虑药物本身能否降低BPV以外，还要注意避免药物引起的血压不稳定。提倡使用长效药物，T/P比值50%，t1/2 长，维持24h有效。短效制剂今后可能被淘汰但考虑经济因素，疗效确切、价格低廉的中效药物将会在今后的10年中扮演重要角色。不得不使用短效药物时，建议一片药多次分服以取代维持治疗中的每天一片顿服(表2)。,峰值：药物效应最大时两天的差值 谷值：下一次给药前的差值峰值 谷（T）/峰（P）比值50%,表2 硝苯地平不同给药方式对SHR 大鼠BPV及靶器官损伤的影响,组 别 给药途径 给药次数 BPV 靶器

10、官损伤硝苯地平 ig 1/d+硝苯地平 食料 随意+硝苯地平 皮下埋泵 连续+,三、阻断RAS,高血压导致许多种体液因子的紊乱，而RAS是最重要。ACEI的终末器官保护作用是比较公认的，有人对1996年12月以前的50项临床双盲、随机、对照研究资料 进行分析,结果见表3。,表3 四类降压药对终末器官保护作用比较（n=1715）,组 别 左心室肥厚逆转 降低左心室重量指数（）ACEI+12钙拮抗剂+11 利尿剂+8-R阻断药+5,三、阻断RAS,血管紧张素具有促使细胞增殖、血管收缩、水钠潴留等作用，而这些作用均与高血压的靶器官损伤有关，长时间作用可导致心肌肥厚和血管损伤等。因此,在抗高血压治疗时

11、不能不考虑阻断RAS的药物。,1 ACEI,卡托普利：短效，其余几个均为长效，对靶器官有保护作用,2 AT1-R拮抗剂,特点：无咳嗽等反应 作用更为专一 不影响缓激肽等系统药物：氯沙坦、维沙坦、依贝沙坦 坎替沙坦 替米沙坦,2、AT1受体拮抗剂,氯沙坦 拮抗Ang缩血管作用，使BP 拮抗Ang促生长作用，逆转心肌肥厚 降压维持24h,P0 50mg/d,分2次服。孕妇和授乳者忌用坎替沙坦：强度大、用量小、持久 降低 BPV（稳定血压）拮抗AT1-R（抑制生长反应）激动AT2-R（抗增殖、促凋亡）替米沙坦：谷峰（T/P）比值80,2 AT1-R拮抗剂,提示RAS参与血压不稳定导致的器官损伤,AT

12、2受体在器官保护中起有利的作用。AT2受体有可能成为药物作用的新靶点。药物用于临床时间短,尚缺乏大规模临 床观察有保护靶器官的有效性和抗高血压治 疗良好前景。,3 肾素抑制剂,抗高血压类似或优于ACEI和 AT1受体拮抗剂,阻断 RAS的起始环节，但目前无肾素抑制剂，因药效学研究比较困难、由于肾素活性有种属特异性，使得人肾素抑制剂的抗高血压药效学试验只能在灵长类动物上进行。这就大大地阻碍了肾素抑制剂的研究和开发。转基因高血压大鼠TGR（hAOGENhREN），其体内具备人RAS的必要部分，可用于人肾素抑制剂的抗高血压药效学试验。这将促进今后肾素抑制剂的研究和开发。,3 肾素抑制剂,肽类:依那克

13、林 enalklren，A-64662 雷米克林 remlklren，R042-5892 非肽类:A-74273 降压作用与血浆肾素活性受抑制的程度 和时间不平行 抑制组织肾素活性而降压。,3 肾素抑制剂-雷米克林,特点:P.O血浆肾素活性，持续时间不足1h，而降压维持24h以上 体外抑制人肾素IC50为0.7nmol/L，无反射性心动过速 降压作用与西拉普利相似,明显强于CGP38560A和依那克林,限钠可增强降压作用，且前尚处于临床试验,3.肾素抑制剂-A-74273,特点:活性的前体药，其代谢产物具有活性，F=20 体外抑制人肾素的IC50为3.1nmolL 可降低平均动脉压、全身血管阻

14、力、LVEDP 不影响HR、CO、每搏排血量和心肌收缩力,4 糜酶抑制剂,尚处于研究初始阶段，当前人们对糜酶的基础理论研究以及糜酶抑制剂的开发应用研究都很感兴趣。最近研究发现人体心血管局部血管紧张素的生成仅有小部分通过ACE途径，而大部分是通过非ACE途径，如糜酶、组织蛋白酶、激肽释放酶等，具中最主要的是糜酶途经见图3。,图3 人类心血管局部Ang生成途径,血管紧张素原 肾素 Ang ACE途径 糜酶途径（30%）（60%）Ang,4 糜酶抑制剂,糜酶抑制剂的作用可能比较广泛，研究工作不能忽视选择性问题。研究中应注意糜酶的种属特异性和组织特异性。长效非肽类选择性糜酶抑制剂为研究方向。综上所述，

15、抗高血压治疗应考虑确切降压、稳定血压和阻断RAS三大要素。如果一个药物同时具备这三大要素，则将是最理想的药物（未考虑不良反应）。以坎替沙坦为代表的长效AT1 受体阻断剂可首先加以考虑，目前正在研究中。,5 高血压的基因治疗,基因抑制和基因增强两个策略。基因抑制的研究主要集中在对血管紧 张素原和 AT1 受体的基因抑制。如果10年后基因治疗能用于高血压病则针对RAS的基因药物有可能同时具备上述三大要素。否则，联合用药值得推荐。,表4 基因治疗与传统药物治疗的比较,药物治疗 基因治疗 前药 含有活性药化合物 功能基因 制剂 配方糖衣片 病毒或非病毒 胶囊、溶液等 载体溶液、粉末等 给要途经 po

16、im iv 血管周围、iv、im等 生物转化 前药的代谢 转基因的转录和 或酶促转化/或翻译转化 药物 活性药物 基因产物(RNA、酶、蛋白质等),高血压基因治疗的策略,缩血管基因抑制 扩血管基因增强 内源基因表达抑制 外源基因表达 反义技术 圈套技术反义 质粒 病毒载体 圈套 质粒 病毒载体ODN 反义cDNA 反义cDNA ODN cDNA cDNAODN:寡聚脱氧核苷酸,5 高血压基因治疗的策略,缩血管基因抑制：集中RAS基因抑制 扩血管基因增强：激肽释放酶 心房利钠肽 内皮素 一氧化氮合酶基因 前景：超长效降压（周/月/年效）终木器官保护作用 发展新型抗高血压DNA药,5 高血压基因治

17、疗的策略,问题 基因治疗的有效性应在更多的高血压模型上验 证，要研究量一效关系，作用机制。应探索合适的治疗途径，如静脉、肌肉、皮下 喷雾、口服给药。要作安全性评价，必须关注不良反应，致病性 致突变、免疫反应、生殖细胞整合等。发展理想的高血压基因治疗载体。研究基因治疗的靶向性和可控性。,一、5-HT受体拮抗剂酮色林 ketanserin,特点:阻断5-HTR，轻度阻断1-R 作用温和，特别适用于老年病人。研究表明:能抑制交感神经放电，可能有中枢机制参与 对动脉压力感受性反射的影响有关能降低清醒SHR的血压波动性，使血压稳定（中枢5-HTR阻断而增强动脉压力感受生反射功能有关）,一、5-HT受体拮

18、抗剂培兰色林 Pelanserin,特点:阻断外周5-HT2AR，阻断1-R 脑室内注射能引起血压下降、因此可 能还通过中枢起作用 t1/218h较长，无反射性心动过速。,一、5-HT受体拮抗剂 AHR-16303B,特点:5-HT2AR 拮抗剂 电压依赖性钙通道拮抗剂 阻断钙通道作用比阻断5-HT2AR 强10倍,二、前列环素合成促进剂 西氯他宁 cicletanine,特点:前列环素合成(NO介导)直接松弛血管平滑肌 血管壁脆化、组织水肿,轻度利尿。阻滞H1R、抑制血管平滑肌细胞增殖。保护缺血再灌注心脏,防止心肌细胞内离子 浓度变化和心律失常发生。作用温和，不良反应少。,三、心房肽（ANP

19、）调节剂,心房肽 利尿、利钠和血管扩张作用 抑制肾素、醛固酮和加压系释放作用 静注ANP BP，PO无效,三、心房肽（ANP）调节剂,机制：抑制ANP的降解 使内源性ANP含量，BP ANP-R:B-ANP-R:cGMP(肾、脑、血管、肾上腺和小肠）C-ANP-R:清除循环中ANP的功能 肽类药：与C-ANP-R结合 ANP含量,三、心房肽（ANP）调节剂,SC46542:不能口服，目前正研究可口服C-ANP-R拮抗剂 内肽酶抑制剂:SQ29072 分解ANP SQ28603 增强外源性ANP降压 SQ28133 单用也有一定降压,四、腺苷受体激动剂,嘌呤与嘧啶受体（P-R）（与腺苷结合强）P

20、1-R P2-R（与ATP结合腺苷）PD117519 A1-R A2-R 激动剂SC32796（-）（+）氨茶碱（-）AC cAMP cAMP 心脏抑制 血管扩张、降低SHR的血压高低肾素型高血压大鼠模型 稳定去窦弓神经大鼠不稳定血压,五、cGMP磷酸二酯酶抑制剂 复合物9(iv，SHR BP)GTP(-)硝酸甘油 NO GC PDE cGMP 5GMP硝普钠 cGMP蛋白激酶 血管松弛,六、内皮素受体拮抗剂,内皮素（ET）是日本学者Yanaqisawa等于1988年发现的具有很强的血管收缩活性，由21个氨基酸组成，有 ET-l、ET-2、ET-3，其中ET-1分布最广。ET-R：ETA：ET-1的特异性受体：心血管系统 血管收缩 ETB：非特异性受体：肾脏、肾上腺、CNS 血管舒张（近研究表明ETB受体也参与血管收缩反应）,六、内皮素受体拮抗剂,选择性ETA-R拮抗剂：BQ1l23 PD147953 非选择性ET-R拮抗剂：PD145065 PD142893 RO46-2005 非肽类，P.O有效 Ro47-0203 非肽类，作用更强,六、内皮素受体拮抗剂,特点:拮抗ET的升压作用 降低正常肾素或低肾素型高血压大鼠的血压，对高肾素型高血压大鼠无降压作用。降压作用不依赖血浆ET的升高 对蛛网膜下腔出血、心肌梗死、环胞霉素诱发的肾损伤也具保护作用,